新颖的咪唑亚硫衍生物,它们的制备方法,所得的新中间体,作药剂的使用以及含其药物组合物

摘要

制备式(IB)产物的方法

说明书

本发明涉及新颖的咪唑亚硫衍生物，它们的制备方法，所得的新中间体，作为药剂的使用以及含其药物组合物。

本发明的一个主题是式（Ⅰ_B）的产物：

其中：

R₁代表一个烷基，（链）烯基、炔基、或烷硫基，这些基团可以是直链或支链，含有至多10个碳原子，或含有3-7个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代，这些基团为羟基，含有至多6个碳原子的烷氧基，烷硫基、酰基，游离的成盐的或酯化的羧基、氰基、硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含3-7个碳原子的环烷基，被一个或多个相同或不同的选自卤原子或下列基团任意取代的芳基，这些取代基包括羟基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基、烷硫基、卤代烷硫基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、酰基、酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子烷基任意取代的氨基，被一个或多个选自卤原子和下列基团的取代基任意取代的苯基，这些基团的羟基，含至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基，

R_2B和R_3B相同或不相同，选自：

a）.氢原子，下列基团：巯基，甲酰基，酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，硝基，氰基，-PO₃（R）₂，其中R代表氢原子，烷基或芳基，被一个或两个选自于由下述定义的-（CH₂）_m1-S（O）_m2-X-R₁₀基团，被至多含4个碳原子的烷基和炔基任意取代的氨基或氨基甲酰基。

b）.基团R_4B;-S（O）nR_4B;

其中：

n代表0、1或2，

X′代表由一个或多个相同或不相同选自卤原子和下列基团的取代基任意取代的芳基，这些基团为：羟基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基和被一个或多个选自卤原子和下列基团的取代基任意取代的苯基，这些基团包括：羟基，含至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基，和

R_4B可以是-（CH₂）_m1-S（O）_m2-X-R₁₀基团，其中m₁代表0-4的整数、m₂代表0-2的整数，优选为2，以及当m₁不为0，

X-R₁₀代表由一个或两个含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，

或m1为任何值，

X代表一单键或基团-NH-、-NH-CO-和-NH-CO-NH-

R₁₀代表烷基，链烯基或芳基，这些基团可被一个或多个相同或不同的选自卤原子和下列基团的取代基任意取代。这些基团包括：羟基，含至多6个碳原子的烷氧基、烷硫基、酰基、游离的，成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，含至多3-7个碳原子的环烷基以及被一个或多个相同或不同的选自卤原子和下列基团的取代基任意取代的芳基，这些基团为：羟基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基以及被一个或多个选自于卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基等取代基任意取代的苯基或R_4B代表氢原子，或选自烷基，链烯基，炔基和酰基，每个基团可以是直链的或支链的，含有至多6个碳原子，可被一个或多个选自硫，氧或氮原子的杂原子任意阻断。或R_4B代表被一个或两个含至多6个碳原子相同或不同的烷基任意取代的氨基，含3-6个碳原子的环烷基或芳香基团，烷基烯基，被一个或多个相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代的环烷基和芳基，可选择的这些基团为：

卤原子

羟基，卤代烷基，烷硫基，链烯硫基，炔硫基，巯基，酰基硫基，卤代烷氧基，氰基，叠氮基，硝基，

-O-Si（R₅）₃或-Si（R₅）₃基团，其中R₅代表一个至多含4个碳原子的烷基

芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中，如合适，烷基，链烯基和烷氧基含至多6个碳原子，芳基可被一个或多个相同或不同选自下述基团任意取代，可选择的基团为卤原子，羟基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基和被一个或多个选自于卤原子和下述基团的取代基任意取代的苯基，可选择的基团包括羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基。

含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，酰基，甲酰基，酰氧基，和-SO₃H基团，

或R₈和R₉相同或不同，选自：

氢原子

氨基酸

含至多6个碳原子，可任意被一个或多个选自卤素原子，羟基或至多6个碳原子的烷氧基等取代基取代的烷基和链烯基，

芳基，芳基烷基和芳基烯基，其中直链或支链的烷基和烯基含至多6个碳原子，这些芳基，芳基烷基和芳基烯基中构成或含有的芳香基团代表含有5、6或7节环的单环基团或由含8-14节环的稠环组成的基团，这些基团含有任意的一个或多个选自氧，氮和硫原子的杂原子，可任意被一个或多个选自下列基团的取代基取代，这些基团为卤原子，羟基，硝基，含有至多6个碳原子的烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳基烷基，后两者可被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，

-a-（CH₂）_m1-S（O）_m2-X-R₁₀基团，其定义如上，或：R₆和R₇或R₈和R₉与氮原子连接各自形成含5、6或7节环的单环基团或由8-14节稠环组成的基团，这些相同或不同的基团可任意含有一个或多个选自氧，氮和硫原子的其它杂原子，可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基包括卤原子，羟基，硝基，至多6个碳原子的烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后两个取代基可被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，或：R₈和R₉相同或不同，代表一个酰基或R₈或R₉之一代表氨基甲酰基，烷氧基羰基或苄氧基羰基，或R₈和R₉与氮原子相连接，共同形成苯二酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，

c）.-S-S-R_4B′基团，其中R_4B′除了氨基和烷氧基外，代表的意义与R_4B相同，它可理解为，至少R_2B和R_3B之一代表-OR_4B基团或下列基团之一：

-S（O）nR_4B;或-S-S-R_4B′

R_2B和R_3B不同时代表-S-S-R_4B′基团

m代表0、1或2

Y_B代表-Y_1B-B-Y_2B基团，其中：

Y_1B代表5、6或7节单环芳基或由8到10节稠环组成，这些基团可任意含有一个或多个选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子，可被一个或多个选自R_2B和R_3B代表的基团任意取代，

B代表：

Y_1B和Y_2B之间的单键

或下列二价基团之一

-CO-、-O-、-NH-CO-、-CO-NH-或-O-

-O-（CH₂）p-，p代表1，2或3

Y_2B代表：

无论B的含义如何，Y_2B相同或不同，与Y_1B定义的含义都一致。或，如B代表一单键，氢原子，氰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，所述的式（Ⅰ_B）产物是所有可能的外消旋体，对映和非对映体形式，还有所述式（Ⅰ_B）产物与无机酸和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

定义如上的式（Ⅰ_B）和对应的式（Ⅰ）产物也是本发明的目的

其中：

R₁代表烷基，链烯基，炔基，烷硫基，上述每个基团可是直链或支链的，含至多10个碳原子，或者含3到7个碳原子的环烷基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基包括，卤原子，羟基，至多6个碳原子的烷氧基，烷基硫基，酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，3到7个碳原子的环烷基和被一个或多个相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代的芳基，这些取代基为卤原子，羟基，含至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子烷基任意取代的氨基和由一个或多个选自卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，R₂和R₃，相同或不同，选自：

a）.氢原子，下列基团：巯基，甲酰基，酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，硝基，氰基，或-PO₃（R）₂其中R代表氢原子，烷基或芳基，

b）.基团R₄;-S（O）n-R₄;和-OR₄;

其中：

n代表0，1或2，

X′代表被一个或多个相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代的芳基，这些取代基为卤原子，羟基，至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，被一个或多个选自卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代的苯基，

R₄代表氢原子，含至多6个碳原子的直链或支链的烷基，链烯基，炔基或酰基，被一个或两个相同或不同的至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，3到6个碳原子的环烷基或芳基，上述的烷基，链烯基，环烷基和芳基可被一个或多个相同或不同的选自于下列基团的取代基任意取代，这些取代基为：

卤原子

羟基，卤代烷基，烷硫基，巯基，酰基硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，氰基，叠氮基，硝基，-O-Si-（R₅）₃或-Si（R₅）₃基团，其中R₅代表至多4个碳原子的烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，芳硫基，芳氧基和芳烷氧基，其中如合适，烷基，链烯基和烷氧基含至多6个碳原子，芳基可被一个或多个相同或不同的选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基选自卤原子，羟基，至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，卤代烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，酰基，酰基氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，氰基，硝基，被一个或两个相同或不同的至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基/和被一个或多个选自于卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，游离的，成盐的或酯化的羧基以及四唑基的取代基任意取代的苯基，

至多6个碳原子的烷基，链烯基和烷氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，酰基，酰氧基，-SO₃H基团，和

其中：

R₆和R₇或R₈和R₉，相同或不相同，选自于：

氢原子

被一个或多个相同或不同的选自卤原子，羟基或至多6个碳原子的烷氧基的取代基任意取代的至多6个碳原子的烷基和链烯基，

芳基，芳烷基和芳烯基，其中直链或支链的烷基或链烯基含至多6个碳原子/所述的芳基，芳烷基和芳链烯基中构成或包含的芳基代表5、6或7节单环或为8-14节稠环所构成的基团，这些基团中可任意含一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，它们可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基选自卤原子，羟基，硝基，至多6个碳原子的烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后两取代基可被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基的取代基任意取代，

或：R₆和R₇或R₈和R₉与氮原子连接各自形成一个5，6或7节单环基团，或者由8到14节稠环构成的基团，这些相同或不同的基团中可任意含有一个或多个选自氧，氮和硫原子的杂原子，可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基选自卤原子，羟基，硝基，至多6个碳原子的烷基，链烯基，卤代烷基，烷氧基和酰基，被一个或两个相同或不同的含至多6个碳原子的烷基任意取代的氨基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，芳基和芳烷基，后两者可被一个或多个选自卤原子，羟基，三氟甲基，硝基，游离的，成盐的或酯化的羧基，以及四唑基的取代基任意取代，

或者R₈和R₉，相同或不相同，代表一酰基或R₈或R₉之一代表氨基甲酰基，烷氧基羰基或苄氧基羰基或R₈和R₉与其相键接的氮原子共同形成苯二酰亚氨基或琥珀酰亚氨基，

c）.-S-S-R₄′基团，其中R₄′除了氨基和烷氧基外，代表的意义同R₄定义，m代表0，1或2，

Y代表-Y₁-B-Y₂基团，其中：

Y₁代表一个5，6或7节单环芳基或由8-10节稠环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，可任意被一个或多个选自R₂和R₃代表的基团取代，B代表：

Y₁和Y₂之间的单键，

或是下列双价基团之一

-CO-，-O-，-NH-CO-，-CO-NH-或-O-（CH₂）p-，P代表1，2或3

Y₂代表：

无论B值如何，Y₂的相同或不同其定义同Y₁定义，

或;如B代表一单键，则其代表氢原子，氰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，可理解为至少R₂和R₃之一代表下列基团之一

-S（O）nR₄;或-S-S-R₄′

R₂和R₃不能同时代表-S-S-R₄基团

所述的式（Ⅰ）产物为其所有可能的外消旋体，对映和非对映体形式，以及式（Ⅰ）产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

式（Ⅰ_B）和（Ⅰ）产物中，有下列说明：

术语直链或支链的烷基优选地指定为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，但也代表戊基或己基，尤其是异戊基和异己基，

术语直链或支链的链烯基优选地指定为乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，尤其是1-丁烯基和戊烯基，

术语直链或支链的炔基优选地指定为乙炔基，炔丙基，丁炔基或戊炔基。

在这些烷基中可以被一个或多个杂原子阻断，值得提及的是甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，丙硫基丙基，丙氧基丙基，丙硫基乙基，甲硫基甲基，

术语卤原子优选地指定为氯原子，但也代表氟原子，溴原子或碘原子，

术语直链或支链的烷氧基优选地指定为甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基，但也代表直链的仲或叔丁氧基，

术语酰基优选地指定为具有1-6个碳原子的基团，如甲酰基乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，但也包括戊酰基，己酰基，丙烯基，巴豆酰基或氨基甲酰基，

术语被一个或两个烷基取代的氨基优选地指定为其中的烷基或基团选自如上定义的烷基，如单烷基氨基的甲氨基或乙氨基，或如双烷基氨基的二甲氨基或者甲基乙氨基，

术语酰氧基指定为其中酰基具有上文指示含义的基团，优选的指定为甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或苯甲酰氧基，

术语环烷基优选地指定为环丙基，环丁基，环戊基或环己基。

式（Ⅰ_B）和（Ⅰ）的产物中，说明如下

术语单环基团和由稠环构成的基团指定为饱和或不饱和的碳环或杂环基团，可以理解为，定义如上的杂环基团可含有一个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子，而且当这些杂环基团含有多于1个杂原子时，这些杂环的杂原子可以相同或不同;

术语单环基团优选地指定为含5到7节环基团，这些饱和的碳环单环基团中，需提及的是如，环己基和环戊基;不饱和碳环单环基团要提及的是如，环戊烯基，环己烯基，环戊二烯基，环己二烯基和如苯基的碳环芳基;这些饱和的杂环单环中，要提及的是如，吡咯烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂基，值得提及的不饱和杂环单环基团的例子有：噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，呋喃基，和吡咯啉基如δ2-吡咯啉基，咪唑啉基中如δ2-咪唑啉基，吡唑啉基中如β3-吡唑啉，以及这些基团所含杂原子的位置所产生的异构体，如异噻唑基或异噁唑基，

术语由稠环构成的基团优选地指定为含8-14节环的基团：由饱和的碳环稠环构成的基团中，值得提及的例子有，2，3-二氢化茚基双环-〔4，4，0〕-癸基或双环〔4，4，1〕十一烷基;在由不饱和碳环稠环构成的基团中，需提及的芳基的例子有，萘基，菲基，茚基;需提及的由饱和杂环稠环组成的基团的例子有，1-氧-螺〔4，5〕癸基，四氢吡喃-2-螺环己基，环己烷螺-2′-（四氢呋喃）或1，10-二氮杂-蒽-4-基，由不饱和杂环稠环构成的基团中，需提及的芳基的例子有，苯并噻吩基，萘并〔2，3-b〕噻吩基，茚基，噻蒽基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，phenoxathiinyl中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，卡唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，也包括由上述杂环单环构成的稠多环体系，如呋喃并-〔2，3-b〕-吡咯或噻吩并-〔2，3-b〕-呋喃，

术语芳基指定为碳环或杂环不饱和基团;单环或由稠环组成的基团、可理解为，杂环基团可含一个或多个选自氧，氮或硫原子的杂原子，而且当这些杂环基团含多于一个杂原子时这些杂环基团中的杂原子可以相同或不同;因而，被术语芳基所指定的这些基团可选自于上述定义的基团。

需提及的作为这些芳基的例子是下列基团：苯基，萘基，噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基，呋喃基如2-呋喃基，吡啶基如3-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，噻三唑基，噁唑基噁二唑基，3-或4-异噁唑基;含有至少一个选自硫，氮和氧的杂原子的稠杂环的例子有苯并噻吩基如3-苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并吡咯基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，硫萘基，吲哚基或嘌呤基。

式（Ⅰ_B）和（Ⅰ）产物中，说明如下：

术语芳烷基和芳烯基指定为其中的烷基，烯基和芳基各自具有上述意义的基团;需提及的芳烷基的例子有：苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基如糠基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解，上述提及的基团例子并非是全部的，如苯乙基中的烷基可等同地代表乙基，丙基或丁基;

作为芳烯基的例子，需提及的是，上述的芳烷基的例子中，烷基部分可被烯基替代，如苯乙烯基或苯基烯丙基，可以理解，这些基团中的苯基可等同地由萘基或吡啶基替代，或者是上术不完全所列的芳烷基中定义的芳基之一，

术语卤代烷基优选地指定为其中的烷基是如上定义而且被一个或多个如上定义的卤原子取代的基团，其例有：溴乙基，三氟甲基，三氟乙基或五氟乙基，

术语烷硫基优选地指定为其中的烷基为如上定义的基团，例如甲硫基或乙硫基，

术语卤代烷硫基优选地指定为其中的烷基为如上定义而且被一个或多个如上定义的卤原子取代的基团，如溴乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或五氟乙硫基，

术语卤代烷氧基优选地指定为其中的烷氧基为如上定义而且被一个或多个如上定义的卤原子所取代的基团，如溴乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或五氟乙氧基，

术语芳氧基优选地指定为其中的芳基为如上定义的基团，如苯氧基，

术语芳烷氧基优选地指定为其中的芳基和烷氧基代表的基团为如上定义的基团，如苄氧基，苯乙氧基或苯基异丙氧基，

术语氨基甲酰基也指取代的氨基甲酰基，如低级N-单烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-（低级羟烷基）氨基甲酰基，如N-（羟甲基）氨基甲酰基，N-（羟乙基）氨基甲酰基，低级氨基甲酰基烷基，如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，

术语酰氧基指定为其中的酰基具有上述意义的基团，如优选的为乙酰氧基或丙酰氧基，

术语芳硫基优选地指定为其中的芳基代表如上定义的基团，如苯硫基，

术语被烷硫基取代的芳基代表的例子有，苄硫基，

式（Ⅰ_B）和（Ⅰ）产物中，有如下说明，烷基，链烯基，炔基，环烷基和芳基：

可被R₂和R₃代表，

可被由R₂和R₃代表的-S（O）nR₄基团所包含，

或包含于R₂和R₃中

具有上述对这些基团的定义含义，即这些基团可以或不被一个或多个相同或不同的如上定义的取代基所取代。

因而R₂和R₃代表的例子有，烷硫基，芳硫基，烷基亚硫酰基，芳基亚硫酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，但也包括环烷基硫基和环己基硫基：

术语烷硫基，烷基亚硫酰基和烷基磺酰基指定为其中的直链的或支链的烷基代表上述烷基指定含义的基团;因而这些基团优选地代表甲硫基，羟基甲硫基，乙硫基，氨基乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，但也包括丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，异戊硫基或异己硫基或那些其中的硫被氧化为亚磺酰基或磺酰基的基团，

术语芳硫基，芳基亚磺酰基和芳基磺酰基指定为其中的芳基代表上述芳基的含义的基团，如苯硫基，吡啶硫基或嘧啶硫基，咪唑硫基，N-甲基咪唑硫基或那些其中的硫被氧化为亚硫酰基或磺酰基的基团，这些基团的例子如苯基亚硫酰基或苯基磺酰基。

作为被芳基取代的烷基的例子，值得一提的例子如下：苄基，二苯甲基，三苯甲基，萘甲基，茚甲基，噻吩甲基如2-噻吩甲基，呋喃甲基诸如糖基，吡啶甲基，嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解为：在上述的不完全所列的基团例子中，如苯乙基中的烷基完全等同地代表乙基，丙基或丁基。

需提的由苯基取代的烯基的例子是上述芳烷基中，由烯基代替其中烷基的基团，如苯乙烯基或苯烯丙基，可以理解为：于这些基团中，苯基完全可以由萘基或吡啶基，以及上述定义的芳基替代。

由上定义的碳环或杂环基团优选地指定为苯基，苄基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氢吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，这些基团可以被一个或多个如上定义的基团取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

被一个或多个式（Ⅰ_B）和（Ⅰ）产物中定义的任意取代基代表或附带的氨基甲酰基和氨基，尤其是可被基团

代表的氨基甲酰基

和氨基指定为其中的两个相同或不同的基团与氮连接的基团，选自氢原子则给出氨基基团;如上定义的烷基则优选地得到单烷基-或双烷基氨基，其中的直链或支链烷基含有1到6个碳原子，尤其是甲基，乙基，异丙基，甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基;可被R₆，R₇，R₈和R₉代表的碳环和杂环基则具有上述为这些基团定义的含义，尤其指苯基，苄基，苯乙基，萘基，吲哚基，二氢吲哚基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，这些基团可被一个或多个如上定义的基团所取代，如甲基哌嗪基，三氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。

所述的氨基酸优选地指定为一种天然氨基酸的衍生物，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸或本领域技术人员熟知的一种其它天然氨基酸。

当一方面R₆和R₇或另一方面R₈和R₉与氮原子连接共同形成一杂环时，其例是如下的杂环：吡咯基咪唑基，吡嗪基，吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，咪唑烷基，吡唑烷基，硫代吗啉基，氮杂;这些基团可被前述的取代基尤其是一个或多个选自氯和氟原子，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲酰基，甲氧基羰基，乙氧基羧基的取代基取代，其例有：甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基：后两个基团中，苯基和苄基可以被如前述的芳基，芳烷基和芳烯基那样被取代，如氯苯基或三氟苯基。

一方面由R₆和R₇，以及另一方面由R₈和R₉各自与氮原子连接形成的杂环优选地代表饱和杂环。

可被R₈和R₉代表的酰基定义如前，选自乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基或氨基甲酰基。

在R₂和R₃之一或两者相同或不同，代表氨基甲酰基或氨基：

时，R₆，R₇，R₈和R₉相同或不同，可代表四个脂肪或成环链或R₆和R₇之一或两者以及R₈和R₉各自与氮原子连接形成上述定义的杂环。

取代的氨基甲酰基-CO-和取代的氨基

各自指定为其中的氮原子被一个或两个选自前面定义的基团即前不全面的描述例取代，需提的取代的氨基甲酰基是低级N-单烷基氨基甲酰基，如，N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基;低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-（低级羟基烷基）氨基甲酰基，如，N-（羟基甲基）氨基甲酰基，N-（羟乙基）氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，如，氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基;苯基氨基甲酰基;吡啶氨基甲酰基;苄基氨基甲酰基;N-甲基-N-苯基氨基甲酰基;吡啶甲基氨基甲酰基。

取代的氨基可以是如单烷基-或双烷基氨基，其中的烷基选自甲基，乙基或异丙基。

此类取代氨基的实例由下面的实验部分给出。

当R₈或R₉代表烷氧羰基时，这些基团优选地为叔丁氧基羰基或苄氧羰基。

当m代表0，1或2时，其对应的-（CH₂）m-基团代表-单键，亚甲基或亚乙基。

基团Y₁和Y₂代表上述对芳基，单环或由稠环构成的基团的含义，可理解为当B代表一单键时，Y₂也代表氢原子，氰基或游离的，成盐的或酯化的羧基。

基团Y₁或Y₂，相同或不同，代表被一个或多个优先选自卤原子和下列基团的取代基任意取代的芳基，这些取代基为：羟基，硝基，四唑基，游离的，成盐的或酯化的羧基，烷基，链烯基，烷氧基和酰基，这些基团的定义如上。

优选的式（Ⅰ）产物是其中Y₁不被取代而Y₂被游离的或酯化的羧基或四唑基取代的产物。

式（Ⅰ）产物的羧基或其它基团可被各种本领域熟练技术人员已知的基团成盐或酯化，其中要提及的例子有：

成盐的化合物，无机碱的例子如，等当量的钠，钾，锂，钙，镁或铵或有机碱的例子如：甲胺，丙胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙基胺，N，N-二甲基乙醇胺，三（羟甲基）氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉，苄胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基葡糖胺，

酯化的化合物中，加上烷基形成烷氧基羰基的例子如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，这些烷基可被选自卤原子，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基的取代基取代，如氯甲基，羟丙基，甲氧基甲基，丙酰氧基甲基，甲硫基甲基，二甲氨基乙基，苄基或苯乙基。

式（Ⅰ）产物与无机或有机酸的加成盐是与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸二羟乙酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基单磺酸如甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，烷基二磺酸如甲基二磺酸，α，β-乙烷二磺酸，芳基单磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。

当R₂和R₃两者都代表式-S（O）nR₄亚硫部分时，R₂和R₃为相同或不相同，本发明优选产物尤其是那些其中的亚硫部分具有同样氧化程度的式（Ⅰ）产物。

在本发明的优选产物中，特别是其中的R₂和R₃之一代表如上定义任意氧化的-S（O）nR₄中的亚硫部分而另一R₂和R₃代表上述定义的R₄基团时的式（Ⅰ）产物，优选的R₄基团是被一个或多个如上定义的取代基任意取代的烷基，链烯基或芳基。

本发明的优选产物中，特别优选的是其中R₂代表亚硫基团的式（Ⅰ）产物。

当R₂或R₃代表-S（O）nR₄基团而R₄代表氨基时，n优选的是2。

值得注意的R_2B和R_3B是代表被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代的烷硫基，烯硫基，炔硫基，这些取代基包括：甲酰基;羟基;烷氧基;酰氧基;游离的，成盐的或酯化的羧基;氨基;取代的氨基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基;巯基;烷硫基;酰基硫基如乙酰硫基;芳硫基如苯硫基;硫代，环烷基如环己基;吡啶基;嘧啶基;苯基。

可被基团R_2B和R_3B附带的取代基中，氨基和氨基甲酰基值得注意的是被一个或两个选自烷基以及选自于20种天然氨基酸的氨基酸取代，重要的氨基酸如，脯氨酸或甘氨酸，丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或苯丙氨酸。

可被R_2B和R_3B附带的氨基或氨基甲酰基也可组成由氮原子和其取代基间的环状基团形成的环化衍生物，这些取代基如前述及后述。

因而R_2B和R_3B可特别代表被一个或多个如氯和氟原子的卤原子取代的烷硫基，其例子如：-S-CF₃;-S-CHF₂;-S-CH₂E;-S-CF₂-CHF₂;-S-CF₂-CHFCl。

基团R_2B和R_3B代表下列基团，其中m，m1和m2可相同或不同;代表0-2，

-S-Me;

-SO₃H

-S-（CH₂）_m1-S-（CH₂）_m2-X₁;

-S-（CH₂）_m-X₁;

-S-（CH₂）_m1-NH-（CH₂）_m2-X₁;

-S-CH＝CH-（CH₂）_m-X₁;

-S-（CH₂）_m1-CH＝CH-（CH₂）_m2-X₁;

-S-C≡C-（CH₂）_m-X₁

其中，X₁代表H，OH，环己基，吡啶基，嘧啶基，苯基，萘基，CHO，COOH，NH₂或

基团R_2B和R_3B尤其代表下列基团

-COOH;-NH₂;-C＝N;-OMe;-OEt;-CH＝CH-COOH;四唑基;

它们所有的异构体和顺-反异构体形式。

-NH-CH₂-COO-X₂

-NH-COO-X₂

X₂代表烷基或芳基。

基团R_2B和R_3B尤其代表基团

其中m3代表0-4，AA代表天然的氨基酸重要的如脯氨酸或甘氨酸和基团：

式（Ⅰ_B）产物因此尤其代表其中的R_2B和R_3B具有如上指示的含义的产物，特别是其中的R_2B代表如上定义的任意取代的烷硫基或如甲氧基的烷氧基而R_3B代表游离的，成盐的或酯化的，或酰胺化的羧基，重要的如COOH，-COOMe，-CONH₂或

的产物。

式（Ⅰ_B）产物中的上述R_2B和R_3B的意义与上述Y_B的含义相对应，特别是在邻位被甲酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，氰基取代的二苯基，或被任意取代的四唑基或如上定义的

-（CH₂）_m1-SO₂-X-R₁₀基团，重要的这些基团指示如下：

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH＝CH₂

重要的本发明的一个目的是如上定义对应于式（Ⅰ_C）的（Ⅰ_B）的产物。

其中：

R_1a代表直链或支链的至多4个碳原子的烷基或烯基，

R_2c和R_3c相同或不相同，选自：

a）.氢原子;巯基;甲酰基;游离的，成盐的或酯化的羧基;卤原子;羟基;至多6个碳原子的烷氧基;氰基;硝基;苯甲酰基;酰基;

b）.基团R_4c，-S（O）nR_4C（其中n代表0，1或2）和-OR_4c，

其中：R_4C代表至多6个碳原子的直链或支链烷基或烯基，环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同基选自下列基团的取代基任意取代：

卤原子，

羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，硝基，甲酰基，磺基，

苯基，苯硫基，含至多6个碳原子的环烷基，烷基，烷硫基和烷氧基，这些基团本身可被一个或多个选自卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷氧基，苯基和游离的，成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，

游离的，成盐的或酯化的羧基，酰基，酰氧基，

异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷基羰基，吡啶基，嘧啶基，噻唑基，咪唑基，哌啶基，四唑基，四氢呋喃基，所有这些基团可被甲基，乙基或硝基任意取代，

其中：

R_6a，R_7a，R_8a和R_9a，相同或不同，选自氢原子，羟基，氨基酸，至多6个碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，苯基，苄基，苯乙基，氮杂，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌嗪基，

或：R_6a和R_7a或R_8a和R_9a各自和氮原子相连接，形成相同或不同的选自下列的杂环基团：咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基和硫代吗啉基，氮杂，吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子，羟基，硝基，氰基，酰基，三氟甲基，至多6个碳原子的烷基和烷氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，苯基和噁唑基的基团任意取代。

Y_C：代表-Y_1c-B_a-Y_2c基团，其中：

Y_1c代表苯基

Ba代表单键或-CO-NH-基团

Y_2c为：

如Ba代表单键或-CO-NH-基团，Y_2c则代表由一个或多个选自下列基团的取代基任意取代的苯基，这些取代基选自游离的，成盐的或酯化的羧基，氰基，四唑基和-（CH₂）p-SO₂-X_c--R_10C基团其中p代表0和1，X_C代表基团-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-或单键，R_10c代表下列基团之一：甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基，吡啶乙基，嘧啶基，四唑基，噻唑基，二唑基，哌啶基或四氢呋喃基。所有这些基团可被一个或多个选自卤原子，羟基，至多4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基和硝基的取代基任意取代，或：如或：如Ba代表单键，Y_2c代表氰基或游离的，成盐的或酯化的羧基或四唑基，

所述的式（Ⅰ_C）产物指所有可能的外消旋体，对映和非对映异构体形式，也包括所述的式（Ⅰ_C）产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

本发明特定目的是如上定义的式（Ⅰ_B）产物，其中：

R₁代表至多4个碳原子的烷基，

R_2B和R_3B，相同或不相同，选自下列基团：

氢原子，

游离的，成盐的或被烷基酯化的羧基，

甲酰基，酰氧基，磺基，

任意取代的烷基和烷氧基，

苯硫基，苯磺酰基，苯亚磺酰基，烷硫基，烷基磺酰基和烷基亚磺酰基，那些可被R_2B和R_3B代表的基团可任意取代，含至多6个碳原子的烷基和烷氧基，所述烷基，烷氧基和苯基可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代，这些取代基有：卤原子和羟基，三氟甲基，酰氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基，含至多4个碳原子烷基和烷氧基，其本身可被至多4个碳原子的烷氧基任意取代，Y_B代表-Y_1B-B-Y_2B基团，其中Y_1B代表苯基，B代表碳-碳单键，Y_2B代表游离的羧基，或被至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基或者被游离的或由至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基任意取代的苯基，氰基或任意成盐的四唑基，所述的式（Ⅰ_B）产物是其所有可能的外消旋体，对映和非对映体形式，以及所述式（Ⅰ_B）产物与有机和有机酸或无机和有机碱的加成盐，

本发明尤其特别的目的是如上定义的和对应于式（Ⅰa）的式（Ⅰ_B）产物：

其中：

R_1a代表至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，

R_2a和R_3a，相同或不相同，选自：

a）.氢原子，巯基，甲酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，

b）.基团R_4a和n代表0，1或2的基团-S（O）nR_4a，其中，R_4a代表至多4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，环己基，苯基，吡啶基，嘧啶基或咪唑基，所有的这些基团可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代，这些基团为：

卤原子，

羟基，巯基，酰硫基，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，氰基，叠氮基，或硝基，

苯基，

至多4个碳原子的烷基和烷氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，四唑基，酰基，酰基氧基，和

其中：

R_6a，R_7a，R_8a和R_9a，相同或不同，选自于氢原子，羟基，至多6个碳原子的烷基，烷氧基，酰氧基或酰基，游离的，成盐的或酯化的羧基，苯基，苄基，苯乙基，氮杂，哌啶基，吗啉，吡咯烷基，或哌嗪基，

或：R_6a和R_7a以及R_8a和R_9a与和其连接的氮原子各自形成相同或不同选自下列基团的基团：咪唑基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡啶基，哌啶子基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，哌嗪基，苯基哌嗪基，哌啶基，噁唑基，吗啉基，硫代吗啉基，氮杂，吲哚基，这些基团可被一个或多个相同或不同选自卤原子，羟基，三氟甲基，至多6个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，可理解为至少R_2a或R_3a之一代表-S（O）nR_4a基团

Ya代表-Y_1a-Ba-Y_2a基团，其中：

Y_1a代表苯基

Ba代表单键或-CO-NH-基团，

Y_2a是：

如果Ba代表单键或-CO-NH-基团，

Y_2a则代表在邻位由游离的，成盐的或酯化的羧基或四唑基取代的苯基，

或：如Ba代表单键，Y_2a则代表氰基或游离的，成盐的或酯化的羧基或四唑基，

所述的式（Ⅰa）产物为所有可能的外消旋体，对映和非对映异构体形式，也包括所述的式（Ⅰa）产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

如上定义的-（CH₂）_m1-S（O）_m2-X-R₁₀基团可代表的基团为，其中的（CH₂）_m1代表亚烷基，如亚甲基，亚乙基，n-亚丙基或n-亚丁基;R₁₀代表选自如上定义含义的烷基或烯基或选自如上定义的芳基如苯基，二苯基，萘基，四唑基，可被R₁₀代表的烷基或（链）烯基可被上述定义含义的芳基取代，形成芳烷基或芳烯基。

这些烷基或烯基，芳基，芳烷基和芳烯基可如上述对这些基团指示的，进行自身取代，

下面是以不完全形式对这些基以提示：

-SO₂-NH₂，-SO₂-NH-CH₃，-SO₂-NH-CF₃，-SO₂-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CH₂-C₆H₅，-CH₂-SO₂-NH₂，-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-CH₃，-SO₂-NH-CO-NH-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-CF₃，-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-C₆H₅，

-SO₂-NH-CO-NH-D

其中D代表任意被氯原子取代的苯基，吡啶或嘧啶基

其中：A和B相同或不同，选自氢原子，苯基，吡啶基或嘧啶基

被Y_1B代表的芳基可被一个或多个选自R_2B和R_3B含义的基团取代，尤其是被-NH-（CH₂）_m1-SO₂-X-R₁₀和-CO-NH-（CH₂）_m1-SO₂-X-R₁₀基团取代，其中基团（CH₂）_m1-SO₂-X-R₁₀以上述指示的意义为例。

以非全部形式而要提及的基团例子为：

-NH-SO₂-CH₃，-NH-SO₂-C₆H₅，

-NH-SO₂-CF₃，-NH-CH₂-SO₂-NH-C₆H₅，

-CO-NH-SO₂-C₂H₅，-CO-NH-SO₂-CH₃，

-CO-NH-SO₂-CH₂-C₆H₅

本发明一个重要目的是上述定义的式（Ⅰ）产物，其中：

R₁代表至多4个碳原子的烷基，

R₂和R₃，相同或不相同，选自下列基团：

游离的，成盐的或被至多4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，

被羟基任意取代的至多4个碳原子的烷基，

苯硫基，苯磺酰基，苯亚磺酰基，

烷硫基，烷基磺酰基和烷基亚磺酰基，

其中烷基含至多4个碳原子，Y代表-Y₁-B-Y₂基团，其中Y₁代表苯基，B代表碳-碳单键，Y₂代表羧基，此羧基是游离的或被至多4个碳原子的直链或支链的烷基酯化，或为被游离的或被至多4个碳原子的直链或支链的烷基酯化的羧基任意取代的苯基，

所述的式（Ⅰ）产物是其所有可能的外消旋体，对映和非对映异构体形式，也包括所述式（Ⅰ）产物与无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。

本发明特别重要的目的是如上定义对应于式（Ⅰ）的式（Ⅰ_B）产物，其中R₂或R₃之一代表烷氧基，烷硫基或芳硫基，后两者可被任意氧化为亚砜或砜形式，这三个基团可被任意取代，其它可代表游离的，成盐的或酯化的羧基，所述的式（Ⅰ）产物是指其所有可能的外消旋体，对映和非对映异构体形式，也包括其与无机和有机酸或无机碱和有机碱的加成盐。

烷硫基，烷氧基，芳硫基和芳氧基及其任意氧化的取代基中，要提及的是下述基团例子：羟基，烷氧基，游离的，成盐的或酯化的羧基，酰基，酰氧基，烷基，苯基，和卤原子。

在本发明的目的产物中，尤其要提及的是对应于下列结构式的式（Ⅰ）产物：

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（苯硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

4′-〔〔2-丁基-4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基-（1，1′-二苯基）-2-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（乙基磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（乙基亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-（1，1′-二苯基）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸。

制备上述定义的式（Ⅰ_B）产物的方法也是本发明的目的，特征是式（Ⅱ）化合物：

其中R₁′，R_2B′和R_3B′分别具有上述定义的R₁，R_2B和R_3B的意义，而且其中任意的反应官能团可被保护基团任意保护，与式（Ⅲ）化合物反应

Z-（CH₂）m-Y_B′（Ⅲ）

其中Z代表卤原子或磺酸根，Y_B′具有上述Y_B定义的含义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，以得到式（Ⅳ）产物

其中R₁′，R_2B′，R_3B′和Y_B′具有上述含义，如需要和适宜，式（Ⅳ）产物可通过一些步骤进行一种或多种反应;

a）对反应官能团进行保护的保护基的消去反应，

b）由无机或有机酸或碱进行的以获得相应盐的成盐反应，

c）酸官能团的酯化反应，

d）酯官能团成酸官能团的皂化反应，

e）氰基官能团成酸官能团的转化反应，

f）羧基官能团成醇官能团的还原反应，

g）烷氧基官能团成羟基官能团的转化反应，

h）烷硫基或芳硫基成对应的亚砜或砜的氧化反应，

i）亚砜或砜官能团变为对应的磺酰亚胺（Sulphoximine）的转化反应

j）醇官能团变为醛或酸官能团的氧化反应，

k）腈官能团变成四唑的转化反应，

l）外消旋形式变为解析形式的拆分反应，

m）甲酰基变为氨基甲酰基的转化反应，

n）氨基甲酰基变成腈基的转化反应，

因而所述的式（Ⅰ_B）产物可得到其所有可能的外消旋体，对映体和非对映体形式。

实现本发明的优选条件中，可通过将式（Ⅲ）产物加到式（Ⅱ）咪唑的游离胺官能团中获得式（Ⅳ）产物：

在式（Ⅲ）产物中，当Z代表卤原子时，Z优选地代表溴原子但也代表氯或碘原子;在式（Ⅲ）产物中，Z也可以代表式-O-SO₂-A的磺酰根，其中A优选地代表含至多4个碳原子的烷基如甲基或芳基如被含至多4个碳原子的烷基如甲基取代的苯基：因而A可代表，甲基或甲苯基而得到Z是甲苯基磺酸根的例子。

式（Ⅲ）产物与式（Ⅱ）产物的反应可在一如二甲基甲酰胺或在四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二甲亚砜的溶剂中，于溶剂回流或室温下完成，优选的是在搅拌下进行。反应优选地在碱存在下进行，如在氢化钠或钾，也可以在碳酸钠或钾，甲醇钠或钾，乙醇钠或钾，叔丁醇钠或钾存在下进行。

根据R₁′，R_2B′，R_3B′和Y_B′，式（Ⅳ）产物组成或不组成式（Ⅰ_B）产物。

定义如上的一些反应的化合物所附带的各种反应官能团，如需要，可被保护：如它们可以是被适宜保护基保护的羟基，酰基，游离的羧基或者是氨基和单烷基氨基。

下列不完全的反应官能团的保护例子值得一提：

可被烷基如叔丁基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氢吡喃基，苄基或乙酰基保护的羟基，

可被如乙酰基，三苯甲基，苄基，叔丁氧基羰基，苯二酰亚氨基或其它肽化学中已知的基团所保护的氨基，

可以环状或非环状缩酮（如二甲基或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮）等形式保护的酰基，如甲酰基。

上述产物的羧基官能团可用伯胺或仲胺酰胺化，如在二氯甲烷中，在室温，1-乙基-3-（二甲氨基丙基）碳二亚胺存在下进行：

酸官能团可以保护为易裂解的酯如苄基或叔丁基酯或者已知的肽化学中的酯。

上述定义的式（Ⅳ）产物进行的反应，如适宜或需要，可按下指示进行：

a）.如上述例的保护基团的消去可在本领域技术人员已知的通常条件下进行，特别是用如盐酸，苯磺酸或对甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸等酸酸解，或催化加氢。

苯二酰亚胺基可用肼消去。

系列可使用的保护基的例子已载于BF  2，499，995。

b）.上述产物如需要，可根据本领域技术人员已知的普通方法，用无机或有机酸进行成盐反应。

c）.上述产物，如需要，在任意的羧基官能团上可用无机或有机碱进行成盐反应或进行酯化反应，这些酯化和成盐反应根据本领域技术人员已知通用的方法进行。

d）.上述产物的酯官能团任意转化为酸官能团，如需要，于本领域技术人员熟知的通用条件下进行，特别是通过碱或酸水解，如在醇介质如甲醇中用苏打或钾碱水解，也可用盐酸或硫酸水解。

e）.上述产物的任意氰基官能团，如需要，转化成酸官能团，可在本领域技术人员已知的常用条件下进行，如在酸介质中如在硫酸，冰醋酸和水混合物中进行双重水解，这三种化合物优选的是以相等比例，也可以在苏打，乙醇和水中回流。

f）.如需要，上述产物的任意的游离或酯化的羧基官能团可用本领域技术人员已知的方法还原为醇官能团，任意的酯化的羧基，如需要，还原为醇官能团可用本领域技术人员熟知的方法，特别是在一种如四氢呋喃或二噁烷或乙醚的溶剂中用氢化铝锂还原。

上述产物任意的游离的羧基官能团，如需要，还原为醇官能团重要的是用硼化氢。

g）.如果需要，可以将上面所述产物的任意烷氧基官能团，如特别是甲氧基，用本领域已知技术在通常条件下转化为一个羟基官能团，例如用三溴化硼在一种溶剂如二氯甲烷中，用氢溴酸吡啶或盐酸吡啶或用氢溴酸或盐酸在水或乙酸中在回流情况下。

h）.如果需要，将上面所述产物的任意烷基硫代或芳基硫代基团用本领域已知技术在通常条件下转化为亚砜或砜官能团，例如用过酸如过乙酸或β-氯代过苯甲酸或用过硫酸氢钾制剂，臭氧，高碘酸钾在一种溶剂如二氯甲烷或二噁烷中在室温下。

将所得亚砜官能团可以用等摩尔的含有一个烷基硫代或芳基硫代的基团产物和一种试剂特别是一种过酸的混合物进行进一步氧化。

将所得砜官能团产物可以用含有一个烷基硫代或芳基硫代的基团产物与一种过量试剂特别是过酸进行进一步氧化。i）为了制备该产物其中R₂或R₃代表下面一个基团：

如果需要，将上面所述产物的任意硫化物，亚砜或砜官能团用本领域已知技术在通常条件下转化为相应的Sulphoxime官能团，含有一个Sulphoximine官能团产物的制备非完全实施例如下面所述。

例如这种化合物的制备，如N-（芳基磺酰基）sulphoximines和如果在此通过X代表的芳基是一个甲苯基，

sulphoximine可以通过在相应的亚砜，即-（SO）CH₃，上氮化对甲苯磺酸的作用获得，优选在铜存在下进行，正如下列参考文献：J.A.C.S.，95>

也可以使用另一种方法，包括处理N-甲苯磺酰基硫亚胺，例如，从硫化物通过氯胺“T”的作用，用一种氧化剂如次氯酸钠在相转移条件下，制备该化合物本身，例如，下列参考文献：J.Org.Chem.，49，pp  2282（1984）AKUTAGANAK.&  coll.

j）如果需要，可以将上面所述产物的任意醇官能团用本领域已知技术在通常条件下通过氧化转化为一种醛或酸官能团，例如通过氧化锰的作用得到醛或通过Jones试剂的作用得到酸。

k）.如果需要，可以将上面所述产物的任意腈官能团用本领域已知技术在通常条件下转化为四唑，例如在腈官能团上的金属叠氮化物如叠氮化三烷基锡的环加成，正如下列文献中所述方法：J.Organometallic  Chemistry，33，337（1971）KOZIMAS.&  coll。

l）根据本领域已知通常方法，通过外消旋化合物的拆分可以制备式（Ⅰ_B）产物的任意的旋光活性形式。

将甲酰基转化为氨基甲酰基或将氨基甲酰基转化为腈基的反应根据本领域已知技术在通常条件下进行。这些反应及腈基转化为四唑的反应优选在当这些取代基被一个可以用-Y_B表示的联苯取代基的α位携带时进行。

如上述定义的式（Ⅰ_B）化合物以及它们的酸加成盐具有有用的药理学性质。

对于血管紧张肽Ⅱ受体该产物具有拮抗性质，并且对于血管紧张肽Ⅱ具有显著的抑制效果，特别是血管收缩效果以及在肌细胞水平上营养效果。

这些性质证明它们可以用于治疗以及发明物质即通过上面式（Ⅰ_B）定义的产物可用作药物，在所有情况下，所说式（Ⅰ_B）的产物可以是外消旋的或旋光活性异构体形式，以及式（Ⅰ_B）的产物的药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐。

作为药物，是发明物质的一个特定的目的如上定义的式（Ⅰ），（Ⅰ_c）和（Ⅰ_a）的产物和如上定义的式（Ⅰ_B）的产物，其中：

R₁代表一个最多含有4个碳原子的烷基，

R₂和R₃，相同或不同，选自下列基团：

-游离羧基，通过一个最多含有4个碳原子的直链的或支链烷基成盐的或酯化的羧基，甲酰基，酰氧基，

-任意被一个羟基取代的最多含有4个碳原子的烷基，

-苯基硫代，苯磺酰基，苯亚磺酰基，

-烷基硫代，烷基磺酰基和烷基亚磺酰基，其中烷基最多含有4个碳原子，Y代表-Y₁-B-Y₂基，其中Y₁代表一个苯基，B代表一个碳-碳单键，Y₂代表一个游离的羧基或被一个最多含有4个碳原子的直链的或支链的烷基酯化的羧基或一个任意被游离羧基或被一个最多含有4个碳原子的直链的或支链的烷基酯化的羧基所取代的一个苯基，

在所有情况下，所说式（Ⅰ_B）产物是外消旋的，对映体的及非对映异构体形式，以及所说式（Ⅰ_B）产物的无机酸和有机酸或无机碱和有机碱加成盐。

作为药物，是发明物质的一个特定的目的如上定义的式（Ⅰ_B）相应的式（Ⅰa）产物，其中R_2a或R_3a之一代表一个任意被氧化的亚砜或砜的形式及任意被如上所述取代的烷基硫代或芳基硫代基团，另一个代表一个游离的，成盐的或酯化的羧基，在所有情况下，所说式（Ⅰ_B）产品是外消旋的，对映体的和非对映异构体形式，以及所说式（Ⅰ_B）产物的药学上可接受的无机或有机酸或无机或有机碱的加成盐。

作为药物，发明物质更进一步主题是在后面实施例中所述产物，特别是下列式（Ⅰ）的产物：

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

4′-〔〔2-丁基-4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

2-丁基-1-〔〔2′-四唑基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

以及它们的药学上可接受的无机或有机酸加成盐。

作为药物，发明物质可以用于治疗动脉高血压，心肌功能不全，肾功能不全和预防后血管成形再生性狭窄。

它们也可以用于治疗某些肠胃反常和妇科失调，特别是用于子宫水平上的松弛。

本发明包括至少含有一种上述药物作为活性成分的药物组合物。

这些药物组合物可以通过含剂或肠道给药，注射或局部施用如在皮肤和粘液膜上的局部应用。

这些组合物可以是固体或液体，及在人类医学中目前所用的所有药学形式，例如，淡或糖衣片，胶囊，颗粒剂，栓剂，可注射制剂，软膏，乳油，冻胶和烟雾剂，它们的制备可以根据通常方法进行。可以将活性成份与在药物组合物中通常所用的赋形剂掺合，例如滑石，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可油，水的或非-水的赋形剂，动物或蔬菜源的脂肪物质，石腊衍生物，甘醇，各种润湿，分散或乳化剂和防腐剂。

根据所用产物，所治疗的病人及上述影响的不同，通常对于成人口服剂量可以是每天1-100mg。

式（Ⅱ）的某些起始产物是已知的，其制备如欧洲专利EP168，950所述。

特别地，式（Ⅱ）的起始产物可以根据一种新方法制备，如上所述，本发明也涉及制备式（Ⅱ）起始产物的这种新方法，其特征如下：式（Ⅱ_a）化合物

（其中R_2B′具有上述R_2B的含义，其中任意反应官能团是被保护基任意保护的）须经还原剂作用以便得到式（Ⅱb）的相应的胺

（其中R_2B′具有前述含义），该胺须经式（Ⅱc）化合物的作用：

（其中R₁′具有上述R₁的含义，其中任意反应官能团是被保护基任意保护的，W代表一个羟基或一个卤原子），以便得到式（Ⅱd）产物

（其中R₁′和R_2B′具有上述含义），然后使其与下式（Ⅱe）化合物反应

R_3B′-SH（Ⅱe）

（其中R_3B′具有上述R_3B的含义，其中的任意反应官能团是被保护基任意保护的），以便得到式（Ⅱf）产物

（其中R₁′，R_2B′和R_3B′具有上述含义），为了获得式（Ⅱ）产物，它须经一个环化反应，如果希望和需要，式（Ⅱ）的产物须经一个或多个下列反应且可以任何顺次：

a）.保护基的消除反应，保护基可以被保护反应官能团携带，

b）.为了得到相应的盐，由一种无机或有机酸或一种碱的成盐反应，

c）.酸官能团的酯化反应，

d）.酯官能团转化成酸官能团的皂化反应，

e）.氰官能团转化为酸官能团的反应，

f）.羧基官能团转化为醇官能团的还原反应，

g）.烷氧基转化为羟基的反应，

h）.烷基硫代或芳基硫代转化为相应的亚砜或砜的氧化反应，

i）.亚砜或砜官能团转化为相应的sulphoximines官能团的反应，

j）.醇官能团转化为醛或酸官能团的氧化反应，

k）.腈官能团转化为四唑的反应，

l）.外消旋形式转化为拆分产物的拆分反应，

m）.甲酰基转化为氨基甲酰基的反应，

n）.氨基甲酰基转化为腈基的反应，

在所有情况下，这样得到的式（Ⅱ）产物是外消旋的，对映的和非对映体的异构体形式。

为了实现本发明，上述反应在优选条件下以下列方式进行：

根据本领域已知惯用方法，可以实现将式（Ⅱa）肟还原得到式（Ⅱb）化合物，例如，通过在通常条件下如在铝上二氯化汞的作用制备的铝汞齐，使该反应在一种溶剂如四氢呋喃或甲苯中，优选在接近50℃的温度下进行;

-根据本领域的已知方法，例如在一种碱如吡啶及三乙胺存在下，可以实现将式（Ⅱc）的产物，其中N优选代表一个氯原子，但也可以代表一个溴原子，加到所得式（Ⅱb）的胺上，该反应优选在大约0℃的温度下进行;

-为了得到式（Ⅱf）的产物，将式（Ⅱe）的亚硫衍生物加到式（Ⅱd）的酰胺上，该反应通过在一种溶剂如一种醇如乙醇或甲醇中加溶式（Ⅱd）的酰胺，然后再连续加入一种碱如三乙胺和式（Ⅱe）化合物，并且优选在搅拌和室温下进行，

-在一种溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷及氯仿中可以实现将所得式Ⅱf化合物的环合反应转化为式（Ⅱ）产物，该反应可以在预先溶在二氯甲烷中的五氯化磷（PCl₅）的存在下在大约-78℃温度下在一种碱如吡啶或二甲基氨基吡啶的存在下进行，该反应可以在搅拌和室温下进行。

这样得到的式（Ⅱ）产物可以经过一个或多个上述反应，对于式（Ⅳ）产物这些反应可以在如上所述的相同条件下进行。

式（Ⅱa）化合物可以是肟基氰基乙酸乙酯，例如，从LANCASTER参考8930，该产品为商品形式。

式（Ⅲ）的起始化合物可以是商品或根据本领域已知方法制备。

某些以上定义的式（Ⅲ）产物的制备方法，可以包括式（Ⅲa）化合物

可发现它是例如从JANSSEN出售的产品形式的磺代苯甲酸甲酯），经式（Ⅲ）化合物作用

（可发现它是例如FLUKA出售的商品形式的磺代甲苯），为了得到式（Ⅲc）化合物：

例如该反应可以在粉末状铜存在下在大约100℃-300℃温度下进行，如果需要，可以通过本领域人们已知的标准方法或如上所述方法，例如酸或碱水解，酯化羧基从烷基中释放出烷基，它可以用本领域人们已知的标准方法经过在甲基上进行溴化反应，（例如通过正-溴琥珀酰亚胺在四氯化碳中的作用）。

制备式（Ⅲ）化合物的例子在文献中有叙述，特别是在专利U.S.4，880，804中给出的例子或在Chemistry  and  Industry  7  Septemper  1987  HOWARD和COLQUHOUN  pp.612-617中的例子。

最后，本发明的一个主题是其中R₁′不代表甲基的式（Ⅱ）化合物，它是新的工业产物，特别是制备式（Ⅰ）产物所需的中间产物。

下列实施例说明本发明，但无论如何并不限制它。

制备1：2-丁基-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

步骤A：氨基氰基乙酸乙酯

将4g铝的40cm³的50%氯化汞的水溶液搅拌2分钟，然后倾析，用水（用30cm³两次）洗，接着用四氢呋喃洗。加入150cm³四氢呋喃，然后在3分钟内加入10g氰基-（肟基）-乙酸乙酯的60cm³的四氢呋喃溶液。温度保持在60℃以下47℃以上。搅拌15分钟后过滤反应介质，并用四氢呋喃洗涤不溶部分。在减压下蒸除滤液，得到7g所需产物，留作下面步骤使用。

步骤B：氰基-〔（1-氧代-戊基-氨基〕-乙酸乙酯

将4.23cm³吡啶，6.31cm³戊酰氯在30分钟内在0℃时加到搅拌着的6.71g上面步骤得到的产物的100cm³二氯甲烷溶液中，保持温度在6℃以下。减压下蒸发混合物至干，用甲苯带走过量的吡啶并将残余物溶在200cm³二氯甲烷中，用水洗两次，然后再真空蒸发。成糊后从异丙醚中得到残余物，收集所需产物8.4g，M.P.＝88℃。

步骤C：3-氨基-3-（乙硫基）-2-〔（1-氧代-戊基）-氨基〕-丙酸乙酯

将0.76cm³三乙胺和8cm³乙二醇加到11.6g在步骤B得到的产物的250cm³的乙醇溶液中。将混合物在室温下搅拌4-5天，同时每天加入8cm³乙硫醇直到不再有起始产物。减压蒸发至干后，将残余物在乙醚中成糊，并且得到10.8g所需产物，M.P.＝110℃。从成糊母液中收集第二位数量的所需产物1.2g。

步骤D：2-丁基-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将1.96g二甲氨基吡啶的10cm³二氯甲烷溶液，2g步骤C所得产物的20cm³二氯甲烷溶液依次加到3.035g五氯化磷的50cm³二氯甲烷溶液中，并冷却至-78℃。将反应物在室温下搅拌16小时，然后倒入200cm³碳酸氢钠溶液中，搅拌1小时，并用二氯甲烷萃取;用饱和的氯化钠水液洗涤萃取液，干燥，过滤并减压蒸发至干。得到2.6g残余物，将残余物在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-丙酮（9-1））。得到1.24g所需产物。元素分析：C₁₂H₂₀N₂O₂S＝256.355

C  H  N  S

%计算值  56.30  7.86  10.94  12.52

%实测值  56.20  7.90  10.70  12.40

NMR谱 250 MHz ppm CDCl₃

CH₃-CH₂0.93（t）

CO₂-CH₂-CH₃1.37（t）

S-CH₂-CH₃1.39（t）

大约1.37（m）-

  1.71（m）

2.73（m）

S-CH₂-CH₃3.19（q）

CO₂-CH₂-CH₃4.35（q）

流动质子  10.0

制备2：2-丁基-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

步骤A：3-氨基-2-〔（1-氧代-戊基）-氨基〕-3-（苯基硫代）-丙酸乙酯

操作如制备1的步骤C方式进行，起始原料用3g制备1的步骤B中得到的产物，用2.9cm³苯硫酚，16小时后，另外加入1.45cm³苯硫酚，搅拌48小时，得到3.92g所需产物，在异丙醚中成糊后分离，M.P.＝115℃。

元素分析：C₁₆H₂₂N₂O₃S＝322.34

C  H  N  S

%计算值  59.60  6.88  8.69  9.94

%实测值  59.50  7.00  8.60  9.80

步骤B：2-丁基-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如制备1中步骤D的方式进行，起始原料用322mg上面步骤A得到的产物。在硅胶色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-丙酮（9-1））之后，得到210mg所需产物。M.P.＝74℃

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂S＝304.41

C  H  N  S

%计算值  63.13  6.62  9.20  10.53

%实测值  62.70  6.60  9.10  10.30

制备3：4-（乙基硫）-2-甲基-1H-咪唑-甲醇

将11.64cm³的1.2M氢化二异丁基铝的甲苯溶液在10分钟内在-70℃时加到1g4-（乙硫基）-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（如在制备1步骤B中用乙酰氯代替戊酰氯得到）的100cm³二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后通过加入1cm³水进行水解。搅拌15分钟之后，过滤，用20cm³二氯甲烷洗涤不溶部分，接着用20cm³二氯甲烷-甲醇混合物（9-1）洗涤5次。干燥后，将滤液在减压下干燥。将残余物（760mg）在7.6cm³二氯甲烷中成糊，得到614mg所需产物。

M.P.＝153℃

IR光谱：

不存在＞C＝0

OH/NH复合区吸收

杂芳族化合物：1582cm^-1-1524cm^-1

制备4：2-丁基-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-甲醇

操作如制备3方式进行，用500mg制备1中得到的产物，在这个方法中得到320mg所需产物。M.P.＝128/130℃。

NMR谱：DMSO

CH₃-（CH₂）₃0.91（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.37（m）-1.68（m）

S-CH₂-CH₃1.18（t）

S-CH₂-CH₃3.09（m）

实施例1：4′-〔〔5-（乙硫基）-4-（羟甲基）-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

将制备3中得到的300mg产物的3cm³二甲基甲酰胺溶液加到95mg甲基钠与5cm³二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入1.19g4′-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯的5cm³二甲基甲酰胺溶液，室温下搅拌1小时，将混合物倒入100cm³水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，干燥并减压蒸发至干。将残余物（1.5g）在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇（5-4-1））。得到390g所需产物M.P.＝150℃，和165mg实施例3的产物。

元素分析：C₁₆H₂₀N₂O₂S＝304.41

C  H  N  S

%计算值  63.13  6.62  9.20  10.53

%实测值  62.70  6.60  9.10  10.30

NMR谱： CDCl₃250>

S-CH₂-CH₃1.14（t）

S-CH₂-CH₃2.42（q）

CH₂-OH>

2.37（s）

N-CH₂-C₆H₄5.28（s）

CO₂-CH₃3.63（s）

芳族化合物  7.03-7.84

实施例2：4′-〔〔5-（乙硫基）-4-（羟甲基）-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

将在实施例1中得到的300mg产物与15cm³乙醇和0.75cm³2N氢氧化钠溶液在回流下搅拌7小时。将混合物冷却，然后通过加入0.75cm³2N盐酸进行中和，接着减压蒸发至干。再与2cm³水一起搅拌15分钟，接着分离，得到255mg产物，将其中的100mg从含有0.5cm³水的10cm³异丙醇中重结晶，得到80g所需产物。M.P.＝205℃。

元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₃S＝382.49

C  H  N  S

%计算值  65.94  5.79  7.32  8.38

%实测值  66.10  5.80  7.20  8.20

NMR谱：DMSO  250  MHz

2.28（s）

CH₂-OH>

CH₂-OH>

N-CH₂-C₆H₄5.30（s）

S-CH₂-CH₃1.05（t）

S-CH₂-CH₃2.41（q）

CO₂H>

芳族化合物  7.04  to  7.72

实施例3：4′-〔〔4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

通过如实施例1中的色谱法得到所需产物。获得产物165mg

NMR谱：CDCl₃250>

2.35（s）

S-CH₂-CH₃1.22（t）

S-CH₂-CH₃2.81（q）

CH₂-C₆H₄5.26（s）

CH₂-OH>

CO₂CH₃3.64（s）

芳族化合物  7.02  to  7.84

实施例4：4′-〔〔4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-2-甲基-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2方式进行，用实施例3中得到的170mg产物作作起始原料。在乙酸乙酯中成糊后分离，得到70mg所需产物。

M.P.＝250℃。

元素分析：C₂₁H₂₂N₂O₃S＝382.49

C  H  N  S

%计算值  65.94  5.79  7.32  8.38

%实测值  62.40  5.40  6.70  7.80

NMR谱：  DMSO  300  MHz

2.19（s）

S-CH₂-CH₃2.70（q）

S-CH₂-CH₃1.14（t）

CH₂-OH>

CO₂-CH₃5.15（m）

-CH₂-C₆H₄5.28（s）

芳族化合物  7.09-7.70

实施例5：2-丁基-4-（乙硫基）-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将在制备1中得到的257mg产物与340mg4′-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯，180mg碳酸钾和20cm³二甲基甲酰胺在回流下搅拌24小时。用100cm³乙酸乙酯萃取4次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。将残余物（500mg）在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：精油G-乙酸乙酯（8-2））。得到258mg所需产物。

NMR谱： CDCl₃ppm

CH₃-CH₂-CH₂0.89（t）

CO₂-CH₂-CH₃1.33（t）

S-CH₂-CH₃1.41（t）

CH₃-CH₂

＝C-CH₂-CH₂2.65（t）

S-CH₂-CH₃3.21（q）

CO₂-CH₂-CH₃4.27（q）

N-CH₂-C₆H₄5.56（s）

实施例6：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用250mg实施例5中得到的产物。得到180mg产物，将其从10cm³丙酮中重结晶。收集得到88mg所需产物。M.P.＝196℃。

元素分析：C₂₄H₂₆N₂O₄S＝438.55

C  H  N  S

%计算值  65.73  5.97  6.39  7.31

%实测值  65.50  6.0  6.20  7.30

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-CH₂-CH₂0.82（t）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.30-1.55（m）

2.62

S-CH₂-CH₃1.30（t）

S-CH₂-CH₃3.07（q）

N-CH₂-C₆H₄5.59（s）

芳族化合物H′s  7.04-7.71

实施例7：2-丁基-1-〔〔2′-〔（1，1-二甲基-乙氧基）-羰基〕-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例5的方式进行，起始原料用200mg制备1中得到的产物，用405mg4′-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸叔丁酯。硅胶色谱分离（洗脱液：精油G-二氯甲烷-乙酸乙酯（50-45-5）后，得到325mg所需产物。

NMR谱：CDCl₃ppm

实施例8：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

将在实施例7中得到的325mg产物与3cm³二氯甲烷和1.1cm³三氟乙酸一起搅拌2小时。将混合物蒸发至干，用5cm³甲苯倾析3次，得到183mg粗产物。M.P.＝156℃。

通过将上述粗产品溶在2cm³热二氯甲烷中并加入2cm³异丙醚重结晶之后，得到120mg所需产品。M.P.＝156℃

元素分析：C₂₆H₃₀N₂O₄S＝466.6

C  H  N  S

%计算值  66.93  6.48  6.0  6.87

%实测值  66.50  6.4  5.8  6.80

NMR谱： CDCl₃

CH₃-CH₂0.83（t）

CH₃-（CH₂）₂->

2.66（t）

2-CH₃-CH₂1.21（t）

CO₂Et>

S-CH₂3.10（q）

CO₂-CH₂-CH₃4.17（q）

N-CH₂-C₆H₄5.58（s）

芳族化合物  7.03-7.71

实施例9：2-丁基-4-（乙硫基）-1-〔〔（4-甲氧羰基）-苯基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将分散在4cm³二甲基甲酰胺中的20.6mg50%氢化钠的油和在制备1中得到的100mg产物的1cm³二甲基甲酰胺溶液一起搅拌30分钟。然后加入107.1mg4-（溴甲基）-苯甲酸甲酯。将该介体在回流下搅拌5小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取;洗涤萃取液，干燥并减压蒸发至干。得到177mg所需产物。

NMR谱： CDCl₃

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.63（m）

2.59（t）

S-CH₂-CH₃3.21（q）

S-CH₂-CH₃1.41（t）

COO-CH₃3.90（s）

COO-CH₂-CH₃4.24（q）

5.56（s）

  7.04（d）

7.97（d）

实施例10：2-丁基-1-〔（4-羧基-苯基）-甲基〕-4-（乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例9中得到的117mg产物。得到60mg粗产物，将其从丙酮中重结晶，在这个方法中收集到35mg所需产物。M.P.＝168℃。

元素分析：C₁₈H₂₂N₂O₄S＝362.45

C  H  N  S

%计算值  59.65  6.12  7.73  8.84

%实测值  59.70  6.3  7.5  8.80

NMR谱：  DMSO

CH₃-（CH₂）₃0.79（t）

2.59（t）

S-CH₂-CH₃1.3（t）

S-CH₂-CH₃3.08（q）

N-CH₃-C₆H₄5.62（s）

H₃，H₅7.09（d，l）

H₂，H₆7.09（d，l）

实施例11：4′-〔〔2-丁基-4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

操作如实施例1的方式进行，起始原料用在制备4中得到的2.35g产物，3.99g4′-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯。得到6.3g产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-丙酮（5-5））。得到609mg所需产物和2.48g相应实施例13中的产物。

NMR谱：CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃0.88（t）

S-CH₂-CH₃1.22（t），1.83（q）

CH₂-OH>

CO₂-CH₃3.63（s）

CH₂-C₆H₄5.27（s）

芳族化合物  7.01-7.84

实施例12：4′-〔〔2-丁基-5-（乙硫基）-4-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例11中得到的200mg产物。得到176mg，将其从含有0.5cm³水的2.1cm³异丙醇中重结晶。收集到154mg所需产物。M.P.＝208℃

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₃S＝424.54

C  H  N  S

%计算值  67.9  6.65  6.6  7.55

%实测值  67.9  6.5  6.5  7.50

NMR谱：DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃0.83（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.29（m）

1.57（m）

S-CH₂-CH₃1.03（t）

S-CH₂2.42（q）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.58（m）

N-CH₂-C₆H₄5.32（s）

-CH₂-OH>

流动  1H  4.81（m）

芳族化合物  7.01-7.71

实施例13：4′-〔〔2-丁基-5-（乙硫基）-4-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

在实施例11色谱分离期间得到产物。

得到2.48g所需产物。M.P.＝110℃。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃0.88（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.35（m）

  1.68（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.63（m）

5.30（s）

-CH₂-OH>

S-CH₂-CH₃1.12（t）

2.40（q）

CO₂-CH₃3.63（s）

芳族化合物  7.00  to  7.83

实施例14：4′-〔〔2-丁基-4-（乙硫基）-5-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例13中得到的163mg产物。得到130mg产物，将其从1.5cm³异丙醇和0.5cm³的水中重结晶。收集到26mg所需产物。M.P.＝160℃

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₃S＝424.57

C  H  N  S

%计算值  67.89  6.64  6.59  7.55

%实测值  66.8  6.7  6.5  7.80

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃0.82（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.27（m）

1.52（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.50（隐蔽的）

N-CH₂-C₆H₄5.27（s，l）

S-CH₂-CH₃1.14（t）-2.70（q）

-CH₂-OH>

流动  1H  5.20（m，宽）

芳族化合物  7.02-7.60

实施例15：2-丁基-4-（乙基亚磺酰基）-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将500mg在实施例5中得到的产物与5cm³二氯甲烷和215mgβ-氯过苯甲酸在室温下搅拌2小时。将混合物倒入50cm³水中，用50cm³二氯甲烷萃取三次，干燥萃取液，过滤并减压蒸干。将残余物（675mg）在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-丙酮（6-4））。得到400mg所需产物。

IR光谱： CHCl₃

S＝0 1038cm^-1

＞＝0 1716cm^-1

NMR谱：CDCl₃250>

实施例16：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙基亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例15中得到的0.2g产物。得到154mg产物，将其从异丙醇-水混合物（3-7）中重结晶。收集到100mg所需产物。M.R.＝186℃。

NMR谱：DMSO  250  MHz

实施例17：2-丁基-4-（乙磺酰基）-1-〔〔（2′-甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用在实施例15中得到的220mg产物，120mgβ-氯过苯甲酸。得到400mg粗产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（7-3））。得到209g所需产物。

IR光谱：

SO₂1324cm^-1

1136cm^-1

NMR谱： CDCl₃250>

实施例18：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（乙磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例17中得到的304mg产物。得到210mg产物，将其从2cm³异丙醇和6cm³水的混合物中重结晶。收集到111mg所需产物。M.P.＝192℃

元素分析：C₂₄H₂₆N₂O₆S＝470.26

C  H  N  S

%计算值  61.29  5.52  5.95  6.80

%实测值  61.4  5.6  5.8  6.80

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.82（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.27（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.54（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.66（t）

S-CH₂-CH₃1.20（t）

N-CH₂-C₆H₄5.55（s，l）

芳族化合物  7.10-7.72

实施例19：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例5的方式进行，起始原料用在制备2中得到的165mg产物。得到410mg产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（95-5）），收集得到163mg所需产物和102mg实施例23的产物。

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.86（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.33（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.62（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.63（t）

CO₂Et>

CO₂Me>

N-CH₂-C₆H₄5.58（s）

芳族化合物  7.03-7.82

实施例20：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例19中得到的122mg产物。得到101mg产物，将其从2cm³的异丙醇和0.4cm³水中重结晶。收集到86mg所需产物。M.P.＝155℃。

元素分析：C₂₈H₂₆N₂O₄S＝486.59

C  H  N  S

%计算值  69.12  5.39  5.76  6.59

%实测值  69.4  5.4  5.6  6.60

实施例21：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例5的方式进行，起始原料用0.6g2-丁基-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯（其制备如制备1中步骤C和D所述，用甲硫醇代替乙硫醇），用907mg4′-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯。硅胶色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（97-3））后，得到0.8g所需产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.38（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.67（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.67（t）

S-CH₃2.61（s）

CO₂Et>

CO₂Me>

N-CH₂-C₆H₄5.57（s）

芳族化合物  7.03  to  7.82

实施例22：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例21中得到的505mg产物。得到395mg产物，将其从12cm³异丙醇和8cm³水的混合物中重结晶。收集到305mg所需产物。M.P.＝220℃。

元素分析：C₂₃H₂₄N₂O₄S＝424.52

C  H  N  S

%计算值  65.11  5.70  6.60  7.55

%实测值  65.3  5.9  6.4  7.40

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.23-1.54（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.63（t）

S-CH₃2.46（s）

N-CH₂-C₆H₄5.6（s）

芳族化合物  7.04  to  7.70

流动  1H  12.74（s）

实施例23：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-5-（苯基硫代）-1H-咪唑-4-羧基乙酯

操作如实施例19的方式进行，色谱分离后收集到102mg所需产物。 

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）₂->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.68（m）

CO₂Et>

4.39（q）

CO₂CH₃3.62（s）

N-CH₂-C₆H₄5.26（s）

芳族化合物  7.05  to  7.84

实施例24：2-丁基-1-〔〔2′-羧基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-5-（苯基硫代）-1H-咪唑-4-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例23中得到的160mg产物。得到146mg产物将其从3cm³异丙醇和0.6cm³水的混合物中重结晶。收集到113mg所需产物。M.P.＝214℃

元素分析：C₂₈H₂₆N₂O₄S＝486.59

C  H  N  S

%计算值  69.12  5.39  5.76  6.59

%实测值  69.3  5.5  5.6  6.50

NMR谱：  DMSO  300  MHz

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）₂->

CH₃-（CH₂）-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.64（m）

N-CH₂-C₆H₄5.31（s，l）

芳族化合物  6.96  to  7.71

实施例25：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例17的方式进行，起始原料用在实施例19中得到的264mg产物。硅胶色谱分离（洗脱剂：二氯甲烷-乙酸乙酯（95-5））后得到176mg所需产物。

IR光谱：CHCl₃

C＝O 1719>-1

NMR谱： CDCl₃300>

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.66（m）

CO₂Et>

CO₂Me>

N-CH₂-C₆H₄5.42（s）

芳族化合物  7.04  to  8.08

实施例26：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例25中得到的150mg产物。从异丙醇水溶液中重结晶后，得到110mg所需产物。M.P.＝140℃

元素分析：C₂₈H₂₆N₂O₆S＝518.59

C  H  N  S

%计算值  64.85  5.05  5.40  6.18

%实测值  64.3  5.1  5.3  6.00

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）₂->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.58（m）

N-CH₂-C₆H₄5.44（s）

芳族化合物  7.10-7.95

实施例27：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用在实施例19中得到的264mg产物，用101mgβ-氯过苯甲酸。色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（9-1）），得到160mg所需产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃->

CH₂-CH₂-（CH₂）₂->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.67（m）

CO₂Et>

CO₂Me>

芳族化合物  6.98  to  7.83

实施例28：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例27中得到的138mg产物。从异丙醇水溶液重结晶后，得到106mg所需产物。M.P.＝195℃。

元素分析：C₂₈H₂₆N₂O₅S＝502.59

C  H  N  S

%计算值  66.91  5.21  5.57  6.37

%实测值  66.4  5.1  5.5  6.20

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃->

CH₂-CH₂-（CH₂）₂->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.59（m）

N-CH₂-C₆H₄5.65（A，B系统）

芳族化合物  7.05  to  7.70

实施例29：2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-5-〔苯磺酰基）-1H-咪唑-4-羧酸乙酯

操作如实施例25的方式进行，起始原料用在实施例23中得到的264mg产物，用242mg85%β-氯过苯甲酸。硅胶色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（9-1））后，得到216mg所需产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₂-（CH₂）₃->

CH₃-CH₂-（CH₂）->

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.66（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.65（m）

N-CH₂-C₆H₄5.63（s）

CO₂CH₃3.66（s）

CO₂Et>

芳香的H′s  6.88  to  7.87

实施例30：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-5-（苯磺酰基）-1H-咪唑-4-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例29中得到的190mg产物。得到160mg产物，将其从甲醇水溶液中重结晶，收集得到135mg所需产物。M.P.＝155℃。

元素分析 C₂₈H₂₆N₂O₆S＝518.59

C  H  N  S

%计算值  64.85  5.05  5.40  6.18

%实测值  65.0  5.1  5.4  6.10

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃->

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.24-1.51（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.56（m）

N-CH₂-C₆H₄5.58（s）

芳族化合物  6.82  to  7.89

除了上面实施例中所描述的产物（用来说明本发明但无论如何没有限制它）之外，各基团如下的相应的式（Ⅰ）产物也构成了本发明范围内可得到的产物，其中：

-R₁代表一个丁基，

-r代表一个被在苯基邻位不是连在CH₂基的游离的或酯化羧基或一个四唑基取代的联苯基，

-及R₂和R₃，相同或不同，选自下列基团：巯基，甲硫基，丙硫基，丁硫基，烯丙基硫代，氟甲硫基，三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，3，3，3-三氟丙硫基，乙烯基硫代，2-氟乙硫基，苯基硫代，苄基硫代，4-羟基苄基硫代，4-（三氟甲基）-苄基硫代，2-吡啶基硫代，（2-吡啶基）-甲硫基，（4-甲基-1-哌嗪基）-甲硫基，2-（4-吗啉代）-乙硫基，2-〔4-（3-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕-乙硫基，2-（苄氧基）-乙硫基，2-甲氧基乙硫基，氨基甲硫基，2-氨基乙硫基（甲氨基）甲硫基，（二乙氨基）甲硫基，羟基甲硫基，2-羟基乙硫基，羧基甲硫基，（乙氧羰基）甲硫基，（叔-丁氧羰基）甲硫基，2-羧基乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基，苯基亚磺酰基，甲磺酰基，乙磺酰基，氯磺酰基，苯磺酰基，氨基磺酰基，氟甲磺酰基，2-（三甲基甲硅烷基）-乙磺酰基，2-氟-乙磺酰基，羧基，乙氧羰基，羧甲基，羟甲基，乙酸基甲基，N-甲苯磺酰基甲基-sulphonimidoyl或N-甲苯磺酰基苯基sulphonimidoyl。

实施例31：4′-〔〔2-丁基-5-（乙基亚磺酰基-4-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用在实施例13中得的500mg产物的7.5cm³二氯甲烷和239mgβ-氯过苯甲酸。得到287mg所需产物。

NMR谱：CDCl₃

CH₂-OH>

CH₂-（CH₂）₂-CH₃0.93（t）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃1.40（m）>

CH₂-（CH₂）₂-CH₃2.70（t）

N-CH₂-C₆H₄5.23（d，J＝16.5）>

CO₂-CH₃3.67（s）

芳族化合物  7.05  to  7.87

实施例32：4′-〔〔2-丁基-5-（乙基亚磺酰基）-4-羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例31中得到的287mg产物。得到170mg所希产物，M.P.＝240℃。

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₄S＝440.27

C  H  N  S

%计算值  65.40  6.40  6.36  7.26%

%实测值  65.5  6.4  6.5  7.40

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₂-CH>

N-CH₂-C₆H₄5.54（m）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃0.84（t）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃1.3（m）>

CH₂-（CH₂）₂-CH₃2.65（t）

芳族化合物  7.12  to  7.74

实施例33：4′-〔〔2-丁基-5-（乙磺酰基）-4-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用在实施例13中得到的500mg产物的5cm³的二氯甲烷和474mgβ-氯过苯甲酸。得到328mg所希产物。

NMR谱： CDCl₃

CH₂-OH>

CH₂-（CH₂）₂-CH₃0.94（t）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃1.42（m）>

CH₂-（CH₂）₂-CH₃2.75（t）

N-CH₂-C₆H₄5.49（s）

CO₂-CH₃3.67（s）

芳族化合物  7.04  to  7.85

实施例34：4′-〔〔2-丁基-5-（乙磺酰基）-4-（羟甲基）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例33中得到的300mg产物，得到160mg所希产物。M.P.＝210℃。

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₅S＝456.27

C  H  N  S

%计算值  63.17  6.18  6.13  7.20%

%实测值  63.5  6.2  6.2  7.0

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₂-OH>

N-CH₂-C₆H₄5.53（s）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃0.85（t）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃1.31（m）-1.60（m）

CH₂-（CH₂）₂-CH₃2.74（t）

CO₂-CH₃3.67（s）

芳族化合物  7.09～7.74

实施例35：2-丁基-4-（甲磺酰基）-1-〔〔2′-甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用244mg实施例21中得到的产物和222mgβ-氯过苯甲酸。得到480mg粗产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（7-3）），得到300mg所需产物。

IR光谱

SO₂1318>-1-1157>-1

NMR谱： ：CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.90（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.37（m）-1.68（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.70（m）

1.37（t）和4.37（q）

SO₂-CH₃->

N-CH₂-C₆H₄5.54（s）

CO₂ME>

芳族化合物  7.06  to  7.85

实施例36：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用在实施例35中得到的217mg产物。得到210mg产物，将其从异丙醇和水（80-20）的混合物中重结晶。收集到150mg所需产物。M.P.＝196℃。

元素分析：C₂₄H₂₆N₂O₆S＝470.26

C  H  N  S

%计算值  60.5  5.25  6.13  7.00%

%实测值  60.8  5.3  6.1  6.90

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.83（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.29（m）

  1.55（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.66（t）

1.20（t）

N-CH₂-C₆H₄5.58（s）

7.10-7.72

实施例37：4-〔2-（乙酸基）-乙硫基〕-2-丁基-1-〔〔2′-（甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如实施例5的方式进行，起始原料用如在下面制备中得到的6.49g4-〔2-（乙酸基）-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和7.56g溴衍生物。硅胶色谱分离（洗脱液：二氯乙烷-丙酮（98-2））后得到10.31g所希产物。

NMR谱：

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.89（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.33（m）>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.63（m）

CO-CH₃（imidazole）>

CO₂-CH₂-CH₃1.33（t）

CO₂-CH₂-CH₃4.27（q）

S-CH₂-CH₂-O-CO->

S-CH₂-CH₂-O-CO>

CO₂-CH₃（phenyl）>

N-CH₂-C₆H₄5.55（s）

芳族化合物  7.02  to  7.81

制备在实施例37中所用起始原料4-〔2-（乙酸基）-乙硫基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

步骤A：2-（乙酸基）-乙硫基

在低于40℃时，将乙酸酐慢慢加到含有55g巯基乙醇和2.2cm³10%硫酸的乙酸溶液的混合物中。将混合物加热至60℃1小时，然后在室温下放置20小时。加入500cm³乙醚，接着用水洗涤，干燥，蒸发溶剂。在62-64℃（16mmHg）蒸馏残余物，得到75.78g所希产物。

步骤B：3-氨基-3-（2-乙酸基-乙硫基）-2-〔（1-氧-戊基）-氨基〕丙酸乙酯

将14g在制备1步骤B中得到的产物溶在300cm³乙醇中，逐滴加入668mg三乙胺，然后再加入9.52g上述步骤A中得到的产物。将整个溶液在室温下放置5天，在室温减压下除去溶剂，将油状残余物溶在异丙醚中，在4℃放置至结晶，分离并干燥所得产物。得到13.26g所需产物。M.P.＝84℃。

步骤C：4-〔2-（乙酸基）-乙硫基）-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

操作如制备1中步骤D所述方式进行，用13.22g步骤B中所得产物。得到6.55g所希产物。M.P.＝68℃

NMR谱：

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.93（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.39（m）>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.71（t）

CO-CH₂-CH₃1.39（t）>

S-CH₂-CH₂-O-CO->

S-CH₂-CH₂-O-CO>

O-CO-CH₃2.08（s）

NH-  9.62

实施例38：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（2-羟基-乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用254.4g实施例37中得到的产物。得到147.4mg粗产物，将其从2cm³异丙醇和1cm³水中重结晶。在这个方法中收集到120.7mg所希产物。

M.P.＝194℃

NMR谱：

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.89（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.36（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.68（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.71（t）

C-S-（CH₂）₂-O>

CO₂Me>

N-CH₂-C₆H₄5.59（s）

芳族化合物  7.03-7.84

实施例39：4′-〔〔2-丁基-4-（羟甲基）-5-（苯基硫代）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

操作如实施例1的方式进行，起始原料用474mg如下面制备中所得产物和610mg溴衍生物，硅胶色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（6-4））后，得到530mg所希产物，4-羟甲基-5-苯基硫代异构体，和225mg相应实施例41中的4-羟甲基-5-苯基硫代异构体的5-羟甲基-4-苯基硫代异构体。

NMR谱：DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.88（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.37（m）

1.67（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.65（t）

N-CH₂-C₆H₄5.15（s）

CH₂OH>

CO₂-CH₃3.62（s）

芳族化合物  6.92  to  7.55（m）7.82（dd）

制备2-丁基-4-苯基硫代-1H-咪唑-5-甲醇

操作如制备3的方式进行，用609mg制备2中步骤B制备的咪唑和5cm³1.2M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。得到474mg所希产物。M.P.＝145℃

实施例40：4′-〔〔2-丁基-4-（羟甲基）-5-（苯基硫代）-1H-咪唑-1-基〕-甲基-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用508mg实施例39中所得产物（5-苯基硫代异构体），得到386mg所希产物。M.P.＝220℃

NMR谱：DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃0.82（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.28（m）-1.56（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.60（m）

＞N-CH₂-C₆H₄5.17（s）

CN₂-OH>

CO₂-H>

芳族化合物  6.90  to  7.72

实施例41：4′-〔〔2-丁基-5-（羟甲基）-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸甲酯

在实施例39色谱分离期间得到该产物。

得到225mg所需产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃0.88（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.35（m）-1.70（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.65（m）

5.32（s）

CH₂-OH>

CO₂-CH₃3.62（s）

芳族化合物  7.00  to  7.55;7.84（dd）

实施例42：4′-〔〔2-丁基-5-（羟甲基）-4-（苯基硫代）-1H-咪唑-1-基〕-甲基〕-（1，1′-联苯）-2-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用183mg实施例41中得到的产物。得到177mg产物，将其从1.77cm³异丙醇和0.17cm³水中重结晶。收集得到103mg所需产物。M.P.＝215℃。

元素分析：C₂₄H₂₈N₂O₃S＝424.57

C  H  N  S

%计算值  71.16  5.97  5.92  6.78

%实测值  72.2  6.1  5.6  6.5

NMR谱：DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₃0.80（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.26（m）-1.52（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.54（隐蔽的）

N-CH₂-C₆H₄5.38（s）

-CH₂-OH>

CO₂-H>

芳族化合物  7.10  to  7.75（m）

实施例43：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-4-（2-氟-乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

步骤A：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-〔2-羟基-乙硫基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将10.17g在实施例37中得到的产物溶在50cm³的乙醇中，慢慢加入47cm³碳酸钾（1M）并在室温下平稳搅拌3小时。加入1升水，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗有机萃取液，干燥并减压除去溶剂。硅胶色谱分离（洗脱液：乙酸乙酯-二氯甲烷（15-75））后，得到8.3g所希产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₃0.90（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.34（m）>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.64（m）

CO₂-CH₂-CH₃1.34（t）>

S-（CH₂）₂-O>

CO₂-CH₃3.62（s）

N-CH₂-C₆H₄5.57（s）

芳族化合物  7.04-7.82

步骤B：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（2-氟-乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将二乙氨基硫化物三氟化物的50cm³的二氯甲烷溶液冷却至-78℃。加入2g步骤A中所得产物的50cm³二氯甲烷。允许其温度回到室温，加入1升冰水并用乙酸乙酯萃取。减压除去溶液，将残余物在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：丙酮-二氯甲烷（2-98））。得到1.06g所希产物。M.P.＝79℃。

NMR谱： CDCl₃

CH₃-（CH₂）₃0.90（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.33（m）>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.63（m）

CO₂-CH₂-CH₃1.33（t）>

CO₂-CH₃3.62（s）

N-CH₂-C₆H₄5.55（s）

S-CH₂->

CH₂-F>

芳族化合物  7.03  to  7.82

实施例44：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（2-氟乙硫基）-1H-咪唑-5-羧酸

将2.25cm³2N的氢氧化钠溶液在室温下加到450mg在实施例43中得到的产物的10cm³的乙醇中，然后将混合物放置3天。减压蒸发溶剂，将残余物溶在水中，加入2.25cm³盐酸2M/1。过滤形成的沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到380mg所希产物，将其从异丙醇中重结晶。M.P.＝185-186℃

元素分析：C₂₄H₂₅FN₂O₄S＝456.54

C  H  F  N

%计算值  63.14  5.52  4.16  6.13

%实测值  63.40  5.60  4.10  6.10

实施例45：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲基亚磺酰基）-1H-咪唑-羧酸乙酯

操作如实施例15的方式进行，起始原料用1.55g实施例21中得到的产物，用213mgβ-氯过苯甲酸。得到1.8g粗产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-丙酮（7-3））。得到1.5g所需产物。

NMR谱： CDCl₃250>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.90（t）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂1.37（m）>

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.74（t）

2.97（s）

-CH₂-C₆H₄5.61

CO₂-CH₂-CH₃1.36（t）>

CO₂Me>

芳族化合物  7.04～7.84

实施例46：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（甲亚磺酰基）-1H-咪唑-5-羧酸

操作如实施例2的方式进行，起始原料用380mg在实施例45中得到的产物。得到360mg产物，将其从3cm³异丙醇和1cm³的水的混合物中重结晶。得到300mg所需产物。M.P.＝208℃。

元素分析：C₂₃H₂₄N₂O₅S＝440.52

C  H  N  S

%计算值  61.7  5.45  6.36  7.26

%实测值  63.0  5.5  6.3  7.20

NMR谱：  DMSO  250  MHz

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.90（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.36（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.70（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.72（m）

3.01（s）

N-CH₂-C₆H₄5.69（s）

芳族化合物  7.05-7.85

实施例47：2-丁基-1-〔〔2′-甲氧羰基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-（苯基甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯和相应的5-（苯基甲硫基）异构体。

操作如实施例5的方式进行，起始原料用在下面制备中得到的172mg产物。得到34mg产物，将其在硅胶上进行色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（95-5）），收集得到250mg所需产物和30mg相应的5-苯基硫代异构体。

NMR谱： CDCl₃300>

1-4-（苯基硫代）异构体

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.91（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.36（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.71（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.67（m）

CO₂Et>

CO₂Me>

S-CH₂-C₆H₄4.45（d）

N-CH₂-C₅H₄5.55（s）

芳族化合物  7.01-7.82

2-5-（苯基硫代）异构体

CH₃-（CH₂）₂-CH₂0.87（t）

CH₃-CH₂-（CH₂）₂1.29（m）

CH₃-CH₂-CH₂-CH₂1.54（m）

CH₃-（CH₂）₂-CH₂2.55（m）

CO₂Et>

CO₂Me>

S-CH₂-C₆H₄4.02（s）

N-CH₂-C₆H₄4.74（s）

芳族化合物  6.83-7.82

实施例48：2-丁基-1-〔〔2′-羧基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-4-〔（苯甲基）-硫代〕-1H-咪唑-5-羧酸

将214mg在实施例47中得到的产物加入4.28ml乙醇和0.78ml苏打（2N）中，将混合物进行回流并搅拌3小时。

减压干燥后，将残余物溶在5ml水中，通过加入0.78ml  2N盐酸进行中和，接着搅拌大约15分钟，分离并用水提浸。

从1ml热异丙醇与加入到其中0.5ml水中重结晶，放置几小时后并分离。得到170mg所需产物。M.P.＝190℃。

元素分析：

C  H  N  S

%计算值  69.58  5.64  5.6  6.4

%实测值  69.5  5.7  5.7  6.4

用NUJOL  IR光谱

C＝0 1662cm^-1

共轭的 1610cm^-1

系统 1574cm^-1

+芳族化合物 1500cm^-1

实施例49：2-丁基-4-（甲硫基）-1-〔〔2′-氰基-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将0.5g2-丁基-4-（甲硫基）-1H-咪唑-5-羧酸乙酯加到7.5ml二甲基甲酰胺，0.313g碳酸氢钾和0.616g4-（溴甲基）-（1，1′-联苯）-2-腈中，并将混合物在室温下放置大约24小时。

将整个溶液倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中，接着倾析，用2×50ml乙酸乙酯再萃取，用2×100ml水洗涤，干燥，过滤并减压干燥。

色谱分离（洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯（95-5））后，并干燥，得到0.737g所希产物。在氯仿中

IR光谱：

-C＝0 2226cm^-1

C＝0 1690cm^-1

芳族化合物  1600-1597-1560-

1509-1500cm^-1

实施例50：2-丁基-4-（甲硫基）-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸乙酯

将在实施例49中得到的1g产物加到20ml二甲苯和大约1.3-1.7g氮化三甲锡中。

在温度为大约115℃放置大约40-48小时后，将混合物干燥，并溶在50ml水中，用3×100ml二氯甲烷萃取，干燥，过滤并再干燥。色谱分离后（洗脱液：二氯甲烷-甲醇（85-15）），减压干燥，得到858mg所希产物。

在氯仿中IR光谱：

＝C-NH 3410cm^-1

C＝0 1688cm^-1

共轭体系 1615-1600-1575cm^-1

+芳族化合物 1538-1509cm^-1

实施例51：2-丁基-4-（甲硫基）-1-〔〔2′-（1H-四唑-5-基）-（1，1′-联苯）-4-基〕-甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸

将0.9g在实施例50中得到的产物加到9ml乙醇中并加入2.85ml苏打（2N）。

将整个溶液在回流下放置大约1小时，然后干燥，溶在7ml水中并加入2.85ml2N盐酸。

过滤混合物，用水洗涤，干燥，溶在23ml热异丙醇中，趁热加入25ml水，并将整个溶液在大约0℃时放置大约48小时，接着过滤，用水洗并干燥。

得到716mg所需产物。M.P.＝180℃。

元素分析

C  H  N  S

%计算值  61.58  5.39  18.73  7.14

%实测值  61.7  5.3  18.4  7.1

用NUJOL  IR光谱：

在下表中组成实施例52-113的所述产物相应于下式：

其中A、B和C具有如下面表中所述含义，D代表一个值，1，2，3，4，5和6，如1代表-CO₂Me，2代表-COOH，3代表-C≡N，4代表

5代表盐化四唑基及6代表-CO₂tBu。

根据上述相同方法已经得到这些产物。M.P.℃表示产物的熔点。

除了这些产品外，还可以特别提到实施例114-143所述方法得到的产物。

在上面实施例中所述产物，特别是通过联苯基携带的，连在一个亚甲基到咪唑基的一个氮原子上的羧基取代基，含有任意盐化的四唑基或一个-（CH₂）_m1-（SO）_m2-X-R₁₀基，如上定义特别是下面基团：

-SO₂-NH-CO-NH-CH＝CH-CH₂

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH＝CH₂

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂

-SO₂-NH-CO-NH-CH₂-CH₂

特别地，如上所述，根据下列实验条件，已经制备出下列4个产物。

如上所定义的实施例145的化合物，通过下面的分析结果可以表明其特征：

IR谱：Nujol

1660cm^-1

共轭 1604cm^-1

体系 1574cm^-1

芳族化合物 1520cm^-1

UV谱：（EtOH）对H：478.56

inflex  225nm  ε＝28900

inflex  246nm  ε＝16500

max  282nm  ε＝14700

在本发明的范围内可以得到的由上述定义的式（Ⅰ）产物构成的产品中，优选的产品是那些其中R₂代表一个ALK基和R₃代表一个-S（O）ALK基，以及那些其中R₂代表一个亚硫基，特别是-S-ALK，或一个O-ALK基及R₃代表一个-COOH或-CH₂OH基，在上述基团中，-ALK基代表一个最多含有4个碳原子的直链的或支链的烷基并且任意被一个或多个选自卤原子的基团所取代;羟基;本身被一个或二个最多含有4个碳原子的烷基取代的氨基;本身被任意一个或多个选自最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基，卤原子，氰基，硝基，游离的，成盐的或酯化的羧基和四唑基取代的苯基。

实施例144：其药物组合物

相应下列配方制备片剂：

实施例51的产物  50mg

每片总的赋形剂  200mg

（具体赋形剂：乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸镁）。

药理学结果：

1-在血管紧张肽Ⅱ受体上试验

利用从一只活鼠得到的新鲜膜标本。将该组织用一个polytron放在PH为7.4的Tris  50mm缓冲液中，接着通过3次离心研磨15分钟，将沉积物溶解在PH为7.4的Tris缓冲液中。

将上一次沉积物悬浮在一个培育缓冲液中（Tris 20mM，NaCl 135mM，KCl>2135mM，KCl>210mM，PMSF0.3mM，杆菌肽0.1mM，BSA0.2%）。

将2ml等分试样部分分成溶血管和Ⅰ¹²⁵血管紧张肽Ⅱ（每管25，000DPM）并加入被研究的产物，（将产物首先在10^-5M试验三次）。当试验产物代替联接着放射性大于50%特定受体时，为了测定抑制联有特定受体50%放射性的剂量，根据7种剂量范围将其再试验。用这个方法测定50%抑制浓度。

通过加入欧洲专利0，253，310中实施例94的产物，在10^-5M（三次）测定非特定键。将该介体在25℃培育150分钟，在0℃时放进水浴5分钟，真空过滤，用PH为7.4Tris缓冲液冲洗，并在闪烁Triton的存在下计算放射性。

用50%抑制浓度（IC₅₀）直接表示结果，即作为研究产物的浓度，用nM表达，必须代替固定在研究受体的50%的特定放射性。

结果

实施例的产物 IC₅₀（毫摩尔）

28  10.2

20  17.0

26  47.0

22  49.0

48  5.7

70  3.6

74  5.8

51  1.9

83  1.3

92  0.5

84  0.8

2-在分离的门静脉上揭示血管紧张肽Ⅱ的对抗活性

当颈脱位后，除下雄性Wistar鼠（大约350g）（IFFA Creclo France）的门静脉，并在室温下将其立即放入一个生理学溶液（见下面）中。用一个分离机将1个大约1mm的环放入含有20ml下列生理学溶液的浴中，生理学溶液（组成用nM：NaCl 118.3-KCl4.7-MgSO₄1.2-KH₂PO₄1.2-NaHCO₃25-葡萄糖11.1-CaCl₂2.5），将该介体保持37℃并用氧气（95%），二氧化碳（5%）混合物氧化。施加的起始压力为1g，将该环放置静止60-90分钟，为了避免自动浓缩，将戊脉安加到培养浴中（1.10^-6M）。

在静止期结束时，将血管紧张肽Ⅱ（Ciba血管紧张肽）3.10^-8M加到培育浴中并与标本接触1分钟。每30分钟重复这种操作，在介于血管紧张肽二个刺激之间洗该组织3或4次。在一个血管紧张肽新的刺激之前，将所研究的化合物引入到该浴中15分钟。利用增加所研究产物的浓度并计算所研究产物的IC₅₀（响应血管紧张肽产生的50%抑制的剂量），用毫摩尔表达。

结果：

实施例的产品 IC₅₀（毫摩尔）

20  5

22  8

14  10

6  13

48  0.9

70  0.56

74  2

51  0.14

83  0.21

3-在ademedullated鼠中的试验血管紧张肽Ⅱ的对抗活性

通过腹膜内注射戊巴妥钠（60mg/kg）使雄性Sprague-Dawley鼠（250-350g）麻醉。利用引入动物的颈动脉肝素化导管（PE50）记录舒张动脉压，并利用一个Gould压力传感器连接一个压力计数器（Gould，Pressme  Processor）。

为了允许注射所研究的分子，将一个导管引入到动物的右颈静脉中。

将动物放在助呼吸条件下。切下肺与胃神经的两侧部分，然后将鼠clemedulled。

稳定适当的时间后，用下列方法进行分子力-力血管紧张肽Ⅱ（CIBA血管紧张肽）对抗性研究：

1-每隔15分钟连续注射3次血管紧张肽Ⅱ（0.75mg/kg）允许再生和稳定所得到压力响应。

2-服用血管紧张肽Ⅱ保持时间间隔15分钟时，在血管紧张肽Ⅱ之前5分钟注射该分子（0.01-10mg/kg）。用在其自身服用血管紧张肽Ⅱ的压力效应的百分比表达在拮抗剂的存在下血管紧张肽Ⅱ的压力效应。测定抑制50%研究效应的剂量。

每个动物被认为是其自身控制。

结果：

实施例的产物 IC₅₀（mg/kg）

16  0.29

22  0.47

14  0.78

18  0.79

70  0.33

74  0.34

51  0.054

83  0.022

92  0.08

106  0.04