反式-环戊烷-1,2-二羧酸的制备方法

摘要

一种反式-环戊烷-1，2-二羧酸的制备方法，以6-溴-环己酮-2-甲酸乙酯为原料，在碱溶液中经法沃斯基重排(Favorskii rearrangement)后，提取重排产物环戊烷-1，2-二羧酸氢乙酯，将其在过量酸溶液中水解，维持温度100℃～160℃。其优点是工艺简单、反应条件温和、成本低、易于实现工业化生产。

说明书

本发明涉及一种反式-环戊烷-1，2-二羧酸的制备方法，属于有机化学领域。

反式-环戊烷-1，2-二羧酸是降血糖新药达美康（Gliclazide）的重要中间体。有关文献报道较多，但工艺难度大。如有文献报道，是制备顺式-环戊烯-1，2-二羧酸的，需要反式-环戊烷-1，2-二羧酸，则要再转化一步。即以6-溴-环己酮-2-甲酸乙酯为原料，在4M氢氧化钾溶液（乙醇/水＝1/1）中进行法沃斯基重排（Favorskii  rearrangement）后，升温回流水解8小时，再用浓盐酸酸化后，用乙醚提取得到顺式-环戊烷-1，2-二羧酸粗品，用醋酸乙酯精制得精品，（David  Wikening  and  Bradford  p.Mundy，Synthetic  Commun  14（3），227-238，1984）。顺式-环戊烷-1，2-二羧酸转化成反式-环戊烷-1，2-二羧酸，反应条件是在浓盐酸中，密封加热至180℃反应1小时（A.Srendsen  omol  p.M.Boll，Tetrahedron  vol29  pp  4251-4258，1973）。上述工艺制备反式-环戊烷-1，2-二羧酸，工艺复杂，反应条件苛刻，用的有机溶媒较多，成本高，不易实现工业化生产。

本发明的目的是针对上述缺点，提供一种工艺简单、反应条件温和、易于实现工业化生产的反式-环戊烷-1，2-二羧酸的制备方法。

本发明制备反式-环戊烷-1，2-二羧酸的方法要点是以6-溴-环己酮-2-甲酸乙酯为原料，在碱溶液中经法沃斯基重排（Favorskii  rearrangement）后，提取重排产物环戊烷-1，2-二羧酸氢乙酯，将其在过量的酸溶液中水解，温度维持100℃～160℃。本发明所用的碱溶液是浓度为0.5M～3M的氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，最佳浓度为2.5M。发明中所述的水解过程是将环戊烷-1，2-二羧酸氢乙酯在过量的酸溶液，一般使用2～8倍的硫酸或盐酸溶液，浓度为35%～80%（g/g），最佳浓度为64%，反应温度在100℃～140℃左右水解反应2～3小时，接着升温至140℃～160℃左右反应1～3小时。将母液直接冷却后可析出反式-环戊烷-1，2-二羧酸粗品。用水精制得反式-环戊烷-1，2-二羧酸精品。

本发明所述的反式-环戊烷-1，2-二羧酸的制备方法与文献报道相比，具有工艺简单、反应条件温和、易于实现工业化生产的优点。首先6-溴-环己酮-2-甲酸乙酯在法沃斯基重排（Favorskii  rearrangement）后经水解直接生成反式-环戊烷-1，2-二羧酸，革除了反应条件苛刻的转化反应，并且不再用乙醚提取反式-环戊烷-1，2-二羧酸粗品，而且将母液冷却后直接析出反式-环戊烷-1，2-二羧酸粗品。综上所述本发明工艺简单、反应条件温和且革除了有机溶媒，特别是乙醚，易于实现工业化生产。

本发明实施例：将28公斤6-溴-环乙酮-2-甲酸乙酯加到116立升2.5M的氢氧化钾水溶液中，冰盐浴冷却下反应1.5小时，浓盐酸酸化，以氯仿提取，蒸除溶剂，得到环戊烷-1，2-二羧酸氢乙酯18公斤，n²⁷_D1.4700，将上述产物环戊烷-1，2-二羧酸氢乙酯18公斤，60公斤70%的稀硫酸，19公斤冰醋酸混合，120℃反应2～3小时，提高溶温至145-150℃保持1小时，冷却至0℃析品，得到棕红色反式-环戊烷-1，2-二羧酸粗品12公斤，在水中以活性炭脱色重结晶，得到白色反式-环戊烷-1，2-二羧酸，熔点160～162℃。