选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法

摘要

本发明属于化学制药领域，是一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的方法，解决了用氢气还原收率较低的问题，其方法主要包括以下步骤：1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂、还原剂氢供体；氮气保护，搅拌升温至回流；2)回流反应3～10小时；3)待反应完毕，滤除催化剂；4)蒸馏溶剂；5)蒸馏后加入纯化水；6)降温、抽滤、洗涤，干燥后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮 甾体化合物的方法。

背景技术

甾体类化合物，特别是甾体激素类是一类重要的生理调节剂，并开发成 为一类起特殊药理作用的药物。可用调节糖、脂肪、蛋白质、水盐等的代谢， 维持电解质平衡，抗炎，治疗女性绝经后的骨质疏松，避孕等。

甾体类化合物结构为环戊烷并多氢菲，绝大部分结构中含有4-烯-3-酮官 能团，常常是这类化合物的生理及药理活性的重要组成部分。选择性还原4,6- 共轭双烯-3-酮甾体化合物是合成4-烯-3-酮甾体化合物的方法之一，并且有大 量的文献资料及专利报道，如US2697106和US20070082876两篇美国专利 是最具代表的专利。专利US2697106采用钯炭及强碱催化，氢气还原的方法 完成了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体，还原过程通过控制氢气用量得以 实现，收率最高报道为85％。专利US20070082876则是采用钯-碳酸钙作为 催化剂，通过控制氢气用量实现了选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体为4-烯 -3-酮甾体，收率最高报道为88％。

申请人分别以6-去氢黄体酮及6-去氢胆甾烯酮为原料，按照上述两篇专 利的实例进行方法验证，反应进展与报道一致，除得到相应产品，也产生了 与专利报道相符的杂质。但是收率较低，达不到专利报道的数值，更换催化 剂，并重复了3次，收率都不超过60％。此外，上述两篇专利所公开的还原 方法还存在很大的安全隐患。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种选择性还原4,6-共轭双烯-3-酮甾体化 合物的方法，不但解决了收率不高的问题，而且还避免了使用氢气的安全隐 患。

本发明所说的4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的结构式为

选择性还原后得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体，其结构式为

其中

R₁及R₂:H、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、

Ar(含芳环有取代基)、OAc；

R₃及R₄:H、O、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、OAc、Ar(含 芳环有取代基)；

R₅及R₆:H、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、Ar(含芳环有取代基)；

R₇:H、OH、C1～C10(饱和与不饱和烃基)、

Ar(含芳环有取代基)、Ac、AcOH、AcOAc、OAc。

本发明解决上述问题的技术方案是：所提供的选择性还原4,6-共轭双烯 -3-酮甾体化合物的方法，其反应式如下：

该反应包括以下步骤：

1)反应釜中加入4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物、液体溶剂、催化剂和 还原剂，氮气保护，搅拌升温至回流；所述的还原剂是氢供体，所述氢供体 是不包括氢气且可提供活泼氢离子的物质；

2)回流反应3～10小时；

3)回流反应完毕，滤除催化剂，得滤液；

4)滤液加热，蒸馏溶剂；

5)步骤4)后加入纯化水；

6)降温，抽滤，用纯化水洗涤，干燥，得到4-烯-3-酮甾体化合物晶体。

上述步骤2)中的氢供体优选甲酸、甲酸铵或水合肼。

上述步骤1)中4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物∶催化剂∶氢供体的摩尔 比为1.0∶0.05～0.5∶1.5～3.0。

上述步骤1)中的液体溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，也可选择 其它溶剂；催化剂为钯炭或雷尼镍，也可选择其它催化剂；步骤2)中回流 反应温度(还原温度)为60～120℃。

上述步骤4)中蒸馏出的溶剂量为步骤1)加入液体溶剂的85～90％。

上述步骤5)加入纯化水的量是4,6-共轭双烯-3-酮甾体化合物的4～7倍 体积量。

上述步骤6)中降温至5～20℃，洗涤用纯化水量是4,6-共轭双烯-3-酮甾 体化合物的2～3倍体积量。

与现有技术相比本发明的优点是：本发明由于采用了甲酸、甲酸铵或水 合肼作为还原剂，不仅将产品的收率提高至90％以上，极大地提高了产品的 经济效益，而且消除了以往使用氢气还原所带来的安全隐患，对环境污染极 小，符合绿色化学的发展趋势。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例一

选择性还原6-去氢4-胆甾烯-3-酮为4-胆甾烯-3-酮

1】向5L反应釜中加入382.4g 6-去氢4-胆甾烯-3-酮、3900ml甲醇、20.0g 10％钯炭、130.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(62～64℃)；

2】回流(温度为62～64℃)反应7个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3400ml溶剂，加入2300ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用1000ml纯化水分两次洗涤，干燥，得374.2g 4-胆甾烯-3-酮晶体，收率为97.3％。98.7％(HPLC)，熔点：80.1～82.0℃，+92.1°(氯仿)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.74(1H,s),2.44(2H,dd),1.97 (2H,m),1.54～1.25(24H,m),1.21(3H,s),0.94(3H,d),0.90(3H,d),0.88(3H,d), 0.74(3H,s)。

实施例二

选择性还原6-去氢菜籽甾酮为菜籽甾酮

1】向5L反应釜中加入394.6g 6-去氢菜籽甾酮、4000ml乙醇、40.0g 10％ 钯炭、80.0g水合肼，氮气保护，搅拌升温至回流(75～77℃)；

2】回流(温度为75～77℃)反应9个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3550ml溶剂，加入2380ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用900ml纯化水分两次洗涤，干燥，得372.4g 菜籽甾酮晶体，收率为93.8％。HPLC 98.1％，熔点：128.4～130℃，+43.3°(氯仿)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.76(1H,s),4.97(2H,dd), 2.52(2H,dd),2.28(2H,m),1.95(2H,m),1.64～1.26(17H,m),1.20(3H,s), 1.14(3H,d),0.94(3H,d),0.89(3H,d),0.87(3H,d),0.72(3H,s)。

实施例三

选择性还原6-去氢黄体酮为黄体酮

1】向5L反应釜中加入312.4g 6-去氢黄体酮、3200ml异丙醇、125.0g雷 尼镍、130.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；

2】回流(温度为76～80℃)反应6个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出2800ml溶剂，加入1700ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得305.1g 黄体酮晶体，收率为97.0％。HPLC 98.5％，熔点：128.3～129.2℃，+177.7° (1,4-二氧六环)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆，ppm)δ:5.63(1H,s),2.57(1H, t),2.39(2H,m),2.25(1H,dd),2.16(1H,dd),2.05(3H,s),2.02～1.17(13H,m), 1.15(3H,s),0.95(2H,dd),0.57(3H,s)。

实施例四

选择性还原6-去氢睾酮为睾酮

1】向5L反应釜中加入286.4g 6-去氢睾酮、3000ml正丁醇、56.0g 10％ 钯炭、127.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(113～116℃)；

2】回流(温度为113～116℃)反应8个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出2600ml溶剂，加入1600ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用700ml纯化水分两次洗涤，干燥，得265.3g 睾酮晶体，收率为91.9％。HPLC 97.8％，熔点：153.2～155.0℃，+176.7° (1,4-二氧六环)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.73(1H,s),3.65(1H,d, br),2.38(1H,m),2.08(2H,m),1.90～1.25(17H,m),1.21(3H,s),0.95(2H,dd), 0.79(3H,s)。

实施例五

选择性还原6-去氢睾酮醋酸酯为睾酮醋酸酯

1】向5L反应釜中加入328.5g 6-去氢睾酮醋酸酯、3500ml乙醇、65.7g 10％钯炭、130.0g甲酸铵，氮气保护，搅拌升温至回流(75～77℃)；

2】回流(温度为75～77℃)反应9.5个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3050ml溶剂，加入2100ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用760ml纯化水分两次洗涤，干燥，得322.8g 睾酮醋酸酯晶体，收率为97.6％。HPLC 98.8％，熔点：142.8～143.5℃，+102.3°(无水乙醇)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.71(1H,s),4.60(1H, t),2.47～2.13(3H,m),2.05(3H,s),1.90～1.29(14H,m),1.19(3H,s),1.01(2H,dd), 0.82(3H,s)。

实施例六

选择性还原11α-羟基-6-去氢黄体酮为11α-羟基黄体酮

1】向5L反应釜中加入328.5g 11α-羟基-6-去氢黄体酮、3500ml异丙醇、 96.0g雷尼镍、120.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；

2】回流(温度为76～80℃)反应6.5个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3000ml溶剂，加入2050ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得302.7g 11α-羟基黄体酮晶体，收率为91.5％。HPLC 97.2％，熔点：164.5～166.3℃， +179.8°(氯仿)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.73(1H,s),4.04(1H, br),2.70(1H,m),2.57(1H,t),2.35(2H,m),2.19(1H,dd),2.15(3H,s), 2.08～1.48(12H,m),1.32(3H,s),1.12(2H,dd),0.52(3H,s)。

实施例七

选择性还原21-羟基-6-去氢黄体酮为21-羟基黄体酮

1】向5L反应釜中加入328.5g 21-羟基-6-去氢黄体酮、3500ml异丙醇、 130.0g雷尼镍、140.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；

2】回流(温度为76～80℃)反应8个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出2950ml溶剂，加入1900ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用900ml纯化水分两次洗涤，干燥，得303.7g 21-羟基黄体酮晶体，收率为91.9％。HPLC 97.6％，熔点：141.3～142.8℃，+180.2°(无水乙醇)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.73(1H,s),4.20(2H, d),3.32(1H,br),2.45(2H,m),2.24(1H,m),2.07～1.31(15H,m),1.19(3H,s), 0.98(2H,dd),0.71(3H,s)。

实施例八

选择性还原21-乙酰氧基-6-去氢黄体酮为21-乙酰氧基黄体酮

1】向5L反应釜中加入370.5g 21-乙酰氧基-6-去氢黄体酮、3800ml异 丙醇、140.0g雷尼镍、140.0g甲酸，氮气保护，搅拌升温至回流(76～80℃)；

2】回流(温度为76～80℃℃)反应10个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3300ml溶剂，加入2200ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用1000ml纯化水分两次洗涤，干燥，得344.5g 21-乙酰氧基黄体酮晶体，收率为92.5％。HPLC 97.7％，熔点：154.1～156.2℃， +176.5°(无水乙醇)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃，ppm)δ:5.71(1H,s), 4.60(2H,d),2.61～2.25(3H,m),2.14(3H,s),2.08～1.20(15H,m),1.19(3H,s), 1.12(2H,m),0.69(3H,s)。

实施例九

选择性还原17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三酮为17α,21-二羟基 -4-孕甾烯-3,11,20-三酮

1】向5L反应釜中加入358.4g 17α,21-二羟基-4,6-孕甾二烯-3,11,20-三 酮、3600ml甲醇、60.0g 10％钯炭、110.0g水合肼，氮气保护，搅拌升温至 回流(62～64℃)；

2】回流(温度为62～64℃)反应8个小时；

3】待反应完毕，停止加热，趁热滤除催化剂；

4】滤液加热，常压下蒸馏溶剂；

5】蒸出3200ml溶剂，加入2350ml纯化水；

6】降温至5～20℃，抽滤，用800ml纯化水分两次洗涤，干燥，得353.1g 17α,21-二羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮晶体，收率为98.0％。HPLC 98.9％，熔 点：218.5.3～219.7℃，+209.3°(无水乙醇)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃， ppm)δ:5.64(1H,s),4.69(2H,t),4.45(1H,dd),4.08(1H,dd),2.88(1H,dd), 2.60～1.57(14H,m),1.32(3H,s),1.20(2H,m),0.46(3H,s)。