作为蛋白质激酶抑制剂的吲哚啉-2-酮衍生物

摘要

本发明公开了吲哚啉-2-酮衍生物的一种新颖类别，这些化合物为蛋白质激酶抑制剂，其可用于治疗过度增生性疾病，例如癌症。在本发明的一个实施例中，该癌症选自肺癌、大肠直肠癌、肝癌及急性骨髓性白血病所组成的群组的至少一种。

说明书

技术领域

本发明大体上关于作为蛋白质激酶抑制剂的新颖吲哚啉-2-酮衍生物，特别是极光B(Aurora-B)及FLT-3抑制剂，其可用于治疗例如癌症的过度增生性疾病。

背景技术

美国专利案第6,573,293号揭示经吡咯取代的2-吲哚啉酮蛋白质激酶抑制剂。美国专利公开案第20050090541号及第20120270859号揭示吲哚啉酮衍生物及其于治疗例如癌症的疾病状态的用途。美国专利公开案第20080221192号、WO/2008/073480及WO/2006/052936揭示作为激酶抑制剂的化合物及组成物。WO/2007/038251揭示烷氧基吲哚啉酮作为蛋白质激酶抑制剂。

发明内容

于一方面，本发明关于一种式A化合物：

或其医药可接受性盐类、溶剂化物或水合物、前药或代谢物，其中

R^a为氢、(C₆-C₁₈)芳基、卤基(C₆-C₁₈)芳基或(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基；

R^b为氢、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷氧基(C₃-C₁₈)杂芳基；(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)羧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基；(C₁-C₆)烷基((C₁-C₆)烷基胺基(C₁-C₆)烷基胺甲酰基)(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基羰基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₆)杂环基羰基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₆)杂环基(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基或(C₁-C₆)烷基((C₃-C₆)杂环基(C₁-C₆)烷基胺甲酰基)(C₃-C₁₈)杂芳基；

R^c为氢、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

R^d为氢、卤素、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

R^e为氢、苯甲酰基脲基、卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基胺基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基苯甲酰基脲基、硝基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基(C₃-C₆)环烷基酰胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₃-C₆)环烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基胺基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₆)杂环基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₆)杂环基酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基或(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

R^f为氢、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基，且

其中乙酰胺基、酰胺基、胺基、苯甲酰基脲基、胺甲酰基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷基胺基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₆-C₁₈)芳基、(C₁-C₆)羧基烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₃-C₆)杂环基羰基或(C₁-C₆)氧基烷基各自独立任意地在碳或氮上经一或多个烷基、羟基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基、酮基、羟基、卤素、硝基、烷氧基或三氟甲基取代。

在本发明一具体实施例中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f如下述：

R^a选自氢、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；

R^b选自氢、呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪(methylpiperazino)-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；

R^c选自氢、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^d选自氢、氟、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^e选自氢、N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基、N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基、2-[(4-氟苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、2-[(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、1-{(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]环丙烷酰胺基}、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-羟基乙基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-苯基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-甲基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-酰胺基或5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^f选自氢、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基。

在本发明另一具体实施例中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f如下述：

R^a选自氢、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；

R^b选自氢、呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；

R^c选自氢或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；

R^d选自氢、氟或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；

R^e选自氢、N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基或N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基；且

R^f为氢或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基。

在本发明另一具体实施例中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f如下述：

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基；且

R^e为2-[(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]乙酰胺基或1-{(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]环丙烷酰胺基}。

在本发明另一具体实施例中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e及R^f如下述：

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基；且

R^e为3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基或3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基。

在本发明另一具体实施例中，其中：

R^a为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基；

R^c及R^d各自独立为氢或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^e为氢、1-苯基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-羟基乙基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基或1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^f为氢或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基。

在本发明另一具体实施例中，其中：

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3-甲基-5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；且

R^e为5-甲基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基或1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基。

在本发明另一具体实施例中，该化合物选自下列所组成的群组：(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(E)-N-(3-苯亚甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(E)-N-(3-(4-氯苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(E)-4-甲氧基-N-(3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲酰基)苯甲酰胺、(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-4-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(噻吩-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、(E)-N-(3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,4-二氯苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(二甲基胺基)-苯甲酰胺、(Z)-5-((6-(3-苯甲酰基脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-(4-氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基-亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二-甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸、(Z)-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟苯甲酰胺、(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基]-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-5-氟-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯、(Z)-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、(Z)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺、(Z)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺、(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺及(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺的苹果酸盐。

在本发明的另一具体实施例中，该化合物选自(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺、(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺及(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺所组成的群组。

在本发明的另一具体实施例中，该化合物选自下列所组成的群组：(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟-甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟-甲基)苯基)咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p-甲苯基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸及(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸。

在本发明的另一具体实施例中，该化合物选自下列所组成的群组：(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-(p-甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯及(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

在本发明的另一具体实施例中，该化合物选自下列所组成的群组：(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p-甲苯基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟-甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、(Z)-2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)-亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺及(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺。

另一方面，本发明关于一种医药组成物，其包含治疗有效量的上述化合物、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，及医药可接受载体或赋形剂。

另一方面，本发明关于一种上述化合物或其医药可接受性盐类、溶剂化物或水合物、前药或代谢物，其可作为抗肿瘤剂而用以治疗癌症。

在本发明一具体实施例中，癌症为选自肺癌、大肠直肠癌、肝癌及急性骨髓性白血病所组成的群组的至少一者。

这些及其他方面将可通过以下较佳具体实施例的说明配合下列图式而有所了解，然而在不背离本发明的新颖概念的精神与范围下可进行变化及修改。

附随的附图说明一或多种本发明具体实施例，配合发明说明可阐明本发明之原理。若有可能，相同之参考编号用于全部图式以表示具体实施例的相同或类似元件。

附图说明

图1A-B显示在治疗4小时后，由墨点分析评估化合物D70(10μM)对于在A549(肺癌)、HCT116(结肠癌)、HepG2(肝癌)及PANC1(胰脏癌)细胞中的p-Aur B(A)及p-组蛋白H3(B)在mRNA层次上的影响。参考标准AZD1152-HQPA(10μM)。

图2显示化合物D134抑制小鼠肿瘤的大小。

具体实施方式

定义

术语“胺基”表示-NH₂。胺基可任意经取代，如本文对于术语“经取代”的定义。术语“烷基胺基”表示-NR₂，其中至少一个R为烷基而第二个R为烷基或氢。术语“酰基胺基”表示N(R)C(＝O)R，其中各R独立为氢、烷基或芳基。

术语“酰基”表示一含羰基部分的基团，其中该基团由羰基碳原子键结。该羰基碳原子还键结至另一碳原子，其可为烷基、芳基、芳烷基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。在该羰基碳原子键结至氢原子的特定情况中，该基团为“甲酰基”，酰基如本文所定义的术语。其它实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、吡啶基乙酰基、桂皮酰基及丙烯酰基等。当含键结至羰基碳原子的碳原子的基团含有卤素时，该基团称为“卤酰基”。一种实例为三氟乙酰基。

术语“烷基”表示含正链、二级、三级或环碳原子的C₁-C₁₈烃。实例为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基，-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(第二丁基，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(第三丁基，-C(CH₃)₃)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基。

该烷基可为单价烃基团，如上所述及例示，或其可为二价烃基团(即伸烷基(alkylene))。

该烷基可任意经一或多个下列基团取代：烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基(isocyannato)、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。该烷基可任意以一或多个非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、亚甲基二氧基(-OCH₂O-)、羰基(-C(＝O)-)、羧基(-C(＝O)O-)、羰基二氧基(-OC(＝O)O-)、羧根基(-OC(＝O)-)、亚胺基(C＝NH)、亚磺酰基(SO)或磺酰基(SO₂)中断。此外，该烷基可任意为至少部分未饱和，因此提供一种烯基。

术语“烷氧基”表示烷基-O-的基团，其中烷基如本文定义。较佳的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

烷氧基可任意经一或多个下列基团取代：卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。

术语“烷氧基羰基”表示-C(＝O)OR(或“COOR”)，其中R为前述定义的烷基。

术语“酰胺”(或“酰胺基”)表示C-及N-酰胺基，即分别为-C(O)NR₂与-NRC(O)R基团。因此，酰胺基包括但不限于胺甲酰基(-C(O)NH₂)及甲酰胺基(-NHC(O)H)。

术语“脒”或“脒基”表示式-C(NR)NR₂基团。代表性脒基为-C(NH)NH₂。

术语“芳基”表示具有单环(例如苯基)或多个缩合(稠合)环的6至20个碳原子的不饱和芳族碳环基团，其中至少一环为芳族环(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。较佳的芳基包括苯基、萘基等。该芳基可任意为二价基团，因而提供一种伸芳基(arylene)。

芳基可任意经一或多个下列基团取代：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。

术语“芳氧基”及“芳基烷氧基”各表示键结至氧原子的芳基以及在烷基部分键结至氧原子的芳烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基及苯甲氧基。

术语“碳环”表示饱和、不饱和或芳族环，其具有3至8个碳原子为单环，7至12个碳原子为双环，而至多约30个碳原子为多环。单环碳环一般具有3至6个环原子，更典型为5或6个环原子。双环碳环具有7至12个环原子，例如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或9或10个环原子排列为双环[5,6]或[6,6]体系。碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基、螺环基及萘基。该碳环可任意经上述可取代烷基的基团取代。

术语“羧基”表示-COOH。

术语“环烷基”表示3至20个碳原子的环状烷基，其具有单环或多环缩合环。此环烷基包括，举例而言，单环结构例如为环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构例如为金刚烷基等。

环烷基可任意经一或多个下列基团取代：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。

环烷基可任意为至少部分不饱和，因而提供一种环烯基。此外，环烷基可任意为二价基团，因而提供一种伸环烷基(cycloalkylene)。

术语“有效量”表示足以产生有利或所欲结果的数量。有效量可以一或多次投药、施用或剂量投药。特定投药的有效量为熟悉医药技术者所能确定。

术语“替换”指两个以上相邻的碳原子及其所连接的氢原子间(例如甲基(CH₃)、亚甲基(CH₂)或次甲基(CH))，使用用语“中断”表示插入选定基团，前提为各选定原子并未超过正常价数，且插入后产生稳定的化合物。此类适当的选定基团包括例如具有一或多个非过氧化氧基(-O-)、硫基(-S-)、胺基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH₂O-)、羰基(-C(＝O)-)、羧基(-C(＝O)O-)、羰二氧基(-OC(＝O)O-)、羧根基(-OC(＝O)-)、亚胺基(C＝NH)、亚磺酰基(SO)及磺酰基(SO₂)。

术语“卤基”表示氟基、氯基、溴基及碘基。术语“卤素”表示氟、氯、溴及碘。术语“卤烷基”表示经1-4个本文所定义的卤基取代的本文所定义的烷基，各卤基可相同或相异。代表性的卤烷基包括，举例而言，三氟甲基、3-氟十二烷基、12,12,12-三氟十二烷基、2-溴辛基、3-溴-6-氯庚基等。

术语“杂芳基”于本文定义为含一、二或三个芳族环且在芳族环中含至少一氮、氧或硫原子的单环、双环或三环体系，且其可为未经取代或经取代者。杂芳基可任意为二价基团，因而提供一伸杂芳基(heteroarylene)。杂芳基的实例包括但不限于2H-吡咯基、3H-吲哚基、4H-喹嗪基(quinolizinyl)、4H-咔唑基、吖啶基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、β-咔啉基、咔唑基、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b,d]呋喃基、呋吖基(furazanyl)、呋喃基、咪唑基(imidazolyl)、咪唑基(imidizolyl)、吲唑基、吲嗪基(indolisinyl)、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、萘[2,3-b]恶唑基、呸啶基(perimidinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶噻基(phenoxathiinyl)、吩恶嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基(thiadiazoly)、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三唑基及呫吨基(xanthenyl)。在一具体实施例中，术语“杂芳基”表示含有五或六个环原子的单环芳族环，并含碳及1、2、3或4个独立选自非过氧化氧、硫及N(Z)的杂原子，其中Z不存在或为H、O、烷基、苯基或苯甲基。在另一具体实施例中，杂芳基表示约八至十个由其衍生的环原子的邻-稠合双环杂环，特别是苯-衍生物或由稠合伸丙基或伸丁基双基团所衍生者。

杂芳基可任意经一或多个下列基团取代：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。

术语“杂环”或“杂环基”表示一饱和或部分不饱和的环体系，其含有至少一个选自氧、氮及硫的杂原子，且任意经烷基或C(＝O)OR^b取代，其中R^b为氢或烷基。典型的杂环为含有一或多个选自氧、氮及硫的杂原子的单环、双环或三环基团。杂环基亦可含有连接至该环的酮基(＝O)。杂环基的非限制性实例包括1,3-二氢苯并呋喃、1,3-二氧戊环、1,4-二恶烷、1,4-二噻烷(dithiane)、2H-哌喃、2-吡唑啉、4H-哌喃、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异吲哚啉基、吗啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑啶、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶、吡咯啉、奎宁环(quinuclidine)及硫代吗啉。该杂环基可任意为二价基团，因而提供一伸杂环基。

杂环可任意经一或多个下列基团取代：烷基、烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。

氮杂环及杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异恶唑、吩恶嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基等及含杂环的N-烷氧基-氮。

术语“水合物”表示溶剂分子为水的复合物。

术语“亚胺基”表示–C＝NH，该亚胺基可任意经一或多个烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环或环烷基取代。

于本文中，术语“代谢物”表示自母药或其前药于活体内或活体外所制造的任何式(A)化合物。

术语“酮基”表示＝O。

术语“医药可接受性盐类”表示离子化合物，其中母非离子化合物经修饰使酸或碱成为盐。

术语“前药”表示在投予至病患时可提供式(A)化合物的式(A)化合物的任何医药可接受形式。医药可接受前药表示一化合物在主体内经例如水解或氧化等代谢后形成式(A)化合物者。前药的典型实例包括在活性化合物的官能性部分具有生物不稳定性保护基团的化合物。前药包括可被氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰基化、去酰基化、磷酸化、去磷酸化以产生活性化合物的化合物。前药可使用本领域已知方法由式(A)化合物轻易制备。

术语“经取代”指在使用“经取代”表示的原子上一或多个氢以选自所的基团置换，前提为所指原子并未超过正常价数，且该取代产生一稳定化合物。适当的所指基团包括，例如烷基、烯基、亚烷基、亚烯基、烷氧基、卤基、卤烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、酰氧基、烷氧基羰基、胺基、亚胺基、烷基胺基、酰基胺基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫酮基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氰基、乙酰胺基、乙酰氧基、乙酰基、苯甲酰胺基、苯亚磺酰基、苯磺酰胺基、苯磺酰基、苯磺酰基胺基、苯甲酰基、苯甲酰基胺基、苯甲酰氧基、苯甲基、苯甲氧基、苯甲氧基羰基、苯甲基硫基、胺甲酰基、胺甲酸基、异氰酸基、胺磺酰基、胺亚磺酰基、亚磺酸基、磺酸基、磺酸胺基、硫代磺酸基、NR^xR^y及/或COOR^x，其中各R^x及R^y独立为H、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基或羟基。当取代基为酮基(即＝O)或硫酮基(即＝S)时，则原子上的二个氢被置换。

溶剂化物为一种由溶合作用(溶剂分子与溶质分子或离子结合)所形成的组成物。水合物为一种经由与水结合所形成的化合物。构形异构物为一种构形异构物的结构，构形异构化为具有相同结构式但在旋转键周围有不同原子构形的分子(构形异构物)的现象。化合物的盐类可由本领域技术人员所知的方法制备，例如化合物的盐类可由适当碱或酸与化学计量当量化合物反应而制备。

式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物之制备：

本发明化合物可以各种方法制备，包括标准化学作用。式(I)化合物，其中Y为氧，Z为-NH-，V为一键，且R¹为氢，R²为任意经取代的芳基/杂芳基，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(V)化合物

其中，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，经由下式(VI)的芳基/杂芳基醛化合物处理而制备：

R¹R²C＝O

其中，R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基。

工艺的适当条件包括在例如乙醇的适当溶剂中，于例如溶剂的回流温度的适当温度，在例如吡咯啶的适当的碱存在下，搅拌式(V)及式(VI)化合物4-72小时。

或者，工艺可在100℃微波照射(CEM，Discover)下进行10-15分钟。

式(V)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(VIII)化合物

其中，R⁴为氢或氟，

以下式(VII)的芳基异氰酸酯化合物处理而制备

R³CONCO

其中R³为任意经取代的芳基。

工艺的适当条件包括在氩气下，于例如乙腈的适当溶剂中，在例如70-80℃的适当温度下，搅拌式(VIII)与式(VII)化合物3-12小时。

R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基的式(VI)化合物为已知化合物，其为商业上可获得或可根据本领域技术人员所知的方法制备。

R⁴为氢或氟的式(VIII)化合物为已知化合物，其为商业上可获得或可根据本领域技术人员所知的方法制备。

R³为任意经取代的芳基的式(VII)化合物可由下式(IX)化合物

R³CONH₂

其中R³为任意经取代的芳基，

以草酰氯处理而制备。

工艺的适当条件包括在例如二氯甲烷适当溶剂中，于氩气下，在例如40℃的适当温度下，搅拌式(IX)化合物与草酰氯20-40小时。

R³为任意经取代的芳基的式(IX)化合物为已知化合物，其为商业上可获得或可根据本领域技术人员所知的方法制备。

式(I)化合物，其中Y为氧，Z为-CR⁵R⁶-，V为-NH-，且R¹为氢，R²为任意经取代的芳基/杂芳基，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，R⁵及R⁶为氢或一起形成环丙烷环，可由式(X)化合物

其中，R³为任意经取代的芳基，R⁴为氢或氟，且R⁵及R⁶为氢或一起形成环丙烷环，

以下式(VI)芳基/杂芳基醛化合物处理而制备：

R¹R²C＝O

其中，R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基。

工艺的适当条件包括在例如乙醇的适当溶剂中，在例如溶剂回流温度的适当温度，在例如吡咯啶的适当碱存在下，搅拌式(V)及式(VI)化合物4-72小时。

或者，工艺可在100℃微波照射(CEM，Discover)下进行10-15分钟。

式(X)化合物，其中R³为任意经取代的芳基，R⁴为氢或氟且R⁵及R⁶为氢或一起形成环丙烷环，可由R⁴为氢或氟的式(VIII)化合物经由式(XI)化合物处理而制备：

其中R³为任意经取代的芳基，且R⁵及R⁶为氢或一起形成环丙烷环。

工艺的适当条件包括于氩气下，于适当溶剂例如干二甲基甲酰胺及乙腈(1：3)于氩气下的混合物中，在适当温度例如溶剂的室温，在例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐(TBTU)的偶合剂及三乙胺(TEA)存在下，搅拌式(VIII)与式(XI)化合物2-4小时。

式(XI)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁵及R⁶为氢，其可水解酯类中间产物化合物而制备，该酯类中间产物为商业上可获得的下式(XV)芳基胺化合物：

R³NH₂

其中R³为任意经取代的芳基，经商业上可获得之3-氯-3-酮基丙酸乙酯(XIV)处理而制备。

后者工艺的适当条件包括在例如干二氯甲烷的适当溶剂中，于氩气下，在例如0℃至室温的适当温度下、三乙胺存在下，搅拌3-氯-3-酮基丙酸乙酯(XIV)与式(XV)芳基胺化合物4小时，且酯类水解的适当条件包括在适当溶剂例如乙醇中，于适当温度例如溶剂回流温度下，在10％氢氧化钠存在下，搅拌酯类中间产物1.5小时。

式(XI)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁵及R⁶一起形成环丙烷环，可由商业上可获得的下式(XV)芳基胺化合物：

R³NH₂

其中R³为任意经取代的芳基，以式(XII)化合物处理而制备：

工艺的适当条件包括在例如干四氢呋喃的适当溶剂中，于氩气下，在例如0℃至室温的适当温度、三乙胺存在下，搅拌式(XII)化合物及式(XV)芳基胺化合物4小时。

式(XII)化合物可由商业上可获得的环丙烷-1,1-二羧酸(XIII)经商业上可获得的亚硫酰氯处理而制备。

工艺的适当条件包括在例如干四氢呋喃的适当溶剂中，于氩气下，在例如0℃的适当温度及三乙胺及亚硫酰氯存在下，搅拌式(XIII)化合物30分钟。

式(II)化合物，其中为单键，Y为氧，Z为氮，V为氮，X为甲烷且R¹为氢，R²为任意经取代的芳基/杂芳基，R^2a为氢，R^2b为氢，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(XVI)化合物：

其中，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，经下式(VI)芳基/杂芳基醛化合物处理而制备：

R¹R²C＝O

其中，R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基。

工艺的适当条件包括在例如乙醇的适当溶剂中，在例如溶剂回流温度的适当温度下，在例如吡咯啶的适当碱存在下，搅拌式(XVI)及式(VI)化合物4-72小时。

或者，工艺可在100℃微波照射(CEM，Discover)下进行10-15分钟。

式(XVI)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(VIII)化合物，其中R⁴为氢或氟，以式(XVII)化合物处理而制备：

其中R³为任意经取代的芳基。

工艺的适当条件包括于氩气下，在例如二氯甲烷的适当溶剂、于氩气下，在溶剂回流温度的适当温度下，搅拌式(VIII)及式(XVII)化合物4-12小时。

R³为任意经取代的芳基的式(XVII)化合物可由式(XVIII)化合物：

其中R³为任意经取代的芳基，以草酰氯处理而制备。

工艺的适当条件包括在例如四氢呋喃的适当溶剂中、于氩气下，在例如60℃的适当温度下，搅拌式(XVIII)化合物与三光气5-10小时。

式(XVIII)化合物，其中R³为任意经取代的芳基为已知化合物，其为商业上可获得或可由式(XIX)脲化合物：

其中R³为任意经取代的芳基，以氢氧化铵处理而制备。

工艺的适当条件包括在例如四氢呋喃的适当溶剂中、于氩气下，在例如室温的适当温度下，在例如氢化钠的适当碱存在下搅拌式(XIX)化合物20-40小时。

式(XIX)化合物，其中R³为任意经取代的芳基，可由商业上可获得的式(XV)芳基胺化合物：

R³NH₂

其中R³为任意经取代的芳基，以商业上可获得的2-氯乙基异氰酸酯(XX)处理而制备。

工艺的适当条件包括在例如四氢呋喃的适当溶剂中、于氩气下，在例如室温的适当温度下，搅拌式(XV)化合物与2-氯乙基异氰酸酯(XX)18-36小时。

式(III)化合物，其中Y为氧，R¹为氢，R²为任意经取代的芳基/杂芳基，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(XXI)化合物：

其中，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，以下式(VI)的芳基/杂芳基醛化合物处理而制备：

R¹R²C＝O

其中，R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基。

工艺的适当条件包括在例如乙醇的适当溶剂中，在例如溶剂回流温度的适当温度下，在例如吡咯啶的适当碱存在下，搅拌式(XXI)及式(VI)化合物4-72小时。

或者，工艺可在100℃微波照射(CEM，Discover)下进行10-15分钟。

式(XXI)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(VIII)化合物，其中R⁴为氢或氟，以式(XXII)化合物处理而制备：

其中R³为任意经取代的芳基。

工艺的适当条件包括于氩气下、在例如N,N-二甲基甲酰胺与乙腈混合物的适当溶剂中，在例如室温的适当温度下，在例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐的偶合剂及三乙胺存在下，搅拌式(VIII)及式(XXII)化合物4-12小时。

式(XXII)化合物，其中R³为任意经取代的芳基，可由式(XXIII)化合物：

以商业上可获得的下式(XV)芳基胺化合物处理而制备：

R³NH₂

其中R³为任意经取代的芳基。

工艺的适当条件包括在例如N,N-二甲基甲酰胺的适当溶剂中、于氩气下，在例如室温的适当温度下，搅拌式(XXIII)化合物及式(XV)化合物6-12小时，之后添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亚胺(EDCI)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP)，然后搅拌反应混合物隔夜以获得中间酯类化合物，并将其进一步皂化。

在另一程序中，式(XXII)化合物可经由反应2-羟基烟碱酸及芳族卤化物化学式化合物而制备，其中卤素为离去基，例如溴基或碘基。

式(IV)化合物，其中Y为氧，X为NR⁸，R¹为氢，R²为任意经取代的芳基/杂芳基，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(XXIV)化合物：

其中，R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，以下式(VI)之芳基/杂芳基醛化合物处理而制备：

R¹R²C＝O

其中，R¹为氢且R²为任意经取代的芳基/杂芳基。

工艺的适当条件包括在例如乙醇的适当溶剂中，在例如溶剂回流温度的适当温度下，在例如吡咯啶的适当碱存在下，搅拌式(XXIV)及式(VI)化合物4-72小时。

或者，工艺可在100℃微波照射(CEM，Discover)下进行10-15分钟。

式(XXIV)化合物，其中R³为任意经取代的芳基且R⁴为氢或氟，可由式(VIII)化合物，其中R⁴为氢或氟，以式(XXV)化合物处理而制备：

其中R³为任意经取代之芳基。

工艺的适当条件包括于氩气下，在例如N,N-二甲基甲酰胺与乙腈混合物的适当溶剂中，在例如室温的适当温度下，在偶合剂(例如四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐)及三乙胺存在下，搅拌式(VIII)及式(XXV)化合物4-12小时。

R³为任意经取代的芳基的式(XXV)化合物可由式(XXVI)化合物：

以商业上可获得的式(XXVII)化合物处理而制备：

R³CH₂COCl

其中R³为任意经取代的芳基。

工艺的适当条件包括在例如二氯甲烷(DCM)的适当溶剂中，于例如0℃的适当温度、在例如三乙胺的适当碱存在下，搅拌式(XXVI)化合物及式(XXVII)化合物，以产生中间化合物，其随后在例如乙醇的适当溶剂中加热至例如回流温度的适当温度，以获得β-酮基酯化合物。此β-酮基酯化合物可经由在例如二甲苯的适当溶剂中，于例如140℃的适当温度下，在N,N-二甲基甲酰胺-N,N-二甲基苯胺存在下搅拌3-6小时后，添加溶于甲醇的乙酸铵并回流反应混合物3-6小时而环化，之后将环化化合物进一步皂化。

流程1：

流程2：

流程3：

流程4：

流程5：

式(VIII)化合物的合成

A.合成4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)

3-(甲基硫基)-4-硝基吲哚啉-2-酮(D1)：将二氯甲烷(150mL)在N₂下冷却至-78℃，添加(甲基硫基)乙酸乙酯(2.91gm)，然后添加磺酰氯(1.75mL,21.72mmol)，并搅拌混合物35分钟。添加溶于二氯甲烷(100mL)的m-硝基苯胺(3gm)及质子海棉(4.65gm)至上述混合物1小时，搅拌所产生的混合物2小时，并逐滴添加溶于二氯甲烷(10mL)的三乙胺(3.01mL)，将混合物于相同温度下持续搅拌1小时，然后使其温热至RT。将此反应混合物以H₂O洗涤。合并的水层以二氯甲烷(100mL)反萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤并浓缩，以产生乙基-2-(2-胺基-6-硝基苯基)-2-(甲基硫基)-乙酸酯(棕色固体)。将粗产物置于冰醋酸(200mL)并搅拌5小时。经旋转蒸发移除醋酸，产生棕色粘稠固体，将其以饱和碳酸氢钾及盐水洗涤，以MgSO₄干燥，过滤并蒸发，以产生标题化合物D1。YD(收率):52.00％.¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.885(s,3H),4.834(s,1H),7.219(d,J＝8.0Hz,1H),7.503(dd,J＝8.0&8.0Hz,1H),7.694(d,J＝8.4Hz,1H),10.991(s,1H).MS(ESI):m/z 222.8[M-H]^-。

4-胺基-3-(甲基硫基)吲哚啉-2-酮(D2)：将含化合物D1(1g)、溶于36mL乙醇及乙酸(EtOH：AcOH＝5：1)的氯化亚锡二水合物(5.03g)的混合物于70℃在氩气下加热。使用TLC监控反应并在7小时后起始物质消散时终止反应。冷却反应混合物，蒸发溶剂，以获得粘稠固体，添加水，然后以氯仿萃取。逐滴添加饱和碳酸氢钠至水层，以氯仿萃取。合并有机层，以饱和碳酸氢钠及盐水溶液洗涤，以MgSO₄干燥，过滤并浓缩，以获得粗产物，将其以甲苯洗涤而获得标题化合物D2。YD:95.85％.¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.888(s,3H),4.303(s,1H),5.121(s,2H),6.050(d,J＝7.6Hz,1H),6.250(d,J＝8.4,1H),6.889(dd,J＝7.6&8.0Hz,1H),10.231(s,1H).MS(ESI):m/z 217.0[M+Na]⁺。

4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)：在N₂下，将化合物D2(0.8g)溶于乙醇(10mL)，以过量雷氏镍(Raney nickel)处理，将悬浮液回流2小时，分析(TLC)显示反应完成。经硅藻土(Celite)过滤混合物并浓缩，以获得粗制标题化合物D3。YD:39.35％.¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.152(s,2H),5.011(s,2H),6.052(d,J＝7.6Hz,1H),6.211(d,J＝8.0,1H),6.831(dd,J＝7.6&8.0Hz,1H),10.088(s,1H).MS(ESI):m/z 146.8[M-H]^-。

B.合成6-胺基吲哚啉-2-酮(D4)

在2,4-二硝基苯基乙酸(1.2gm)的甲醇(60mL)溶液中，添加Pd/C(80mg,10wt％)。使用氢气球以压力维持H₂气体环境，并于RT搅拌溶液6小时。以硅藻土过滤移除催化剂，真空浓缩滤液，无进一步纯化获得2,4-二胺基苯基乙酸，立即以16ml的1N HCl回流6小时。反应以TLC监控。将该溶液以1％氢氧化钠中和，以三份乙酸乙酯萃取。合并有机层，以无水硫酸钠或硫酸镁干燥，真空蒸发以获得标题化合物D4。YD:67.85％；mp:193-195℃；R_f:0.358(EA:Hx＝7.0:3.0).¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:3.227(s,2H),5.004(s,2H)–NH₂,6.094(dd,J＝2.2&6.2Hz,1H),6.098(d,J＝2.0Hz,1H),6.786(d,J＝8.4Hz,1H),10.088(s,1H).MS(ESI):m/z 146.8[M-H]^-。

C.合成7-胺基吲哚啉-2-酮(D5)

在7-硝基吲哚啉-2-酮的甲醇(1.0gm/60mL)溶液中，添加Pd/C(300mg,30wt％)。使用氢气球以压力维持H₂气体，于RT下搅拌溶液4小时。以硅藻土过滤移除催化剂，真空浓缩滤液，以获得粗产物，将其以二乙醚洗涤，以产生化合物7-胺基吲哚啉-2-酮。YD:76.77％；mp:248-251℃；R_f:0.6(CHCl3:MeOH::9.0:1.0).¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:3.382(s,2H),4.794(s,2H),6.453-6.498(m,2H),6.673(t,J＝8.0Hz,1H),9.906(s,1H).MS(ESI):m/z 146.8[M-H]^-。

D.合成6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮(D7)

(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(D6)：合成甲基-2-(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸酯：将m-氟苯基乙酸(15.00gm)溶于浓硫酸(30mL)。在1小时期间逐滴添加由90％硝酸(18mL)及浓硫酸(22.5mL)组成的溶液，同时保持20-35℃的内部温度。添加后，于35℃下另搅拌溶液20小时，将所产生的黄色浆体倒于冰上并过滤，以获得21gm灰白色固体。将所获得的固体(硝酸混合物)溶于甲醇(250mL)。添加硫酸(1mL)并将溶液于回流下加热5小时，然后在冰浴中冷却。经逐滴添加2.5N氢氧化钠将pH调至约5。经旋转蒸发移除大部分甲醇，并以乙酸乙酯及水分配剩余溶液。在移除水相后，将有机层以无水硫酸钠或硫酸镁干燥，以硅藻土过滤并浓缩，以获得淡棕色油状物，包含下列三种化合物(依渐增之TLC极性顺序列出)：(3-氟-2,6-二硝基苯基)乙酸甲酯、(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯及(5-甲氧基-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯。将该等化合物以快速层析法(乙酸乙酯/己烷15-50％)分离。(1)(3-氟-2,6-二硝基苯基)乙酸甲酯：¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.645(s,3H),4.056(s,2H),7.909(dd,J＝8.8&9.2Hz,1H),8.490(dd,J＝7.6&8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z 256.8[M-H]-，(2)(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯：YD:32％,R_f:0.39(EA:Hx::3.0:7.0).¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.637(s,3H),4.223(s,2H),7.923(d,J＝11.6Hz,1H),8.832(d,J＝6.8Hz,1H).(C₉H₇FN₂O₆·1/9CH₃COOC₂H₅)C,H,N.MS(ESI):m/z 256.8[M-H]^-，(3)(5-甲氧基-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯：¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.635(s,3H),4.051(s,3H),4.214(s,2H),7.628(s,1H),8.714(s,1H).MS(ESI):m/z268.9[M-H]^-。

6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮(D7)：将(5-氟-2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(6.0gm,23.25mmol)溶于乙醇(200mL)，并添加10％Pd/C(500mg，10wt％)于其中。使用氢气球将反应于室温下氢化直至氢吸收停止。再将粗制反应混合物过滤以移除催化剂。浓缩溶剂而留下二胺基酯的油状物。将该油状物置于1M HCl(50mL)并于回流下加热1小时。冷却后，将该溶液以2.5M氢氧化钠(约20mL)中和，并以三份乙酸乙酯萃取。合并有机层，以无水硫酸钠或硫酸镁干燥并浓缩，以产生6-胺基-5-氟吲哚啉-2-酮的带绿色棕色固体(3.075gm)。YD:78.94％；mp:185-187℃；R_f:0.45(CHCl3:MeOH::9.0:1.0).¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.269(s,2H),5.023(s,2H),6.282(d,J＝8.0Hz,1H),6.837(d,J＝10.8Hz,1H).(C₈H₇FN₂O·1/7CH₃COOC₂H₅)C,H,N.MS(ESI):m/z 164.8[M-H]^-。

合成式(IX)化合物

4-(二甲基胺基)苯甲酰胺(D8)

在4-(二甲基胺基)苯甲酸(30mmol)的干二氯甲烷(50mL)溶液中，于0℃、N₂下，逐滴添加草酰氯(50mmol)，之后添加二甲基甲酰胺(2-3滴)。移除冰浴，将反应加热至回流4-5小时，冷却，真空移除溶剂，以产生淡棕色油状物。将其置于减压下以移除残余草酰氯。在干乙酸乙酯(50mL)中收取酸氯化物，逐滴添加至含有浓氢氧化铵30％(50mL)的冰乙酸乙酯(250mL)。将该反应混合物冷搅拌30分钟，并分离各层。将乙酸乙酯层以水(100mL)洗涤二次，以盐水(75mL)洗涤二次，以无水硫酸钠或硫酸镁干燥、蒸发，以获得标题化合物D8。YD:59.09％；mp:218-220℃；R_f:0.34(EA:Hx::7.0:3.0).¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.942(s,6H),6.665(d,J＝7.6Hz,2H),6.906(s,1H),7.612(s,1H),7.725(d,J＝8.0Hz,2H).(C₉H₁₂N₂O)C,H,N.MS(ESI):m/z 165.0[M+H]⁺。

2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D9)：YD:50.30％；mp:152-155℃.¹HNMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.762(s,3H),6.792-6.819(m,2H),7.414(s,1H),7.455(s,1H),7.657(dd,J＝8.4&8.8Hz,1H).(C₉H₁₂N₂O)C,H,N.MS(ESI):m/z 170.0[M+H]⁺。

2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D10)：YD:56.34％；mp:165-168℃.¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.787(s,3H),6.728-6.782(m,2H),7.672(s,1H),7.930(s,1H).(C₉H₁₂N₂O)C,H,N.MS(ESI):m/z 188.0[M+H]⁺。

合成式(I)化合物

4-甲氧基苯甲酰基异氰酸酯(D11)：在4-甲氧基苯甲酰胺(2.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，逐滴添加98％草酰氯(6.61mmol)。将混合物加热至回流20小时，以TLC监控反应完成。真空(40℃,760mmHg)移除溶剂，以获得标题化合物D11，其不需纯化立即使用。

其他中间化合物使用适当起始物及相似方法进行制造。

4-甲氧基-N-(2-酮基吲哚啉-4-基胺甲酰基)苯甲酰胺(D12)：在4-胺基吲哚啉-2-酮(D3)(2.8mmol)的干乙腈(10mL)溶液中添加化合物D11(2.8mmol)。将混合物加热至70-80℃ 2-3小时。将标题化合物D12之固体沉淀物分离出来、过滤、以乙腈洗涤、风干。YD:75.90％；mp:276-279℃.¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:3.450(s,2H),3.838(s,3H),6.609(d,J＝7.6Hz,1H),7.055(d,J＝9.2Hz,2H),7.172(t,J＝8.0Hz,1H),7.540(d,J＝8.4Hz,1H),8.054(d,J＝8.8Hz,2H),10.442(s,1H),10.840(s,1H),10.928(s,1H).(C₁₇H₁₅N₃O₄·1/2H₂O)C,H,N.MS(ESI):m/z 324.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D13)：将催化量的吡咯啶(0.001mmol)添加至含4-甲氧基-N-(2-酮基吲哚啉-4-基胺甲酰基)苯甲酰胺(1mmol)及吡咯-2-醛(1.2mmol)的乙醇(5mL)溶液。使用微波(CEM,Discover)于100℃(200W：标准模式)进行反应15分钟。粗产物于冷却至RT后沉淀，将其过滤收集，以乙醇洗涤并风干。YD：65.57％；mp：于290-295℃炭化。¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:3.859(s,3H),6.342-6.363(m,1H),6.722-6.731(m,1H),6.748(d,J＝7.6Hz,1H),7.101(d,J＝9.2Hz,2H),7.160(t,J＝8.0Hz,1H),7.354(br,1H),7.436(d,J＝8.0Hz,1H),8.043(s,1H),8.126(d,J＝8.8Hz,2H),10.894(s,1H),11.028(s,2H),13.376(s,1H).(C₂₂H₁₈N₄O₄·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 400.9[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D14)：YD：74.37％；mp：285-290℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.840(s,3H),6.356(br,1H),6.869(br,1H),6.858(d,J＝8.4Hz,1H),7.059(d,J＝8.8Hz,2H),7.357(br,1H),7.405(d,J＝8.4Hz,1H),7.769(s,1H),7.794(br,1H),8.056(d,J＝8.8Hz,2H),10.827(s,1H),10.856(s,1H),10.885(s,1H),13.433(s,1H).(C₂₂H₁₈N₄O₄·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 401.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D15)：YD：79.78％；mp：278-283℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.830(s,3H),6.320-6.340(m,1H),6.782-6.791(m,1H),6.994(dd,J＝1.6&8.2Hz,1H),7.046(d,J＝8.8Hz,2H),7.316(br,1H),7.450(d,J＝2Hz,1H),7.564(d,J＝8.4Hz,1H),7.629(s,1H),8.043(d,J＝8.8Hz,2H),10.866(s,1H),10.894(s,1H),11.029(s,1H),13.227(s,1H).(C₂₂H₁₈N₄O₄)C,H,N.ESI-MS:m/z 401.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D16)：YD：54.16％；mp：253-258℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.845(s,3H),6.361(br,1H),6.857(br,1H),7.005(t,J＝7.6Hz,1H),7.069(d,J＝8.8Hz,2H),7.165(d,J＝8.0Hz,1H),7.358(br,1H),7.533(d,J＝8.0Hz,1H),7.782(s,1H),8.065(d,J＝8.8Hz,2H),10.286(s,1H),10.826(s,1H),10.892(s,1H),13.323(s,1H).(C₂₂H₁₈N₄O₄·1/8H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 401.0[M-H]^-。

(E)-N-(3-苯亚甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D17)：YD：70.82％；mp：277-282℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.834(s,3H),6.826(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.048(d,J＝8.8Hz,2H),7.439-7.535(m,6H),7.691(d,J＝7.2Hz,2H),8.032(d,J＝8.8Hz,2H),10.617(s,1H),10.879(s,1H),11.045(s,1H).(C₂₄H₁₉N₃O₄·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 412.0[M-H]^-。

(E)-N-(3-(4-氯苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D18)：YD：48.00％；mp：278-283℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.838(s,3H),6.842(d,J＝8.4Hz,1H),7.055(d,J＝8.4Hz,2H),7.457-774(m,3H),7.574(d,J＝8.4Hz,2H),7.721(d,J＝8.0Hz,2H),8.035(d,J＝8.8Hz,2H),10.640(s,1H),10.916(s,1H),11.050(s,1H).(C₂₄H₁₈ClN₃O₄·H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 445.9[M-H]^-。

(E)-4-甲氧基-N-(3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲酰基)苯甲酰胺(D19)：YD：68.48％；mp：274-279℃(炭化)。¹HNMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.811(s,6H),7.055(d,J＝8.4Hz,2H),7.669(d,J＝8.4Hz,2H),7.585(d,J＝8.4Hz,1H),6.829(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),7.443(s,2H),7.028(d,J＝8.8Hz,2H),8.011(d,J＝8.8Hz,2H),10.543(s,1H),10.860(s,1H),11.016(s,1H).(C₂₅H₂₁N₃O₅·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 442.0[M-H]^-。

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺(D20)：YD：73.27％；mp：268-273℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.842(s,3H),6.948(dd,J＝1.6&8.8Hz,1H),7.061(d,J＝9.2Hz,2H),7.425-7.444(m,1H),7.455(s,1H),7.481(s,1H),7.831(d,J＝8.0Hz,1H),7.910-7.948(m,1H),8.050(d,J＝8.8Hz,2H),8.873(d,J＝4.0Hz,1H),8.984(d,J＝8.4Hz,1H),10.630(s,1H),10.922(s,1H),11.108(s,1H).(C₂₃H₁₈N₄O₄·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 413.1[M-H]^-。

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-4-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺(D21)：YD：69.47％；mp：270-275℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.835(s,3H),6.836(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.051(d,J＝8.8Hz,2H),7.375(d,J＝8.4Hz,1H),7.424(s,1H),7.478(br,1H),7.618(d,J＝5.6Hz,2H),8.028(d,J＝8.8Hz,2H),8.704(d,J＝5.6Hz,2H),10.702(s,1H),10.871(s,1H),11.058(s,1H).(C₂₃H₁₈N₄O₄·4/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 413.1[M-H]^-。

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(噻吩-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺(D22)：YD：44.96％；mp：262-267℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.847(s,3H),7.011(dd,J＝2.0&8.4Hz,1H),7.067(d,J＝8.8Hz,2H),7.296(m,1H),7.522(d,J＝1.6Hz,1H),7.684(s,1H),7.775(d,J＝3.6Hz,1H),7.952(d,J＝5.2Hz,1H),8.054(d,J＝8.8Hz,2H),8.118(d,J＝8.4Hz,1H),10.636(s,1H),10.932(s,1H),11.109(s,1H).ESI-MS:m/z 417.9[M-H]^-。

(E)-N-(3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D23)：YD：89.25％；mp：278-283℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.838(s,3H),6.775(dd,J＝2.0&3.2Hz,1H),6.983(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),7.056(d,J＝8.8Hz,2H),7.194(d,J＝3.6Hz,1H),7.231(s,1H),7.476(d,J＝2Hz,1H),8.047(d,J＝8.8Hz,2H),8.121(br,1H),8.293(d,J＝8.4Hz,1H),10.574(s,1H),10.912(s,1H),11.081(s,1H).(C₂₂H₁₇N₃O₅·H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 402.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺(D24)：YD：78.24％,mp：290-295℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.334(br,1H),6.792(br,1H),7.016(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.320(br,1H),7.452(br,1H),7.533(t,J＝7.6Hz,2H),7.579(d,J＝8.4Hz,1H),7.646(m,2H),8.022(d,J＝7.6Hz,2H),10.902(s,1H),10.921(s,1H),11.037(s,1H),13.226(s,1H).(C₂₁H₁₆N₄O₃·1/5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯苯甲酰胺(D25)：YD：81.00％；mp：280-285℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.332(d,J＝2.4Hz,1H),6.791(s,1H),7.006(d,J＝8.4Hz,1H),7.320(s,1H),7.437(s,1H),7.576(d,J＝8.4Hz,1H),7.609(d,J＝8.8Hz,2H),7.647(s,1H),8.022(d,J＝8.4Hz,2H),10.822(s,1H),10.896(s,1H),11.107(s,1H),13.217(s,1H).(C₂₁H₁₅ClN₄O₃)C,H,N.ESI-MS:m/z 405.1[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,4-二氯苯甲酰胺(D26)：YD：73.45％；mp：295-300℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.334(br,1H),6.787(br,1H),6.998(d,J＝8.4Hz,1H),7.318(br,1H),7.426(s,1H),7.571(d,J＝8.4Hz,1H),7.639(br,1H),7.808(d,J＝8.4Hz,1H),7.951(d,J＝8.4Hz,1H),8.253(s,1H),10.717(s,1H),10.890(s,1H),13.227(s,1H).ESI-MS:m/z 438.9[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺(D27)：YD：66.00％；mp：>300℃。¹HNMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.334(br,1H),6.792(br,1H),7.021(dd,J＝1.2&8.4Hz,1H),7.323(br,1H),7.446(s,1H),7.582(d,J＝8.0Hz,1H),7.649(s,1H),7.907(d,J＝8.4Hz 2H),8.177(d,J＝8.4Hz,2H),10.760(s,1H),10.902(s,1H),11.264(s,1H),13.224(s,1H).(C₂₂H₁₅F₃N₄O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(D28)：YD：50.26％；mp：280-285℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.320-6.340(m,1H),6.789(br,1H),7.007(dd,J＝1.6&8.0Hz,1H),7.317(br,1H),7.429(d,J＝1.6Hz,1H),7.573(d,J＝8.4Hz,1H),7.904(d,J＝8.4Hz,1H),8.255(d,J＝8.4Hz,1H),8.447(s,1H),10.721(s,1H),10.891(s,1H),11.347(s,1H),13.211(s,1H).(C₂₂H₁₄ClF₃N₄O₃)C,H,N.ESI-MS:m/z 472.9[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺(D29)：YD：90.75％；mp：290-295℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.376(s,3H),6.322-6.343(m,1H),6.785-6.794(m,1H),7.004(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),7.322(br,1H),7.333(d,J＝8.4Hz,2H),7.447(d,J＝1.6Hz,1H),7.573(d,J＝8.0Hz,1H),7.640(s,1H),7.936(d,J＝8.4Hz,2H),10.892(s,1H),10.943(s,1H),10.958(s,1H),13.223(s,1H).(C₂₂H₁₈N₄O₃·1/3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,5-二甲氧基-苯甲酰胺(D30)：YD：72.32％；mp：276-281℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.812(s,6H),6.334(br,1H),7.648(s,1H),6.751(s,1H),6.792(br,1H),7.008(dd,J＝1.2&8.4Hz,1H),7.203(d,J＝2Hz,2H),7.332(br,1H),7.445(br,1H),7.579(d,J＝8.4Hz,1H),10.897(s,1H),10.914(s,1H),13.220(s,1H).(C₂₃H₂₀N₄O₅·1/3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(二甲基胺基)-苯甲酰胺(D31)：YD：80.25％；mp：285-290℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.021(s,6H),6.336(d,J＝2.8Hz,1H),6.750(d,J＝8.8Hz,2H),6.796(br,1H),7.222(d,J＝8.0Hz,1H),7.326(br,1H),7.504(s,1H),7.795(d,J＝8.0Hz,1H),7.841(d,J＝8.8Hz,2H),10.739(s,1H),10.928(s,1H),11.288(s,1H),13.232(s,1H).(C₂₃H₂₁N₅O₃·5/4H₂O)C,H,N。

(Z)-5-((6-(3-苯甲酰基脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D32)：YD：69.54％；mp：270-275℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.474(s,3H),2.517(s,3H),6.999(d,J＝8.4Hz,1H),7.462(br,1H),7.532(t,J＝7.6Hz,2H),7.578(s,1H),7.645(t,J＝6.8Hz,1H),7.749(d,J＝8.4Hz,1H),8.018(d,J＝8.0Hz,2H),10.919(s,1H),10.951(s,1H),11.028(s,1H),13.698(s,1H).(C₂₄H₂₀N₄O₅·H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 443.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(4-氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D33)：YD：61.98％；mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.473(s,3H),2.516(s,3H),6.994(dd,J＝1.2&8.6Hz,1H),7.451(br,1H),7.573(s,1H),7.603(d,J＝8.8Hz,2H),7.742(d,J＝8.4Hz,1H),8.018(d,J＝8.4Hz,2H),10.837(s,1H),10.943(s,1H),13.688(s,1H).(C₂₄H₁₉ClN₄O₅·1/4H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z477.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D34)：YD：63.85％；mp：295-300℃(炭化)。(C₂₄H₁₈Cl₂N₄O₅)C,H,N.ESI-MS：m/z 510.9[M-H]^-。

(Z)-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(D35)：YD：67.35％,mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ：2.477(s,3H)-CH₃,2.519(s,3H)-CH₃,7.012(dd,J＝1.6&8.2Hz,1H)H₅-吲哚,7.457(d,J＝1.6Hz,1H)H₇-吲哚,7.588(s,1H)乙烯基H,7.758(d,J＝8.4Hz,1H)H₄-吲哚,7.912(d,J＝8.0Hz,2H)H_3&5-苯甲酰基,8.176(d,J＝8.4Hz,2H)H_2&6-苯甲酰基,10.757(s,1H)吲哚-6-NH,10.952(s,1H)吲哚-1-NH,11.257(s,1H)苯甲酰基-NH,13.700(s,1H)吡咯-1’-NH。计算值(C₂₅H₁₉F₃N₄O₅)C,58.60；H,3.74；N,10.93；实际值C,58.30；H,4.03；N,10.89.ESI-MS：m/z 511.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D36)：YD：70.56％；mp：270-275℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.470(s,3H),2.513(s,3H),6.991(d,J＝8.4Hz,1H),7.443(br,1H),7.569(s,1H),7.742(d,J＝8.4Hz,1H),7.908(d,J＝8.4Hz,1H),8.253(d,J＝8.4Hz,1H),8.447(br,1H),10.716(s,1H),10.938(s,1H),11.343(s,1H),13.682(吡咯-1’-NH)。(C₂₅H₁₈ClF₃N₄O₅·3/4H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 545.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基-亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D37)：YD：40.28％,M.P.：270-275℃(炭化)。(C₂₇H₂₂ClF₃N₄O₅·1/4H₂O)C,H,N.ESI-MS：m/z 573.0[M-H]^-。

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(D38)：YD：73.17％；mp：293-298℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.464(s,3H),2.508(s,3H),6.986(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.439(d,J＝1.6Hz,1H),7.547(s,1H),7.728(d,J＝8.4Hz,1H),8.185(d,J＝8.8Hz,2H),8.318(d,J＝8.4Hz,2H),10.757(s,1H),10.932(s,1H),11.312(s,1H),13.670(s,1H).(C₂₄H₁₉N₅O₇·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 488.0[M-H]^-。

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(D39)：YD：76.46％,mp：295-300℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.380(s,3H),2.519(s,3H),6.994(d,J＝8.0Hz,1H),7.337(d,J＝7.2Hz,2H),7.464(br,1H),7.583(s,1H),7.752(d,J＝8.0Hz,1H),7.935(d,J＝7.2Hz,2H),10.946(s,2H),12.083(br,1H),13.702(s,1H).(C₂₅H₂₂N₄O₅·2/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 457.0[M-H]^-。

(Z)-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(D40)：YD：32.82％；mp：240-245℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.239(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J＝7.6Hz,2H),2.377(s,3H),2.632(t,J＝7.6Hz,2H),6.963(d,J＝8.0Hz,1H),7.393-7.468(m,3H),7.479(s,1H),7.663(d,J＝8.0Hz,1H),7.809(d,J＝7.6Hz,1H),7.855(br,1H),10.759(s,1H),10.887(s,1H),10.926(s,1H),13.259(s,1H).(C₂₅H₂₂N₄O₅·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 485.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D41)：YD：52.11％；mp>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.472(s,3H),2.516(s,3H),3.838(s,3H),6.982(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.055(d,J＝8.8Hz,2H),7.461(d,J＝1.6Hz,1H),7.574(s,1H),7.743(d,J＝8.4Hz,1H),8.042(d,J＝8.8Hz,2H),10.864(s,1H),10.944(s,1H),11.020(s,1H),13.696(s,1H).(C₂₅H₂₂N₄O₆·2/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 473.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D42)：YD：75.12％；mp>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.472(s,3H),2.517(s,3H),3.808(s,6H),6.741(t,J＝2.0Hz,1H),6.992(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),7.197(d,J＝2.4Hz,2H),7.457(d,J＝1.6Hz,1H),7.576(s,1H),7.746(d,J＝8.4Hz,1H),10.911(s,1H),10.946(s,1H),11.009(s,1H),13.692(s,1H).(C₂₆H₂₄N₄O₇·H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D43)：YD：58.23％；mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:2.285(s,3H),2.326(s,3H),3.841(s,3H),6.977(dd,J＝1.6&8.2Hz,1H),7.062(d,J＝8.8Hz,2H),7.291-7.327(m,3H),7.414(d,J＝6.8Hz,2H),7.467(d,J＝1.4Hz,1H),7.592(s,1H),7.718(d,J＝8.2Hz,1H),8.050(d,J＝8.8Hz,2H),10.865(s,2H),11.022(s,1H),13.542(s,1H).(C₃₀H₂₆N₄O₄·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 505.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D44)：YD：66.67％；mp 293-298℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.280(s,3H),2.302(s,3H),3.841(s,3H),5.975(s,1H),6.960(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.058(d,J＝9.2Hz,2H),7.438(br,1H),7.473(s,1H),7.657(d,J＝8.0Hz,1H),8.047(d,J＝8.8Hz,2H),10.786(s,1H),10.852(s,1H),10.997(s,1H),13.218(s,1H).(C₂₄H₂₂N₄O₄·1/3H₂O)C,H,N。

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-2-羧酸(D45)：YD：58.82％,mp：286-291℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.840(s,3H),6.785(s,1H),6.870(s,1H),7.028-7.069(m,3H),7.479(s,1H),7.627(d,J＝8.0Hz,1H),7.688(s,1H),8.045(d,J＝8.8Hz,2H),10.902(s,1H),11.033(s,1H),11.062(s,2H),13.677(s,1H).(C₂₃H₁₈N₄O₆·H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 445.0[M-H]^-。

(Z)-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D46)：YD：47.57％；mp：240-245℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)200MHz,δ:2.214(s,3H),2.265(s,3H),3.285(s,2H),3.836(s,3H),6.956(dd,J＝1.8&8.2Hz,1H),7.052(d,J＝9.0Hz,2H),7.484(s,1H),7.439(d,J＝1.6Hz,1H),7.657(d,J＝8.2Hz,1H),8.045(d,J＝8.8Hz,2H),10.782(s,1H),11.039(s,1H),13.292(s,1H).(C₂₆H₂₄N₄O₆·H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 487.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D47)：YD：52.22％；mp：240-245℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.279(s,3H),2.238(s,3H),2.339(t,J＝7.6Hz,2H),2.630(t,J＝7.6Hz,2H),3.840(s,3H),6.953(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.058(d,J＝8.8Hz,2H),7.433(d,J＝1.6Hz,1H),7.475(s,1H),7.658(d,J＝8.4Hz,1H),8.045(d,J＝8.8Hz,2H),10.758(s,1H),10.990(s,1H),12.169(br,1H),13.256(s,1H).(C₂₇H₂₆N₄O₆·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 501.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺(D48)：YD：67.49％；mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.835(s,3H),6.350(d,J＝2.4Hz,1H),6.784(s,1H),7.049(d,J＝8.8Hz,2H),7.352(s,1H),7.656(d,J＝10.8Hz,1H),7.705(s,1H),7.878(d,J＝6.4Hz,1H),8.056(d,J＝8.8Hz,2H),10.862(s,1H),11.033(s,1H),11.401(d,1H,J＝2.4Hz),13.258(s,1H).(C₂₂H₁₇FN₄O₄)C,H,N.ESI-MS:m/z 419.0[M-H]^-。

(Z)-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D49)：YD：74.34％；mp：290-295℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.451(s,3H),2.477(s,3H),3.806(s,3H),7.014(d,J＝8.8Hz,2H),7.598(s,1H),7.835-7865(m,2H),8.019(d,J＝8.8Hz,2H),10.868(s,1H),11.003(s,1H),11.358(d,J＝2.4Hz,1H),13.687(s,1H).(C₂₅H₂₁FN₄O₆·4/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 491.0[M-H]^-。

(Z)-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D50)：YD：64.38％.mp：292-297℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.231(s,3H),2.271(s,3H),3.355(s,2H),3.840(s,3H),7.056(d,J＝8.8Hz,2H),7.569(s,1H),7.811(d,J＝11.2Hz,1H),7.849(d,J＝6.4Hz,1H),8.058(d,J＝8.8Hz,2H),10.747(s,1H),11.027(s,1H),11.359(d,J＝2.4Hz,1H),13.368(s,1H).(C₂₆H₂₃FN₄O₆·1/2H₂O)C,H,N。

(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D51)：YD：46.15％；mp：265-270℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.249(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J＝7.2Hz,2H),2.627(t,J＝6.4Hz,2H),3.839(s,3H),7.054(d,J＝8.4Hz,2H),7.544(s,1H),7.787-7.847(m,2H),8.056(d,J＝8.4Hz,2H),10.717(s,1H),11.022(s,1H),11.349(s,1H),13.319(s,1H).(C₂₇H₂₅FN₄O₆·7/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 519.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟苯甲酰胺(D52)：YD：77.04％；mp：276-281℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:6.333(br,1H),6.791(br,1H),7.010(d,J＝8.0Hz,1H),7.326-7.371(m,3H),7.415(s,1H),7.577(d,J＝8.0Hz,1H),7.614-7.714(m,3H),10.549(s,1H),10.903(s,1H),11.050(s,1H),13.220(s,1H).(C₂₁H₁₅FN₄O₃·1/5H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 389.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D53)；YD：67.75％,mp：264-269℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.476(s,3H),2.521(s,3H),7.007(dd,J＝1.6&8.2Hz,1H),7.313-7.373(m,2H),7.426(d,J＝1.6Hz,1H),7.591(s,1H),7.615-7.635(m,1H),7.675-7.712(m,1H),7.755(d,J＝8.0Hz,1H),10.554(s,1H),10.957(s,1H),11.045(s,1H),13.701(s,1H).(C₂₄H₁₉FN₄O₅·2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 461.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D54)：YD：41.67％；mp：267-272℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.240(s,3H),2.282(s,3H),2.342(t,J＝7.6Hz,2H),2.633(t,J＝7.6Hz,2H),6.976(dd,J＝2.0&8.2Hz,1H),7.313-7.372(m,2H),7.395(d,J＝2.0Hz,1H),7.486(s,1H),7.600-7.713(m,3H),10.521(s,1H),10.763(s,1H),11.021(s,1H),13.261(s,1H).(C₂₆H₂₃FN₄O₅·1/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 489.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D55)：YD：44.87％；mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.237(s,3H),2.278(s,3H),2.340(t,J＝7.6Hz,2H),2.630(t,J＝8.0Hz,2H),6.964(dd,J＝1.6&8.0Hz,1H),7.372(dd,J＝8.8&8.8Hz,2H),7.421(br,1H),7.476(s,1H),7.661(d,J＝8.0Hz,1H),8.102(dd,J＝5.2&5.2Hz,2H),10.760(s,1H),10.835(s,1H),11.036(s,1H),13.255(s,1H).ESI-MS:m/z 489.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基]-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D56)：YD：43.33％；mp：280-285℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.238(s,3H),2.280(s,3H),2.341(t,J＝7.6Hz,2H),2.632(t,J＝7.6Hz,2H),6.967(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.209-7.257(m,1H),7.388(d,J＝1.6Hz,1H),7.400-7.472(m,1H),7.484(s,1H),7.664(d,J＝8.0Hz,1H),7.757-7.815(m,1H),10.475(s,1H),10.761(s,1H),11.028(s,1H),13.259(s,1H).(C₂₆H₂₂F₂N₄O₅)C,H,N.ESI-MS:m/z 507.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D57)：YD：74.29％；mp：295-300℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.471(s,3H),2.517(s,3H),3.837(s,3H),6.892(dd,J＝2.0&8.8Hz,1H),6.959(dd,J＝2.0&13.2Hz,1H),6.986(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),7.423(d,J＝1.6Hz,1H),7.573(s,1H),7.686(dd,J＝8.4&8.8Hz,1H),7.739(d,J＝8.4Hz,1H),10.652(s,1H),10.716(s,1H),10.942(s,1H),12.072(br,1H),13.692(s,1H).(C₂₅H₂₁FN₄O₆·5/4H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 491.0[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D58)：YD：49.21％；mp：255-260℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.237(s,3H),2.279(s,3H),2.339(t,J＝7.6Hz,2H),2.631(t,J＝7.6Hz,2H),3.839(s,3H),6.895(dd,J＝2.0&8.6Hz,1H),6.950-6.981(m,2H),7.396(d,J＝1.6Hz,1H),7.476(s,1H),7.645-7.710(m,2H),10.629(s,1H),10.758(s,1H),13.256(s,1H).(C₂₇H₂₅FN₄O₆·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 519.0[M-H]^-。

(Z)-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D59)：YD：75.89％；mp：297-300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.498(s,3H),2.523(s,3H),3.848(s,3H),6.900(d,J＝2.4&8.8Hz,1H),6.972(dd,J＝2.4&12.8Hz,1H),7.659(s,1H),7.659(dd,J＝8.8&8.8Hz,1H),7.839(d,J＝6.4Hz),7.909(d,J＝11.2Hz),10.928(s,1H),11.029(s,1H),11.036(s,1H),13.734(s,1H).(C₂₅H₂₀F₂N₄O₆·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 509.1[M-H]^-。

(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D60)：YD：53.69％；mp：275-280℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.250(s,3H),2.284(s,3H),2.342(t,J＝7.6Hz,2H),2.630(t,J＝7.6Hz,2H),3.842(s,3H),6.898(d,J＝2.0&8.8Hz,1H),6.971(dd,J＝2.4&13.2Hz,1H),7.556(s,1H),7.704(dd,J＝8.8&8.4Hz,1H),7.798(d,J＝6.8Hz),7.811(d,J＝11.2Hz),10.736(s,1H),10.983(s,1H),10.990(s,1H),13.325(s,1H).(C₂₇H₂₄F₂N₄O₆·2/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 537.0[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-5-氟-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D61)：YD：50.35％,mp：>300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.490(s,3H),2.523(s,3H),3.842(s,3H),6.889(d,J＝10.0Hz,2H),7.674(s,1H),7.793(d,J＝6.4Hz),7.919(d,J＝11.2Hz),10.702(s,1H),10.928(s,1H),11.501(s,1H),13.739(s,1H).(C₂₅H₁₉F₃N₄O₆·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 527.0[M-H]^-。

(Z)-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯(D62)：YD：62.88％；mp：278-283℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.292(t,J＝7.0Hz,3H),2.476(s,3H),2.525(s,3H),3.842(s,3H),4.206(q,J＝7.2Hz,2H),6.898(dd,J＝2.2&8.4Hz,1H),6.947-7.005(m,2H),7.426(d,J＝1.6Hz,1H),7.584(s,1H),7.669(dd,J＝8.4&8.8Hz,1H),7.754(d,J＝8.4Hz,1H),10.657(s,1H),10.729(s,1H),10.966(s,1H),13.751(s,1H)。

(Z)-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯(D63)：YD：45.45％；mp：250-255℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.151(t,J＝7.0Hz,3H),2.233(s,3H),2.274(s,3H),2.421(t,J＝7.6Hz,2H),2.659(t,J＝7.4Hz,2H),3.842(s,3H),4.030(q,J＝7.2Hz,2H),6.899(dd,J＝2.0&8.4Hz,1H),6.949-6.981(m,2H),7.394(br,1H),7.480(s,1H),7.650-7.711(m,2H),10.625(s,1H),10.727(s,1H),10.762(s,1H),13.257(s,1H).ESI-MS:m/z 547.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D64)：YD：34.71％,mp：250-255℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.169(s,3H),2.223(br,4H),2.261(s,6H),3.436(br,4H),3.834(s,3H),6.891(dd,J＝2.4&8.8Hz,1H),6.941-6.992(m,2H),7.414(d,J＝2.0Hz,1H),7.520(s,1H),7.682(dd,J＝8.4&8.8Hz,1H),7.704(d,J＝8.0Hz,1H),10.642(s,1H),10.723(s,1H),10.884(s,1H),13.432(s,1H).(C₃₀H₃₁FN₆O₅·3/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 573.1[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D65)：YD：36.74％；mp：229-234℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.106(s,3H),2.119-2.145(m,2H),2.187-2.199(m,2H),2.231(s,3H),2.271(s,3H),2.413(t,J＝7.6Hz,2H),2.618(t,J＝7.6Hz,2H),3.419(br,4H),3.842(s,3H),6.899(dd,J＝2.4&8.4Hz,1H),6.949-6.986(m,2H),7.414(br,1H),7.482(s,1H),7.651-7.711(m,2H),10.626(s,1H),10.757(s,2H),13.269(s,1H).(C₃₂H₃₅FN₆O₅·5/4H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 601.1[M□H]^□。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D66)：YD：38.65％；mp：273-278℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.246(s,3H),2.285(s,3H),3.461(br,4H),3.568(br,4H),3.843(s,3H),6.901(dd,J＝2.4&8.4Hz,1H),6.950-7.003(m,2H),7.422(d,J＝1.6Hz,1H),7.533(s,1H),7.669-7.726(m,2H),10.652(s,2H),10.898(s,1H),13.454(s,1H).(C₂₉H₂₈FN₅O₆·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 560.0[M-H]^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺(D67)：YD：34.21％；mp：248-253℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.237(s,3H),2.278(s,3H),2.422(t,J＝7.6Hz,2H),2.626(t,J＝7.6Hz,2H),3.340-3.495(m,8H),3.844(s,3H),6.905(d,J＝8.4Hz,1H),6.951-6.984(m,2H),7.402(br,1H),7.485(s,1H),7.654-7.712(m,2H),10.629(s,1H),10.721(s,1H),10.763(s,1H),13.271(s,1H).(C₃₁H₃₂FN₅O₆·2/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 588.1[M-H]^-。

(Z)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺(D68)：YD：42.95％；mp：298-300℃。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.182(s,6H),2.376(m,5H),2.415(s,3H),3.293(t,J＝6.4Hz,2H),3.842(s,3H),6.899(dd,J＝2.2&8.8Hz,1H),6.948-7.000(m,2H),7.420-7.452(m,2H),7.542(s,1H),7.667-7.733(m,2H),10.651(s,1H),10.731(s,1H),10.901(s,1H),13.487(s,1H)。

(Z)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺(D69)：YD：36.04％；mp：275-280℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:0.969(t,J＝7.0Hz,6H),2.391(s,3H),2.426(s,3H),2.520-2.558(m,4H),3.250-3.282(m,2H),3.843(s,3H),6.900(dd,J＝2.4&8.8Hz,1H),6.950-7.001(m,2H),7.376(t,J＝5.4Hz,1H),7.423(d,J＝2.0Hz,1H),7.551(s,1H),7.690(dd,J＝8.4&8.8Hz,1H),7.728(d,J＝8.4Hz,1H),10.651(s,1H),10.736(s,1H),10.900(s,1H),13.497(s,1H).(C₃₁H₃₅FN₆O₅·2/3H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 589.1[M-H]^-。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺(D70)：YD：49.70％；mp：291-296℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.679(br,4H),2.377(s,3H),2.414(s,3H),2.566(t,J＝6.8Hz,2H),3.841(s,3H),6.898(dd,J＝2.0&8.8Hz,1H),6.947-6.999(m,2H),7.421(d,J＝2.0Hz,1H),7.480(t,J＝5.6Hz,1H),7.542(s,1H),7.666-7.732(m,2H),10.652(s,1H),10.732(s,1H),10.901(s,1H),13.486(s,1H).(C₃₁H₃₃FN₆O₅·1/2H₂O)C,H,N.ESI-MS:m/z 587.1[M-H]^-。

D14-D70系使用适当起始物透过相似于D13之方法制备。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺的苹果酸盐(D71).将L-苹果酸(0.25mmol)添加至含化合物D70(0.08mmol)之乙醇(1mL)溶液中。使用微波(CEM,Discover)于100℃(200W：标准模式)进行反应15分钟，蒸发乙醇以回收粗产物。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:1.816(br,4H),2.402(s,3H),2.439(s,3H),2.945(br,8H),3.431-3.477(m,3H),3.909-3.943(m,0.5H),6.898(dd,J＝2.0&8.8Hz,1H),6.948-7.004(m,2H),7.426(d,J＝2.0Hz,1H),7.552(s,1H),7.640(t,J＝5.6Hz,1H),7.667-7.738(m,2H),10.665(s,1H),10.747(s,1H),10.911(s,1H),13.527(s,1H)。

3-((4-氟苯基)胺基)-3-酮基丙酸(D72).该化合物根据文献记载的程序制备。在含4-氟苯胺(2.0mL,20.8mmol)及TEA(3.5mL,25.0mmol)的干DCM溶液于冰浴中，逐滴添加乙基丙二酰氯(3.5mL,27.3mmol)，将反应混合物于此温度下搅拌4小时。以NaHCO₃饱和水溶液将反应混合物骤冷。以EA(50mL×3)萃取粗产物，合并有机层，以盐水洗涤并以无水MgSO₄干燥。移除溶剂后，获得3-((4-氟苯基)胺基)-3-酮基丙酸乙酯，将其以含10％NaOH的EtOH皂化。将反应混合物加热至回流1.5小时，过滤收集以酸处理(3N HCl)所获得的固体，以获得标题化合物。YD：75％(两步骤)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.60(br s,1H,COOH),10.2(s,1H,NH),7.60-7.56(m,2H,ArH),7.16-7.11(m,2H,ArH),3.33(s,2H,CH₂)。

1-((4-甲氧基苯基)胺甲酰基)环丙烷羧酸(D73).该化合物根据文献记载的程序制备。在含环丙烷-1,1-二羧酸(390.0mg,3.0mmol)的干THF(20mL)溶液于冰浴中，逐滴添加三乙胺(TEA；0.40mL,3.1mL)。将该溶液搅拌15分钟并加入SOCl₂(0.20mL,2.9mmol)。于此温度下反应15分钟后，缓慢添加含p-甲氧苯胺(387.0mg,3.1mmol)的THF(5mL)溶液。使反应混合物温热至RT并另外搅拌18小时。之后，以EA稀释反应混合物；未消耗的二酸以10％NaOH(0.5mL)骤冷。以EA萃取粗产物，并以水及盐水洗涤，真空浓缩有机部分。过滤收集经添加n-庚烷所沉淀的固体。延长真空干燥以获得标题化合物。YD：82％；mp 133-136℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.40(s,4H,2×CH₂),3.71(s,3H,OCH₃),6.85(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.49(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),10.42(s,1H,NH)，经分析为(C₁₂H₁₃NO₄.0.5H₂O)C,H,N.MS(ESI)233.8(M–H)^-。

N¹-(4-氟苯基)-N³-(2-酮基吲哚啉-6-基)丙二酰胺(D74).制造6-胺基吲哚啉-2-酮(148.0mg,1.0mmol)，以在含TBTU(487.0mg,1.5mmol)及TEA(0.42mL,3.0mmol)的干DMF及乙腈(1：3,6mL)混合物存在下，于RT与D72(197.0mg,1.0mmol)反应3小时。收集所产生固体，以水洗涤并干燥，以获得标题化合物。YD：65％；mp：221℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.39(s,2H,CH₂),3.43(s,2H,CH₂),7.01(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.17-7.12(m,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.63-7.59(m,2H,ArH),10.11(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),10.35(s,1H,NH)，经分析为(C₁₇H₁₄FN₃O₃.1H₂O)C,H,N.MS(ESI)325.9(M–H)^-。

(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺(D75)：制造化合物D74(80.0mg,0.2mmol)，以在含催化剂吡咯啶的EtOH(3mL)存在下，与吡咯-2-醛(25.0mg,0.3mmol)反应，将反应混合物以CEM微波器于100℃加热20分钟。过滤收集所产生的固体，以EtOH及醚洗涤，并干燥而获得标题化合物。YD：44％；mp：>300℃。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:13.22(s,1H,NH),10.87(s,1H,NH),10.21(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),7.62-7.60(m,3H,ArH+乙烯基-H),7.54(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),7.31(s,1H,吡咯-H),7.17-7.13(m,2H,ArH),7.09(d,J＝8Hz,1H,ArH),6.77(s,1H,吡咯-H),6.33(s,1H,吡咯-H),3.46(s,2H,CH₂)，经分析为(C₂₂H₁₇FN₄O₃.0.2H₂O)C,H,N。

(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺(D76)：YD：70％；mp>300℃。¹H-NMR(DMSO-d6)δ：13.22(s,1H,NH),10.88(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),10.02(s,1H,NH),7.60(s,1H,乙烯基-H),7.55-7.50(m,3H,ArH),7.46(s,1H,ArH),7.31(s,1H,吡咯-H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.88(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),6.77(s,1H,吡咯-H),6.33(s,1H,吡咯-H),3.71(s,3H,OCH3),3.44(s,2H,CH2)，经分析为(C₂₃H₂₀N₄O₄)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺(D77)：YD：52％；¹H-NMR(DMSO-d6)δ：13.22(s,1H,NH),10.88(s,1H,NH),10.19(s,1H,NH),9.76(s,1H,NH),7.60(s,1H,乙烯基-H),7.53-7.47(m,3H,ArH),7.42(s,1H,ArH),7.31(s,1H,吡咯-H),7.14(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H,ArH),6.87(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),6.77(s,1H,吡咯-H),6.33(s,1H,吡咯-H),3.71(s,3H,OCH3),1.45(s,4H,2*CH2)，经分析为(C₂₅H₂₂N₄O₄.0.2H₂O)C,H,N。

D76、D77使用适当起始物以类似D75的工艺制备。

合成式(II)化合物

1-甲基咪唑啶-2-酮(D78)：在含2-氯乙基异氰酸酯(0.4M)的THF中添加甲胺，在N₂下于22℃搅拌18小时。真空移除溶剂，并以1H NMR确认存在中间化合物1-(2-氯乙基)-3-甲基脲，并溶于THF(0.4M)中及添加NaH(2.4eq.)。混合物于RT在N₂下搅拌18小时，并真空浓缩。将所产生的残余物使用快速层析法于硅凝胶上纯化而获得标题化合物D78。

3-甲基-2-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-6-基)咪唑啶-1-羧酰胺(D79)：在1小时内，以内部温度维持在55-60℃的方式，逐滴添加含双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃至含化合物D78的四氢呋喃溶液。将该混合物于此温度下搅拌5小时。以TLC确认3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基氯形成。将6-胺基吲哚啉-2-酮(D4)原位添加至混合物并将混合物回流4小时，使用TLC监测反应完成。将使用饱和碳酸钠处理后所获得的残余物进一步使用快速层析法于硅凝胶上纯化而产生标题化合物D79。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D80)：将催化量的吡咯啶(0.001mmol)添加至含化合物D75(1mmol)及吡咯-2-醛(1.2mmol)的乙醇(5mL)中。添加后，使用微波(CEM,Discover)于100℃(200W：标准模式)下进行反应15分钟。使粗产物于冷却至RT后沉淀，将其过滤收集，以乙醇洗涤并风干。YD：55.96％；mp：267-272℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.788(s,3H),3.420(t,J＝8.2Hz,2H),3.766(t,J＝8.2Hz,2H),6.320(br,J＝3.2Hz,1H),6.767(br,1H),6.879(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.301(br,1H),7.320(br,1H),7.526(d,J＝8.0Hz,1H),7.599(s,1H),10.480(s,1H),10.872(s,1H),13.198(s,1H).(C₁₈H₁₇N₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D81)：YD：77.46％；mp：284-289℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.696(d,J＝5.2Hz,4H),2.575(p,J＝5.2Hz,1H),3.389(t,J＝8.2Hz,2H),3.719(t,J＝8.2Hz,2H),6.310-6.331(m,1H),6.762-6.771(m,1H),6.886(dd,J＝1.8&8.4Hz,1H),7.304(br,1H),7.324(d,J＝2.0Hz,1H),7.528(d,J＝8.0Hz,1H),7.601(s,1H),10.485(s,1H),10.882(s,1H),13.200(s,1H).(C₂₀H₁₉N₅O₃·1/5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D82)：YD：55.01％；M.P.：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.687(d,J＝5.2Hz,4H),2.567(p,J＝5.4Hz,1H),3.725(t,J＝8.2Hz,2H),6.331-6.351(m,1H),6.776(br,1H),7.331(br,1H),7.600(d,J＝10.8Hz,1H),7.662(s,1H),7.780(d,J＝6.8Hz,1H),10.782(d,J＝2.8Hz,1H),10.868(s,1H),13.233(s,1H).(C₂₀H₁₈FN₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧酰胺(D83)：YD：88.95％；mp：294-299℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.930(s,4H),6.315-6.336(m,1H),6.774(br,1H),6.951(dd,J＝1.8&8.4Hz,1H),7.161(t,J＝7.4Hz,1H),7.307(br,1H),7.373(d,J＝2.0Hz,1H),7.412(t,J＝7.8Hz,2H),7.553(d,J＝8.4Hz,1H),7.609(d,J＝7.6Hz,2H),7.619(s,1H),10.441(s,1H),10.907(s,1H),13.208(s,1H).(C₂₃H₁₉N₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D84)：YD：76.16％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.914(s,4H),6.320-6.326(m,1H),6.772(br,1H),6.942(d,J＝8.4Hz,1H),7.305(br,1H),7.365(br,1H),7.462(d,J＝8.8Hz,2H),7.548(d,J＝8.4Hz,1H),7.615(s,1H),7.637(d,J＝8.8Hz,2H),10.375(s,1H),10.903(s,1H),13.205(s,1H).(C₂₃H₁₈ClN₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D85)：YD：82.27％；M.P.：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.922-3.925(br,4H),6.320-6.335(m,1H),6.772(br,1H),6.967(dd,J＝2.0&8.4Hz,1H),7.200-7.219(m,1H),7.305(br,1H),7.377(d,J＝1.6Hz,1H),7.411-7.507(m,2H),7.552(d,J＝8.0Hz,1H),7.619(s,1H),7.806(br,1H),10.349(s,1H),10.907(s,1H),13.205(s,1H).(C₂₃H₁₈ClN₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D86)：YD：16.81％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.921(s,4H),6.320-6.334(m,1H),6.768-6.773(br,1H),6.967(dd,J＝1.8&8.2Hz,1H),7.305(br,1H),7.373(d,J＝2.0Hz,1H),7.541-7.574(m,2H),7.620(s,1H),7.660(d,J＝8.8Hz,1H),7.961(d,J＝2.4Hz,1H),10.303(s,1H),10.909(s,1H),13.199(s,1H)。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D87)：YD：51.29％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.919-3.967(m,4H),6.313-6.321(m,1H),6.761(br,1H),6.962(dd,J＝1.8&8.4Hz,1H),7.297(br,1H),7.370(d,J＝2.0Hz,1H),7.539(d,J＝8.0Hz,1H),7.610(s,1H),7.743(br,2H),8.210(br,1H),10.257(s,1H),10.910(s,1H),13.190(s,1H).(C₂₄H₁₇ClF₃N₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-1-羧酰胺(D88)：YD：48.44％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.941-3.978(m,4H),6.321-6.330(m,1H),6.774(br,1H),6.963(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),7.309(br,1H),7.377(d,J＝1.6Hz,1H),7.557(d,J＝8.0Hz,1H),7.623(s,1H),7.767(d,J＝8.8Hz,2H),7.835(d,J＝8.8Hz,2H),10.350(s,1H),10.908(s,1H),13.206(s,1H).(C₂₄H₁₈F₃N₅O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D89)：YD：82.14％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.914(br,4H),6.323(br,1H),6.772(br,1H),6.937(d,J＝8.4Hz,1H),7.253(t,J＝8.8Hz,1H),7.303(br,1H),7.360(br,1H),7.545(d,J＝8.0Hz,1H),7.612-7.636(m,2H),10.401(s,1H),10.901(s,1H),13.200(s,1H).(C₂₃H₁₈FN₅O₃·1/3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D90).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.878-4.010(m,4H),6.318-6.338(m,1H),6.778(br,1H),6.223(dd,J＝1.8&8.4Hz,1H),7.268-7.406(m,5H),7.536-7.590(m,2H),7.619(s,1H),10.343(s,1H),10.904(s,1H),13.209(s,1H)。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D91)：YD：89.88％；mp：294-299℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:3.750(s,3H),3.905(s,4H),6.345(br,1H),6.827(d,J＝8.4Hz,1H),6.856(br,1H),6.982(d,J＝8.8Hz,2H),7.317-7.349(m,2H),7.510(d,J＝8.8Hz,2H),7.755(s,1H),7.768(br,1H),10.299(s,1H),10.830(s,1H),13.320(s,1H).(C₂₄H₂₁N₅O₄·1/4H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p-甲苯基咪唑啶-1-羧酰胺(D92)：YD：92.89％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.285(s,3H),3.903(s,4H),6.320-6.326(m,1H),6.771(br,1H),6.941(d,J＝8.0Hz,1H),7.209(d,J＝8.0,2H),7.305(br,1H),7.365(br,1H),7.485(d,J＝8.4Hz,2H),7.545(d,J＝8.0Hz,1H),7.611(s,1H),10.450(s,1H),10.898(s,1H),13.206(s,1H).(C₂₄H₂₁N₅O₃·1/3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D93)：YD：83.12％；mp：279-284℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:2.877(s,6H),3.876(br,4H),6.319-6.327(m,1H),6.740-6.763(m,3H),6.926(d,J＝8.0Hz,1H),7.304(br,1H),7.363-7.386(m,3H),7.541(d,J＝8.4Hz,1H),7.609(s,1H),10.507(s,1H),10.890(s,1H),13.203(s,1H).(C₂₅H₂₄N₆O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺(D94)：¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:3.789(s,3H),3.789-3.835(m,2H),3.941-3.963(m,2H),6.319-6.328(m,1H),6.771(br,1H),6.866(dd,J＝2.8&8.8Hz,1H),6.906(dd,J＝1.6&8.4Hz,1H),6.989(dd,J＝2.6&12.4Hz,1H),7.308(br,1H),7.343(d,J＝2.0Hz,1H),7.447(dd,J＝8.4&8.6Hz,1H),7.538(d,J＝8.0Hz,1H),7.613(s,1H),10.360(s,1H),10.902(s,1H),13.204(s,1H)。

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D95)：YD：86.67％；mp：267-272℃(炭化)。¹H NMR(DMSO-d₆)400MHz,δ:2.458(s,3H),2.505(s,3H),3.746(s,3H),3.887(s,4H),6.914(d,J＝8.4Hz,1H),6.969(d,J＝8.8Hz,2H),7.361(br,1H),7.481-7.529(m,3H),7.701(d,J＝8.4Hz,1H),10.442(s,1H),10.939(s,1H),13.666(s,1H)。

(Z)-5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D96)：YD：62.37％；mp：>300℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.699(d,J＝5.2Hz,4H),2.461(s,3H),2.514(s,3H),2.578(p,J＝5.4Hz,1H),3.394(t,J＝8.2Hz,2H),3.721(t,J＝8.2Hz,2H),6.888(dd,J＝1.8&8.2Hz,1H),7.328(d,J＝1.8Hz,1H),7.540(s,1H),7.703(d,J＝8.8Hz,1H),10.485(s,1H),10.926(s,1H),13.670(s,1H)。

(Z)-2-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D97)：(C₂₄H₂₅N₅O₅·2/3H₂O)C,H,N。

(Z)-3-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D98)：YD：55.34％；mp：232-237℃(炭化)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:0.692(d,J＝5.2Hz,4H),2.220(s,3H),2.267(s,3H),2.328(t,J＝7.6Hz,2H),2.556-2.639(m,3H),3.385(t,J＝8.2Hz,2H),3.715(t,J＝8.6Hz,2H),6.855(dd,J＝2.0&8.4Hz,1H),7.290(d,J＝2.0Hz,1H),7.436(s,1H),7.611(d,J＝8.4Hz,1H),10.434(s,1H),10.734(s,1H),13.217(s,1H)。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D99).(C₂₆H₂₂FN₅O₅·1/2H₂O)C,H,N。

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D100)：(C₂₇H₂₄N₅O₅·1/2H₂O)C,H,N。

D81-D100使用适当起始物及类似D80的工艺制备。

合成式III化合物

1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(D101)：在含2-酮基-2H-哌喃-3-羧酸甲酯(375mg,2.43mmol)的干N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，于室温(rt)下添加4-氟苯胺(0.23mL,2.44mmol)，并将反应混合物搅拌6小时。在该混合物中添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,465mg,2.43mmol)及4-二甲基胺基吡啶(DMAP,75mg,0.61mmol)，并再搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，之后倒入乙酸乙酯部分。合并有机层，以3N盐酸及水洗涤，并真空浓缩而获得粗制1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。以含10％氢氧化钠溶液(10mL)的甲醇(20mL)皂化粗制甲酯。将反应混合物于65℃下加热3小时。过滤收集经3N盐酸的酸处理所沉淀的固体，以甲醇(少量)、水及二乙醚洗涤，干燥而获得中间化合物1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸。

1-(4-氟苯基)-2-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D102)：制造4-胺基吲哚酮(80mg,0.54mmol)，在四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐(TBTU,250mg,0.78mmol)及三乙胺(TEA,0.23mL,1.62mmol)的干DMF与乙腈(1：3.6mL)混合物存在下，于RT下与1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(125.5mg,0.54mmol)反应14小时。过滤收集所产生的固体，以甲醇、水及醚洗涤，并干燥而获得1-(4-氟苯基)-2-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺：YD：56％；mp：293-295℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.77(s,1H),10.41(s,1H),8.58(dd,J＝7.6,2Hz,1H),8.10(dd,J＝6.6,2Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(m,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(dd,J＝8,7.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.6,6.6Hz,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.36(s,2H).(C₂₀H₁₄N₃O₃F.0.3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D103)：制造1-(4-氟苯基)-2-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-4yl)-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(92mg,0.25mmol)，在含催化的吡咯啶的乙醇存在下，于回流下与吡咯-2-醛(35mg,0.37mmol)反应。经吸气过滤收集该固体产物，并以乙醇洗涤。于真空下延长干燥以产生标题化合物D103：YD：79％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.3(s,1H),11.93(s,1H),10.99(s,1H),8.61(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.14-8.16(m,2H),7.67-7.73(m,3H),7.45(m,2H),7.30(s,1H),7.15(dd,J＝8,8Hz,1H),6.74(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),6.51(s,1H),6.28(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.1H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D104)：在含DMF的二氯甲烷(10mL)存在下，以亚硫酰氯(0.1mL,1.38mmol)将1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(75mg,0.32mmol)氯化。将反应混合物加热至回流2小时。真空移除溶剂及过量亚硫酰氯，在含TEA(0.2mL,1.43mmol)的DMF(5mL)存在下，于RT下，将所产生的残余物与5-胺基吲哚酮(50mg,0.41mmol)反应1小时。以乙酸乙酯(EA)萃取粗产物，以盐水(50mL)洗涤。在溶剂移除后，在含催化的吡咯啶的乙醇存在下，于回流下，将残余物与吡咯-2-醛(32mg,0.37mmol)反应10小时。经吸气过滤收集该固体产物，以乙醇洗涤。于真空下延长干燥，以产生标题化合物D104：YD：30％(超过3步骤)；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),11.92(s,1H),10.84(s,1H),8.56(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.07(dd,J＝6.6,2Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.61-7.54(m,3H),7.43(d,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.34(s,1H),6.85-6.83(m,2H),6.71(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.34(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇FN₄O₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D105)：YD：66％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),12.04(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.51-7.63(m,8H),7.31(s,1H),7.04(d,J＝8Hz,1H),6.77(s,1H),6.71(dd,J＝7.8,6.8Hz,1H),6.33(s,1H).Ms(ESI):421(M–H)^-.(C₂₅H₁₈N₄O₃F.H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D106)：YD：69％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),12.09(s,1H),10.93(s,1H),8,54(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.05(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.68(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.32(s,1H),3.83(s,3H).(C₂₆H₂₀N₄O₄.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D107)：YD：84％；mp：295-296℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.23(s,1H),12.01(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.09(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.64(s,1H),7.55-7.62(m,4H),7.39-7.43(m,2H),7.32(s,1H),7.04(dd,J＝8.2,2Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D108)：YD：60％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.97(s,1H),10.93(s,1H),8.55(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.08(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.55-7.65(m,7H),7.31(s,1H),7.04(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.71(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.32(s,1H).(C₂₅H₁₇N₄O₃Cl.0.8H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D109)：YD：81％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.20(s,1H),11.88(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.17(d,J＝2Hz,1H),8.15(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.4,2Hz,1H),7.64(s,1H),7.62(d,J＝1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.33(s,1H).(C₂₆H₁₆N₄O₃Cl₃F)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D110)：YD：88％；mp：>300℃。¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.92(s,1H),10.96(s,1H),8.56(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.55(m,4H),7.32(s,1H),7.04(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(dd,J＝7.3,6.6Hz,1H),6.34(s,1H).(C₂₅H₁₆N₄O₃Cl₂.1.4H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-p-甲苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D111)：YD：79％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),12.06(s,1H),10.93(s,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.55-7.62(m,3H),7.31-7.37(m,5H),7.03(d,J＝8Hz,1H),6.77(s,1H),6.68(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.33(s,1H),2.34(s,3H).MS(ESI):437(M+H)⁺.(C₂₆H₂₀N₄O₃.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D112)：YD：77％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.32(s,1H),11.91(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J＝6.8Hz,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(d,J＝8Hz,2H),7.79(d,J＝8Hz,2H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(d,J＝8Hz,1H),6.78(s,1H),6.74(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.33(s,1H).MS(ESI):489(M–H)^-.(C₂₆H₁₇N₄O₃F₃)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D113)：YD：87％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.93(s,1H),10.93(s,1H),8.57(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.15(dd,J＝6.8,2Hz,1H),8.03(s,1H),7.80-7.92(m,3H),7.63(m,2H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.73(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.33(s,1H).MS(ESI):489(M–H)^-。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D114)：YD：84％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.95(s,1H),10.93(s,1H),8.56(dd,J＝6.8,2Hz,1H),8.09(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.73(s,1H),7.59-7.60(m,3H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.53-7.50(s,1H),7.31(s,1H),7.05(dd,J＝8,2Hz,1H),6.78(s,1H),6.72(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),6.33(s,1H).(C₂₅H₁₇N₄O₃Cl.0.3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D115)：YD：54％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.86(s,1H),10.93(s,1H),8.60(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.13(dd,J＝6.6,2Hz,1H),7.65-7.59(m,4H),7.56(d,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.42(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(dd,J＝7.2,6.6Hz,2H),6.33(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D116)：YD：65％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.20(s,1H),12.47(s,1H),10.92(s,1H),8.42(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),8.12(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.33(s,1H),3.32(s,3H).MS(ESI):359(M–H)^-.(C₂₀H₁₆N₄O₃.0.2H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D117)：YD：87％；mp：298℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),12.27(s,1H),10.91(s,1H),8.45(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.06(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.59(dd,J＝7.4,6.8Hz,1H),6.33(s,1H),4.95(t,J＝5.2Hz,1H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),3.72(q,J＝5.2Hz,2H).MS(ESI):389(M–H)^-.(C₂₁H₁₈N₄O₄.0.25H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D118)：YD：82％；Mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),11.35(s,1H),10.58(s,1H),8.55(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.09(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.78(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.39-7.44(m,2H),7.36(s,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.71(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),6.36,(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(D119)：YD：48％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.20(s,1H),11.97(s,1H),10.80(s,1H),8.56(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.06(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.57(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8Hz,1H),6.70(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),5.97(s,1H),2.30(s,3H),2.27(s,3H).MS(ESI):467(M–H)^-.(C₂₇H₂₁N₄O₃F.1H₂O)C,H,N。

(Z)-5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D120)：YD：49％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.70(s,1H),11.99(s,1H),10.96(s,1H),8.54(dd,J＝7.2,2Hz,1H),8.07(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,3H),7.54(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8Hz,1H),6.69(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),2.51(s,3H),2.46(s,3H).MS(ESI):511(M–H)^-.(C₂₈H₂₁FN₄O₅.1H₂O)C,H,N。

(Z)-2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D121)：YD：40％；mp：275℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),11.98(s,1H),10.81(s,1H),8.55(dd,J＝6.8,2Hz,1H),8.08(dd,J＝6.8,2Hz,1H),7.66-7.58(m,4H),7.48(s,1H),7.41(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),3.28(s,2H),2.27(s,3H),2.21(s,3H).MS(ESI):525(M–H)^-。

(Z)-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D122)：YD：67％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),11.98(s,1H),10.79(s,1H),8.55(dd,J＝7.4,2Hz,1H),8.08(dd,J＝6.4,2Hz,1H),7.67-7.58(m,4H),7.47(s,1H),7.41(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.00(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.71(dd,J＝7.4,6.4Hz,1H),2.63(t,J＝7.4Hz,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI):539(M–H)^-。

(Z)-甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯(D123)：YD：73％；mp：266-270℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.25(s,1H),11.97(s,1H),10.79(s,1H),8.55(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8Hz,1H),7.61-7.58(m,3H),7.46(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.70(dd,J＝7.2,6.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),2.43(t,J＝7.6Hz,2H),2.67(s,3H),2.22(s,3H).MS(ESI):553(M–H)^-.(C₃₁H₂₇FN₄O₅.0.7H₂O)C,H,N。

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(D124)：YD：69％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.65(s,1H),12.24(s,1H),10.93(brs,1H),8.41(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.03(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.57(dd,J＝6.8,6.8Hz,1H),3.61(s,3H),2.51(s,3H),2.46(s,3H).MS(ESI):431(M–H)^-.(C₂₃H₂₀N₄O₅.0.5H₂O)C,H,N。

D104-D124使用适当起始物及相似于D103的工艺制备。

合成式IV化合物

4-酮基-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(D125)：在含麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)(1.0g,7.0mmol)及干TEA(5mL,35.6mmol)的干二氯甲烷(15mL)溶液中，于冰浴温度下逐滴添加苯基乙酰基氯(0.95mL,7.13mmol)。使反应混合物回温至RT，搅拌3.5小时。将麦德鲁姆酸与乙酰基氯之粗加成物以3N盐酸洗涤并浓缩。在残余物中添加乙醇(20mL)；将该反应混合物加热至回流3小时，于120℃下将所产生的残余物与含N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.5mL,11.2mmol)的二甲苯(15mL)反应4小时，并移除甲醇及真空浓缩。在回流下，以含乙酸铵(1.15g)的甲醇(20mL)环化残余物4小时。以含10％氢氧化钠溶液(10mL)的甲醇(20mL)将粗制乙基酯皂化。将反应混合物于65℃下加热2.5小时，过滤收集经3N盐酸的酸处理所沉淀的固体，以甲醇(少量)、水及二乙醚洗涤，干燥而获得标题化合物D125(671.2mg,21％超过四步骤)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)：13.16(brs,1H,NH),8.60(d,J＝1.6Hz,1H,吡啶酮-H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H,吡啶酮-H),7.65(d,J＝8Hz,2H,ArH),7.50-7.41(m,3H,ArH)。

4-酮基-N-(2-酮基吲哚啉-5-基)-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D126).在含TBTU(169mg,0.53mmol)及TEA的干DMF及乙腈(1：1.4mL)混合物存在下，于RT下，将化合物D124(142mg,0.66mmol)与6-胺基吲哚酮(99.5mg,0.67mmol)反应10天。经吸气过滤收集该固体产物，以水及乙腈洗涤。于真空下延长干燥，以产生标题化合物D126(61.6mg,27％)。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D127)：使化合物D126(60mg,0.17mmol)与吡咯-2-醛反应，以产生标题化合物D127。YD：30％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.25(s,1H),13.10(s,1H),10.92(s,1H),8.58(s,1H),8.05(s,1H),7.65-7.62(m,4H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.31(s,1H),7.08(dd,J＝8,1.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI):421(M–H)^-.(C₂₅H₁₈N₄O₃F.H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D128)：YD：49％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),13.15(s,1H),10.92(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.63-7.56(m,5H),7.31(s,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),3.79(s,3H).MS(ESI):451(M–H)^-.(C₂₆H₂₀N₄O₄.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D129)：YD：31％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),13.07(s,1H),12.60(s,1H),10.92(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D130)：YD：69％；mp>300℃。¹H-NMR(200MHz,DMSO-d₆):13.25(s,1H),13.07(s,1H),12.68(brs,1H),10.96(s,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.12(d,J＝1.2,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.66-7.57(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.09(dd,J＝8,1.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃Cl.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p-甲苯基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D131)：YD：41％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),13.13(s,1H),10.91(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),2.33(s,3H).MS(ESI):435(M–H)^-.(C₂₆H₂₀N₄O₃.0.8H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D132)：YD：61％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.23(s,1H),12.97(s,1H),12.64(br s,1H),10.91(s,1H),8.59(d,J＝1.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.62(s,2H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.30(s,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI):455(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃Cl.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D133)：mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.24(s,1H),12.99(s,1H),12.68(br s,1H),10.91(s,1H),8.62(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝8Hz,2H),7.79(d,J＝8Hz,2H),7.63(s,1H),7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI):489(M–H)^-.(C₂₆H₁₇N₄O₃F₃.1H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D134)：YD：42％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.23(s,1H),12.96(s,1H),10.94(s,1H),8.63(s,1H),8.04(s,1H),7.63(s,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.32(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.06(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H).MS(ESI):439(M–H)^-.(C₂₅H₁₇N₄O₃F.0.3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D135)：YD：32％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.20(s,1H),12.91(s,1H),10.92(s,1H),8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.31(s,2H),7.19-7.13(m,1H),7.05(d,J＝8Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H).MS(ESI):457(M–H)^-.(C₂₅H₁₆F₂N₄O₃.1.2H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D136)：YD：28％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.21(s,1H),12.92(s,1H),10.92(s,1H),8.60(d,J＝1.2Hz,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.08(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.34(s,1H).MS(ESI):457(M–H)^-.(C₂₅H₁₆N₄O₃F₂.0.6H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D137)：YD：42％；mp>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.28(s,1H),13.26(s,1H),12.59(br s,1H),10.89(s,1H),8.59(s,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.71-7.63(m,4H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝8.8,8.8Hz,2H),6.78(s,1H),6.36(s,1H).MS(ESI):457(M–H)^-.(C₂₆H₂₀N₄O₃F₂.H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D138)：YD：81％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),13.06(s,1H),10.91(s,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.60(d,J＝1.8Hz),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),3.90(s,3H).MS(ESI):453(M–H)^-.(C₂₆H₁₉N₄O₃F.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D139)：YD：68％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.22(s,1H),13.12(s,1H),10.91(s,1H),8.51(s,1H),7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J＝8Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(d,J＝8Hz,1H),6.78(s,1H),6.33(s,1H),1.99(s,3H).MS(ESI):359(M–H)^-.(C₂₀H₁₆N₄O₃.0.7H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D140)：YD：48％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.21(s,1H),13.00(s,1H),12.59(brs,1H),10.80(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.71-7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),5.98(s,1H),2.29(s,3H),2.28(s,3H).MS(ESI):467(M–H)^-。

(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D141)：YD：75％；mp：283℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),13.08(s,1H),10.97(s,1H),8.58(s,1H),8.07(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8Hz,1H),2.52(s,3H),2.47(s,3H).MS(ESI):511(M–H)^-。

(Z)-5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(D142)：YD：24％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.70(s,1H),13.10(s,1H),12.54(s,1H),10.96(s,1H),8.54(dd,J＝6,1.2Hz,1H),7.99(dd,J＝6,1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.06(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),3.79(s,3H),2.51(s,3H),2.30(s,3H).MS(ESI):523(M–H)^-.(C₂₉H₂₄N₄O₆.0.7H₂O)C,H,N。

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸(D143)：YD：56％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.68(s,1H),13.11(s,1H),12.24(brs,1H),12.05(brs,1H),10.94(s,1H),8.50(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.04(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),2.51(s,3H),2.47(s,3H),1.99(s,3H).MS(ESI):431(M–H)^-。

(Z)-2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸(D144)：YD：39％；mp：>300℃。¹H-NMR(100MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),13.00(s,1H),12.35(brs,1H),10.81(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.72-7.66(m,3H),7.62(s,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝7.2Hz,1H),3.31(s,2H),2.27(s,3H),2.22(s,3H).MS(ESI):525(M–H)^-。

(Z)-3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D145)：YD：75％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),12.98(s,1H),12.62(brs,1H),10.78(s,1H),8.58(d,J＝6Hz,1H),8.06(d,J＝6Hz,1H),7.72-7.65(m,3H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8Hz,1H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI):539(M–H)^-。

(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(D146)：YD：56％；mp：243℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.70(s,1H),13.10(s,1H),12.67(s,1H),11.02(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J＝8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8Hz,1H),6.70(s,1H),2.31(s,3H).MS(ESI):497(M–H)^-.(C₂₇H₁₉FN₄O₅.1.7H₂O)C,H,N。

(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D147)：YD：82％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.28(s,1H),12.83(s,1H),12.66(s,1H),10.78(s,1H),12.00(br s,1H),8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.47(m,4H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),2.62(s,2H),2.33(s,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI):557(M–H)^-。

(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸(D148)：YD：68％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.33(s,1H),12.85(s,1H),12.10(brs,1H),10.78(s,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.47-7.46(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H).MS(ESI):557(M–H)^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D149)：YD：35％；mp：283℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.46(s,1H),13.05(s,1H),10.91(s,1H),8.58(s,1H),8.06(s,1H),7.70(dd,J＝7.6,7.2Hz,2H and 1H),7.63(s,1H),7.51(s,1H),7.25(dd,J＝9.2,8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8Hz,1H),3.45(brs,4H),2.27(brs,7H),2.23(s,3H),2.18(s,3H).MS(ESI):593(M–H)^-.(C₃₃H₃₁FN₆O₆.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D150)：YD：61％；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.28(s,1H),13.00(s,1H),10.78(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.25(dd,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.02(d,J＝1.6Hz,1H),3.49(brs,4H),3.46(s,3H),2.22(brs,7H),2.17(s,3H),2.16(s,3H).MS(ESI):607(M–H)^-.(C₃₄H₃₃FN₄O₆.0.3H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D151)：YD：72％；mp：250℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):14.12(s,1H),13.30(s,1H),10.72(s,1H),8.58(s,1H),7.97(s,1H),7.70(d,J＝6.4Hz,2H),7.63-7.60(m,2H),7.43(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),2.61-2.60(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.27-2.12(m,7H)；MS(ESI):621(M–H)^-。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D152)：YD：26％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.45(s,1H),13.05(s,1H),12.60(br s,1H),10.91(s,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.73-7.68(m,3H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.26(dd,J＝9.2,8.8Hz,2H),7.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.57(s,4H),3.46(s,4H),2.28(s,3H),2.24(s,3H).MS(ESI):580(M–H)^-.(C₃₂H₂₈FN₅O₅.0.5H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D153)：YD：55％。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.30(s,1H),13.05(s,1H),10.78(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),3.53-3.44(br,10H),2.23(s,3H),2.17(s,3H).MS(ESI):594(M–H)^-.(C₃₃H₃₀N₄O₅F.1H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D154)：YD：32％(两步骤)；mp：235℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.54(s,1H),13.12(s,1H),12.50(br s,1H),10.91(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(dd,J＝8,1.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.50(br s,4H),2.27(s,7H),2.23(s,3H),2.18(s,3H).MS(ESI):605(M–H)^-.(C₃₄H₃₄N₆O₅.2H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D155)：YD：49％；mp 205℃(炭化)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.45(s,1H),13.10(s,1H),12.50(brs,1H),10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.57(s,4H),3.46(s,4H),2.28(s,3H),2.24(s,3H).MS(ESI):592(M–H)^-.(C₃₃H₃₁N₅O₆.2.2H₂O)C,H,N。

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺(D156)：YD：27％(两步骤)；mp：>300℃。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.50(s,1H),13.20(s,1H),10.91(s,1H),8.55(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.64(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(s,1H),7.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.34(t,J＝7.2,6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.8,6.4Hz,2H),2.57(s,4H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),1.69(s,4H)；MS(ESI):619(M–H)^-.(C₃₆H₄₀N₆O₅.1.1H₂O)C,H,N。

D128-D156使用适当起始物及相似于D127的工艺制备。

使用放射性同位素P81滤纸-结合分析，评估式(I)-(IV)化合物抑制蛋白质激酶极光B及FLT-3活性的能力(表1)。IC₅₀值为二独立剂量-反应曲线的平均，其具有通常<30的变异；括号内数字为化合物(1.0μM)处理后的酶催化活性的抑制百分比的平均值(n＝2)。极光B及FLT-3激酶的双重抑制剂具有改善功效及降低对于FLT-3突变的急性骨髓性白血病抗性的敏感性的潜力。D49、D50、D51、D52、D90及D94显示对极光B的选择性抑制大于FLT-3及其他选择性指数(SI)大于150倍的极光激酶(SI＝对于FLT-3或其他极光激酶的IC₅₀/对于极光B激酶的IC₅₀)。

表1

这些化合物对于A549人类肺癌细胞(表2)、HCT116人类大肠直肠癌细胞(表3)、HepG2人类肝细胞癌细胞(表4)及MV4-11人类急性单核细胞性白血病细胞(表5)呈现抗增生活性。以测试化合物处理细胞，并以硫丹罗明B(sulforhodamine B，SRB)比色分析法测定达到50％生长抑制所需的浓度(IC₅₀)。

图1A-B显示在处理4小时后，由墨点分析法确定D70于各种癌症细胞株对于p-Aur B及p-组蛋白H3的mRNA浓度的效果。使用AZD1152-HQPA(10μM)做为对照组。图2显示使用于雌性SCID小鼠中所建立的Huh7癌症细胞株异种移植所测定的化合物D134的活体内效力。

表2

表3

表4

表5

一种式A化合物：

表I

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种式A化合物：

或其医药可接受性盐类、溶剂化物或水合物、前药或代谢物，(I)其中

R^a为氢、(C₆-C₁₈)芳基、卤基(C₆-C₁₈)芳基或(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基；

R^b为氢、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷氧基(C₃-C₁₈)杂芳基；(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)羧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基；(C₁-C₆)烷基((C₁-C₆)烷基胺基(C₁-C₆)烷基胺甲酰基)(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基羰基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₆)杂环基羰基(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₆)杂环基(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₁₈)杂芳基或(C₁-C₆)烷基((C₃-C₆)杂环基(C₁-C₆)烷基胺甲酰基)(C₃-C₁₈)杂芳基；

R^c为氢、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

R^d为氢、卤素、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

R^e为苯甲酰基脲基、卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基胺基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基苯甲酰基脲基、硝基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基(C₃-C₆)环烷基酰胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₃-C₆)环烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基胺基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₆)杂环基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₆)杂环基酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基或(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；且

R^f为氢、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

(II)或其中：

R^a、R^b、R^d及R^f各自定义如上述(I)；

R^c为(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；且

R^e为氢、苯甲酰基脲基、卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基胺基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)烷基苯甲酰基脲基、硝基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基苯甲酰基脲基、(C₁-C₆)卤烷基卤基苯甲酰基脲基、卤基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基乙酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基胺甲酰基(C₃-C₆)环烷基酰胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₃-C₆)环烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基胺基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₆)杂环基羰基胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基羰基胺基、卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)氧基烷基(C₃-C₆)杂环基酰胺基、(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)卤烷基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基、(C₁-C₆)烷基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基或(C₁-C₆)烷氧基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

(III)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^f各自定义如上述(I)；

R^d为(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；且

R^e定义如上述(II)；

(IV)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^d各自定义如上述(I)；

R^e定义如上述(II)；且

R^f为(C₁-C₆)烷氧基苯甲酰基脲基或卤基(C₆-C₁₈)芳基(C₃-C₁₈)杂芳基酰胺基；

其中乙酰胺基、酰胺基、胺基、苯甲酰基脲基、胺甲酰基、(C₁-C₆)烷基胺基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₆-C₁₈)芳基、(C₁-C₆)羧基烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₁₈)杂芳基、(C₃-C₆)杂环基羰基或(C₁-C₆)氧基烷基在碳或氮上各自独立任意地经一或多个烷基、羟基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂环基、酮基、羟基、卤素、硝基、烷氧基或三氟甲基取代。

2.如权利要求1所述的化合物，

(1)其中

R^a为氢、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；

R^b为氢、呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基或噻吩-2-基；

R^c为氢、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^d为氢、氟、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^e为N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基、N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基、2-[(4-氟苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、2-[(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、1-{(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]环丙烷酰胺基}、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-羟基乙基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-苯基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-甲基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-酰胺基或5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^f为氢、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

(2)或其中：

R^a、R^b、R^d及R^f各自定义如上述(1)；

R^c为N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^e为氢、N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基、N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基、2-[(4-氟苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、2-[(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]乙酰胺基、1-{(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]环丙烷酰胺基}、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-羟基乙基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-苯基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-甲基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-酰胺基或5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基；

(3)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^f各自定义如上述(1)；

R^d为氟、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^e定义如上述(2)；

(4)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^d各自定义如上述(1)；

R^e定义如上述(2)；且

R^f为N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基。

3.如权利要求2所述的化合物，

(A)其中

R^a为氢、苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基；

R^b为氢、呋喃-2-基、1H-吡咯-2-基、5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(二甲基胺基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-乙氧基羰基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-乙氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；吡啶-2-基、吡啶-4-基、或噻吩-2-基；

R^c为氢或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；

R^d为氢、氟或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；

R^e为N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基或N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基；且

R^f为氢或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；

(B)或其中：

R^a、R^b、R^d及R^f各自定义如上述(A)；

R^c为N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；且

R^e为氢、N³-苯甲酰基脲基、N³-(4-氯苯甲酰基)脲基、N³-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基、N³-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-((4-二甲基胺基苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟苯甲酰基)脲基、N³-(4-氟苯甲酰基)脲基、N³-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(3-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲基苯甲酰基)脲基、N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基、N³-(4-硝基苯甲酰基)脲基、N³-(4-三氟甲基苯甲酰基)脲基或N³-(3-三氟甲基-4-氯苯甲酰基)脲基；

(C)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^f各自定义如上述(A)；

R^d为氟或N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基；且

R^e定义如上述(B)；

(D)或其中：

R^a、R^b、R^c及R^d各自定义如上述(A)；

R^e定义如上述(B)；且

R^f为N³-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基。

4.如权利要求2所述的化合物，其中

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基；且

R^e为2-[(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]乙酰胺基或1-{(4-甲氧基苯基)胺甲酰基]环丙烷酰胺基}。

5.如权利要求2所述的化合物，其中

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基；且

R^e为3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-苯基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-二甲基胺基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基、3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基或3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羰基胺基。

6.如权利要求2所述的化合物，

(i)其中

R^a为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-甲氧基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基；

R^c为氢或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^d为1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

R^e为氢、1-苯基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-三氟甲基苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(3-氯苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(2-羟基乙基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基、1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基或1-甲基-2-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^f为氢或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；

(ii)或其中：

R^a、R^b、R^e及R^f各自定义如上述(i)；

R^c为1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基；且

R^d为氢或1-(4-氟苯基)-2-酮基吡啶-3-酰胺基。

7.如权利要求2所述的化合物，其中

R^a、R^c、R^d及R^f各自独立为氢；

R^b为1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-羧基甲基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(2-羧基乙基)-1H-吡咯-2-基、3-甲基-5-羧基-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-2-酮基乙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-3-酮基丙基))-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(吗啉-1-羰基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基、3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基或3,5-二甲基-4-([2-(吡咯啶-1-基)乙基]胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基；且

R^e为5-甲基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-苯基-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3-氯苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(4-三氟甲基苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基、5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基或1-甲基-5-(4-氟苯基)-4-酮基吡啶-3-酰胺基。

8.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自下列所组成的群组：

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(E)-N-(3-苯亚甲基-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(E)-N-(3-(4-氯苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(E)-4-甲氧基-N-(3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基-胺甲酰基)苯甲酰胺、

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(吡啶-4-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、

(Z)-4-甲氧基-N-(2-酮基-3-(噻吩-2-基亚甲基)吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、

(E)-N-(3-(呋喃-2-基亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,4-二氯苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-氯-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-(二甲基胺基)-苯甲酰胺、

(Z)-5-((6-(3-苯甲酰基脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(3-(4-氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(3-(3,4-二氯苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2,4-二甲基-5-((2-酮基-6-(3-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基)脲基)-2-酮基-亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-硝基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(3-(4-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-3-(2,4-二甲基-5-((6-(3-(3-甲基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二-甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(3-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)-脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-2-羧酸、

(Z)-2-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、

(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)-甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟苯甲酰胺、

(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(4-氟苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(2,4-二氟苯甲酰基)脲基]-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-3-(5-((5-氟-6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((6-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-5-氟-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-乙基-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸酯、

(Z)-乙基-3-(5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-吗啉基-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基胺甲酰基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰胺、

(Z)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺、

(Z)-N-(2-(二乙基胺基)乙基)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺、

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺以及

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)脲基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡咯-3-羧酰胺的苹果酸盐。

9.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自下列所组成的群组：

(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-氟苯基)丙二酰胺、

(Z)-N¹-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N³-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺以及

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1,1-二羧酰胺。

10.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自下列所组成的群组：

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-甲基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-苯基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3-氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(3,4-二氯苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-3-p-甲苯基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(4-(二甲基胺基)-苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺、

(Z)-5-((6-(3-(4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、

(Z)-3-(5-((6-(3-环丙基-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((6-(3-(2-氟苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸以及

(Z)-5-((6-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-酮基咪唑啶-1-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸。

11.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自下列所组成的群组：

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-4-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-5-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氯-(3-三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3,4-二氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-2-酮基-1-(p-甲苯基)-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(3-氯苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(2-羟基乙基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-7-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、

(Z)-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-甲基-3-(5-((6-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸酯以及

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(1-甲基-2-酮基-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸。

12.如权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自下列所组成的群组：

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-苯基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-p-甲苯基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(3-氯苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2-氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-4-酮基-5-(3,5-二氟苯基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-5-((6-(5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2,4-二甲基-5-((6-(5-甲基-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸、

(Z)-2-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酸、

(Z)-3-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-5-((6-(5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸、

(Z)-3-(5-((6-(5-(2,4-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-3-(5-((6-(5-(3,5-二氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺基)-2-酮基亚吲哚啉-3-基)甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-酮基丙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(2-吗啉基-2-酮基乙基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-氟苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-基)-亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺、

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-基)-亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺以及

(Z)-N-(3-((3,5-二甲基-4-((2-(吡咯啶-1-基)乙基)胺甲酰基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-酮基吲哚啉-6-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-酮基-1,4-二氢吡啶-3-羧酰胺。

13.一种医药组成物，其包含治疗有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物或其盐，及一医药可接受载体或赋形剂。

14.一种如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药可接受性盐类，其用以治疗癌症。

15.如权利要求14所述的化合物或其医药可接受性盐类，其中该癌症选自肺癌、大肠直肠癌、肝癌及急性骨髓性白血病所组成的群组的至少一种。