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作为TTX-S阻断剂的吡咯并吡啶酮衍生物

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摘要

本发明涉及对作为TTX-S通道的电压门控钠通道具有阻断活性的吡咯并吡啶酮衍生物，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物用于治疗或预防涉及电压门控钠通道的失调和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗涉及电压门控钠通道的疾病中的应用。

著录项

  • 公开/公告号CN104520296A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日2015-04-15

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 拉夸里亚创药株式会社;

    申请/专利号CN201380022248.1

  • 发明设计人 川村清;森田干雄;山岸龙也;

    申请日2013-04-25

  • 分类号C07D471/04;A61K31/44;A61P25/00;A61P25/04;A61P25/06;A61P29/00;A61P43/00;

  • 代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司;

  • 代理人刘慧

  • 地址 日本爱知县

  • 入库时间 2023-12-17 04:23:20

法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2016-11-16

    授权

    授权

  • 2015-05-13

    实质审查的生效 IPC(主分类):C07D471/04 申请日:20130425

    实质审查的生效

  • 2015-04-15

    公开

    公开

说明书

技术领域

本发明涉及作为钠通道阻断剂的吡咯并吡啶酮衍生物，该吡咯并 吡啶酮衍生物具有多种治疗用途，尤其可用于治疗疼痛。

背景技术

本发明的吡咯并吡啶酮衍生物是钠通道阻断剂并且具有多种治疗 用途，尤其可用于治疗疼痛。更加具体而言，本发明的吡咯并吡啶酮 衍生物是选择性河豚毒素敏感型(TTX-S)阻断剂。在下面的讨论中， 通过结合对作为TTX-S通道的NaV1.3通道或NaV1.7通道的抑制作用对 本发明进行举例说明。本发明的吡咯并吡啶酮衍生物表现出对NaV1.3通道或NaV1.7通道具有亲和性，并且这种亲和性比对作为河豚毒素不敏 感型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性更强。相对于NaV1.5通道 而言，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道表现出良好 的选择性。

1988年，1998年和2000年已分别克隆了大鼠NaV1.3通道和人 NaV1.3通道(NPL1，NPL2和NPL3)。之前将NaV1.3通道称为脑III型 钠通道。在大鼠胚胎的神经系统中，NaV1.3的水平相对较高，但是在成 年大鼠中几乎检测不到NaV1.3。在脊神经节结扎(SNL)模型、慢性收 缩性损伤(CCI)模型以及糖尿病性神经病变模型中进行轴突切断术之 后，NaV1.3被上调(NPL4，NPL5，NPL6和NPL7)。NaV1.3通道的上 调有助于在小背根神经节(DRG)神经元中快速补给钠流(NPL3)。 这些观察结果说明NaV1.3对神经过度兴奋发挥关键作用。

为了验证NaV1.3钠通道在疼痛状态中发挥的作用，将特定的反义 寡核苷酸(ASO)用于动物疼痛模型中。NaV1.3钠通道ASO治疗显著 减轻CCI手术后的疼痛相关行为(NPL8)。这些结果表明NaV1.3钠通 道拮抗剂在治疗神经性疼痛病症方面有用。

NaV1.7通道看起来是最好的“已被证实”的疼痛靶标。与NaV1.7相关 的最令人激动的结果来自于人类基因研究。Cox等人(NPL9)发现在 来自于巴基斯坦的三个家族中SCN9A突变导致NaV1.7作用丧失。他们 的观察结果将NaV1.7作用的丧失与先天性无痛感相关联，这为说明 NaV1.7通道作为人类痛觉的重要参与者增加了证据。

相反，功能获得性突变导致疼痛增加，例如，一个病例中的原发 性红斑肢痛和另一病例中的阵发性剧痛症。患者中的这些功能获得性 突变在NaV1.7钠流中产生各种不同类型的门控变化，并且有趣的是，这 些功能获得性突变使特定的钠通道阻断药物产生不同程度的功效。从 这些观察结果中可看出，选择性NaV1.7阻断剂可有效治疗人类疼痛。

本领域技术人员已知具有较低的选择性和较低的疗效的局部麻醉 剂利多卡因和挥发性麻醉剂氟烷(IC50值为50μM至10mM)对TTX-R 和TTX-S钠通道起作用。在较高的全身浓度条件下，这些麻醉剂会产 生致命的副作用，例如瘫痪和心脏骤停。然而，以较低的浓度全身给 药利多卡因可有效治疗慢性疼痛(NPL10)。在大鼠体内，将非常低剂 量的TTX给药于L5脊柱神经的损伤部分的DRG显著降低机械异常性 疼痛行为(NPL11)。这说明钠通道的TTX-S亚型在维持神经性疼痛 的动物模型中的异常性疼痛行为方面发挥重要作用。

NaV1.5通道也是TTX不敏感型钠通道的成员。NaV1.5通道在心脏组 织中几乎完全表达并且引起多种心律失常和传导障碍。

引用的文献

{非专利文献}

{NPL 1}FEBS Lett.228(1),187-194,1988.

{NPL 2}J.Mol.Neurosci.,10(1),67-70,1998.

{NPL 3}Eur.J.Neurosci.12(12),4281-4289,2000

{NPL 4}J Neurophysiol 82,2776-2785,1999.J.A.Black et al.

{NPL 5}Ann Neurol 52,786-792,2002.M.J.Cranner et al.

{NPL 6}J Biol Chem 279,29341-29350,2004.S.Hong et al.

{NPL 7}Mol Brain Res 95,153-161,2001.C.H.Kim et al.

{NPL 8}J.Neurosci.24,4832-4839,2004,Hains,B.C.et al.

{NPL 9}Nature 444,894-898,2006.

{NPL 10}Trends in Pharm.Sci 22,27-31,2001,Baker,M.D.et al.

{NPL 11}Brain Res 871,98-103,2000,Lyu,Y.S.et al.

发明内容

{技术问题}

本发明的目的在于提供一种新的用作药物的TTX-S阻断剂。优选 的化合物应当有效结合于TTX-S(NaV1.3和/或NaV1.7)通道，同时表现 出对其他钠通道几乎没有亲和性，尤其是对NaV1.5通道没有亲和性。所 述优选的化合物应当被胃肠道完全吸收，具有代谢稳定性并且具有良 好的药代动力学性质。所述优选的化合物应当是无毒的并且几乎不产 生副作用。而且，理想的药物以稳定的、不易吸湿的且易于配制的物 理形式存在。

具体而言，相对于NaV1.5通道，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对 TTX-S通道具有选择性，从而使副作用曲线得到改善。

因此，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物可用于治疗多种疾病，尤其 是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、 伤害性疼痛(包括术后疼痛)、混合型疼痛(涉及内脏、胃肠道、颅 结构、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和CNS，包 括癌痛、背痛、口颌面疼痛和化疗诱导的疼痛)。

可用本发明的吡咯并吡啶酮衍生物治疗的其他病症包括：多发性 硬化、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、风湿性关节炎、 神经病理性疾病、功能性肠病、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔 疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛、糖尿病 性神经病变、外周神经病理性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛克罗恩氏 病、癫痫或癫痫状态、双相抑郁症、心搏过速、情绪障碍、双相障碍、 精神障碍(包括焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经 内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、 一般性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、神经根性疼痛、坐骨神经痛、 背痛、头颈痛、激痛或顽固性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、 癌痛、癫痫症、灼痛、化疗诱导的疼痛以及它们的组合。

本发明的化合物对NaV1.3通道或NaV1.7通道具有活性。此外，相 对于NaV1.5通道而言，本发明的化合物对NaV1.3通道或NaV1.7通道具有 选择性。

本发明的化合物中的一种为异吲哚啉酮，其在WO2012/058133中 公开。然而，该化合物不是用作钠通道阻断剂，而是用作磷酸二酯酶 10抑制剂。此外，WO2012/058133是于2012年5月3日公开的，其晚 于本发明的优先权日，2012年4月25日。

{解决技术问题的方案}

相对于现有技术中公开的其他化合物，本发明的化合物可表现出 较低的毒性，良好的吸收和分布，良好的溶解度，较低的血浆蛋白结 合，较低的药物-药物相互作用，良好的代谢稳定性，对HERG通道的 抑制活性较低和/或QT间期延长缩短。

[1]一种下式(I)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐：

{化学式1}

其中：

A为芳基；

B选自：化学键、-C1-6亚烷基-、-C1-6亚烷基-NR2-、-NR2-和-(C＝O)-；

C选自：化学键、-(C＝O)-和-NR2-；

R1独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或者被一个 或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(3)-On-C3-7环烷基，其中， 所述环烷基为未取代的或者被一个或一个以上取代基取代的，所述取 代基独立地选自：R11，(4)-On-芳基，其中，所述芳基为取代的或者被 一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5)-S-C1-6烷基，其 中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基 取代的，(6)-S-芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上 独立地选自R11的取代基取代的，(7)-NH-C1-6烷基，其中，所述烷基 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及 (8)-NH-芳基，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自 R11的取代基取代的；

R2独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为 未取代的或者被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(5) -On-C3-6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或者被一个或一个以上 独立地选自R7的取代基取代的，(6)-On-C2-4烯基，其中所述烯基为未 取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(7)-On-苯 基或-On-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或一个 以上独立地选自R7的取代基取代的，(8)-On-杂环基，其中，所述杂环 基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(9) -(C＝O)-NR8R9，(10)-NR8R9，(11)-S(O)2-NR8R9，(12)-NR8-S(O)2R9， (13)-S(O)t-R9，其中，t为0、1或2，(14)-NR8(C＝O)R9，(15)-CN，以 及(16)-NO2；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

p为1、2、3或4；当p为2或大于2时，R2可为相同的或不同 的；

R3和R4独立地为氢或C1-6烷基，所述烷基为未取代的或被一个 或一个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素、羟基和-O-C1-6烷基；

或者R3与R4形成三元至七元环，所述三元至七元环可含有氮原 子、氧原子、硫原子或双键，其中，所述三元至七元环被1个至6个 取代基任选地取代，所述取代基选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3) 卤素，(4)C1-6烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5)C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上 独立地选自R11的取代基取代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为 未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7) -O-C3-6环烷基，其中所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立 地选自R11的取代基取代的；

R5独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(4)-On-C3-6环烷 基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，以及(5)-On-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

R5可在吡咯并吡啶酮环上的任何位置进行取代；

q为1、2或3，当q为2或大于2时，R5可为相同的或不同的；

R6独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基， -NR8R9，杂环基，芳基，芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基，杂环基， 芳基，芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个以 上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，羟基-C1-6烷氧基，-CN，-NR8R9， -(C＝O)-R8，-(C＝O)-NR8R9，-NR8-(C＝O)-R9，-NR8-(C＝O)-NR9R10， -NR8-(C＝O)-OR9，-NR8-S(O)2-R9，-NR8-S(O)2-NR9R10，和-S(O)2-R8； 当B为-NR2-且C为-(C＝O)-时，R6可与-NR2-中的R2形成四元至七元 环；

R7选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，所 述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代 的，(5)-Ol-(C1-3)全氟代烷基，(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，所述 环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代 的，(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或 -(C＝O)m-Ol-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其 中，所述杂环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(10)-(C＝O)-NR8R9，(11)-NR8R9，(12)-S(O)2-NR8R9，(13) -S(O)t-R8，其中，t为0、1或2，(14)-CO2H，(15)-CN，以及(16)-NO2；

其中，I为0或1并且m为0或1；当I为0或m为0时，由 化学键代替-Ol-或-(C＝O)m-，并且当I为0且m为0时，由化学键代 替-(C＝O)m-Ol-；

R8，R9，和R10独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基， 芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代 的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基， C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，三氟甲基和三氟甲氧基；

或R8与R9形成四元至七元环，所述四元至七元环可包含氮原子， 氧原子，硫原子或双键，

其中，四元至七元环可被1个至6个取代基任选地取代，所述取 代基独立地选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C1-6烷基， 其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5) C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一 个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7)-O-C3-6环烷基，其中， 所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基 取代的；

R11独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)-C1-6烷基，其为未取代的或被一 个或一个以上卤素取代的，(5)-C3-6环烷基，(6)-O-C1-6烷基，其中， 所述烷基为未取代的或被一个或一个以上卤素取代的，(7) -O(C＝O)-C1-6烷基，(8)-NH-C1-6烷基，(9)苯基，(10)杂环基，(11)-CN， 以及(12)-Si(C1-6烷基)3；

k为1或2。

[2]如上述[1]所述的化合物，其中，所述化合物用于治疗涉及 TTX-S通道的病症或失调。

[3]根据上述[1]或[2]，本发明提供一种上述通式(I)代表的化合 物或其前药或其药学上可接受的盐，其中，k为1。

[4]本发明的优选化合物或其前药或其药学上可接受的盐由下式 (II)表示：

{化学式2}

其中：

A为芳基；

R1独立地选自下列基团；

(1)氢，(2)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(3)-On-C3-7环烷基，其中， 所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基 取代的，(4)-On-芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以 上独立地选自R11的取代基取代的，(5)-S-C1-6烷基，其中，所述烷基 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(6) -S-芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自 R11的取代基取代的；(7)-NH-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或 被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(8)-NH-芳 基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的；

R2独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(5) -On-C3-6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独 立地选自R7的取代基取代的，(6)-On-C2-4烯基，其中，所述烯基为未 取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(7)-On-苯 基或-On-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或一个 以上独立地选自R7的取代基取代的，(8)-On-杂环基，其中，所述杂 环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的， (9)-(C＝O)-NR8R9，(10)-NR8R9，(11)-S(O)2-NR8R9，(12)-NR8-S(O)2R9， (13)-S(O)t-R9，其中，t为0，1或2，(14)-NR8(C＝O)R9，(15)-CN，以 及(16)-NO2；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

p为1，2，3，或4；当p为2或大于2时，R2可为相同的或不 同的；

R3和R4独立地为氢或C1-6烷基，所述烷基为未取代的或被一个 或一个以上取代基取代的，所述取代基选自：卤素，羟基和-O-C1-6烷 基；

或者，R3与R4形成三元至七元环，所述三元至七元环可包含氮原 子、氧原子、硫原子或双键，

其中，三元至七元环被1个至6个取代基任选地取代，所述取代 基独立地选自下列基团：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C1-6烷基， 其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5) C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7)-O-C3-6环烷基，其 中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的；

R5独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(4)-On-C3-6环烷 基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，以及(5)-On-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

R5可在吡咯并吡啶酮环上的任何位置进行取代；

q为1，2或3；当q为2或大于2时，R5可为相同的或不同的；

R6独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基， -NR8R9，杂环基，芳基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基，杂环基， 芳基，芳基-C1-6烷基或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个以 上取代基取代的，所述取代基选自：卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，-C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，羟基-C1-6烷氧基，-CN，-NR8R9， -(C＝O)-R8，-(C＝O)-NR8R9，-NR8-(C＝O)-R9，-NR8-(C＝O)-NR9R10， -NR8-S(O)2-R9，-NR8-S(O)2-NR9R10，以及-S(O)2-R8；

R7独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，所 述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代 的，(5)-Ol-(C1-3)全氟代烷基，(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，所 述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取 代的，(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的或被一个 或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或 -(C＝O)m-Ol-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其 中，所述杂环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(10)-(C＝O)-NR8R9，(11)-NR8R9，(12)-S(O)2-NR8R9，(13) -S(O)t-R8，其中，t为0，1或2，(14)-CO2H，(15)-CN，以及(16)-NO2；

其中，l为0或1并且m为0或1；当l为0或m为0时，由化学 键代替-Ol-或-(C＝O)m-，并且当l为0且m为0时，由化学键代替 -(C＝O)m-Ol-；

R8，R9和R10独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基， 芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代 的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基， C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，三氟甲基和三氟甲氧基；

或R8与R9形成四元至七元环，该四元至七元环可包含氮原子、 氧原子、硫原子或双键，

其中，所述四元至七元环被1个至6个取代基任选地取代，所述 取代基独立地选自：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C1-6烷基，其为 未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5)C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取 代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一个以 上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7)-O-C3-6环烷基，其中，所 述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取 代的；

R11独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)-C1-6烷基，其为未取代的或被一 个或一个以上卤素取代的，(5)-C3-6环烷基，(6)-O-C1-6烷基，其中， 所述烷基为未取代的或被一个或一个以上卤素取代的，(7) -O(C＝O)-C1-6烷基，(8)-NH-C1-6烷基，(9)苯基，(10)杂环基，(11)-CN， 和(12)-Si(C1-6烷基)3。

[5]上述[4]所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐进一步 优选地为，其中：

R2独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)甲基，以及(4)甲氧基；

p为1；

R3为氢；

R4为氢或甲基；

R6选自：甲基，乙基，异丙基和环丙基，杂环基或芳基，

其中，甲基，乙基，异丙基，环丙基，杂环基或芳基为未取代的 或被一个或一个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素， 羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基，和-CN。

[6]本发明的优选化合物或其前药或其药学上可接受的盐由下式 (III)表示：

{化学式3}

其中：

A为芳基；

R1独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(3)-On-C3-7环烷基，其中， 所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基 取代的，(4)-On-芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以 上独立地选自R11的取代基取代的，(5)-S-C1-6烷基，其中，所述烷基 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(6) -S-芳基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自 R11的取代基取代的；(7)-NH-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(8)-NH-芳 基，其中，所述芳基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的；

R2独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(5) -On-C3-6环烷基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上 独立地选自R7的取代基取代的，(6)-On-C2-4烯基，其中，所述烯基为 未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(7)-On- 苯基或-On-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(8)-On-杂环基，其中所述杂 环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的， (9)-(C＝O)-NR8R9，(10)-NR8R9，(11)-S(O)2-NR8R9，(12)-NR8-S(O)2R9， (13)-S(O)t-R9，其中，t为0，1或2，(14)-NR8(C＝O)R9，(15)-CN，以 及(16)-NO2；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

p为1，2，3，或4；当p为2或大于2时，R2可为相同的或不同 的；

R3和R4独立地为氢或C1-6烷基，其为未取代的或被一个或一 个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，和-O-C1-6烷基；

或R3与R4形成三元至七元环，该三元至七元环可包含氮原子、 氧原子、硫原子或双键，

其中，所述三元至七元环可被1个至6个取代基任选地取代，所 述取代基独立地选自：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C1-6烷基，其 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5) C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一 个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7)-O-C3-6环烷基，其 中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的；

R5独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)-On-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，(4)-On-C3-6环烷 基，其中，所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的，以及(5)-On-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的 或被一个或一个以上独立地选自R7的取代基取代的；

其中，n独立地为0或1，当n为0时，由化学键代替-On-；

R5可在吡咯并吡啶酮环上的任何位置进行取代；

q为1，2或3；当q为2或大于2时，R5可为相同的或不同的；

R6独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基， 杂环基，芳基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C3-7环烷基，杂环基， 芳基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个 以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基， -O-C1-6烷基，-C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，羟基-C1-6烷氧基，-CN， -NR8R9，-(C＝O)-R8，-(C＝O)-NR8R9，-NR8-(C＝O)-R9， -NR8-(C＝O)-NR9R10，-NR8-(C＝O)-OR9，-NR8-S(O)2-R9， -NR8-S(O)2-NR9R10，以及-S(O)2-R8；

R7选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)羟基，(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，所 述烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代 的，(5)-Ol-(C1-3)全氟代烷基，(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6环烷基，其中，所述 环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代 的，(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，所述烯基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或 -(C＝O)m-Ol-萘基，其中，所述苯基或所述萘基为未取代的或被一个或 一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(9)-(C＝O)m-Ol-杂环基，其 中，所述杂环基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(10)-(C＝O)-NR8R9，(11)-NR8R9，(12)-S(O)2-NR8R9，(13) -S(O)t-R8，其中t为0，1或2，(14)-CO2H，(15)-CN，以及(16)-NO2；

其中，l为0或1并且m为0或1；当l为0或m为0时，由化学 键代替-Ol-或-(C＝O)m-，以及，当l为0且m为0时，由化学键代替 -(C＝O)m-Ol-；

R8，R9，和R10独立地为氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基， 芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基，

其中，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，芳基，杂环基，芳基-C1-6烷基，或杂环基-C1-6烷基为未取代的或被一个或一个以上取代基取代 的，所述取代基独立地选自：卤素，羟基，C1-6烷基，-O-C1-6烷基， C3-7环烷基，-O-C3-7环烷基，三氟甲基和三氟甲氧基；

或R8与R9形成四元至七元环，该四元至七元环可包含氮原子， 氧原子，硫原子或双键，

其中，所述四元至七元环可被1个至6个取代基任选地取代，所 述取代基独立地选自：(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)C1-6烷基，其 为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基取代的，(5) C3-6环烷基，其为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代 基取代的，(6)-O-C1-6烷基，其中，所述烷基为未取代的或被一个或一 个以上独立地选自R11的取代基取代的，以及(7)-O-C3-6环烷基，其中， 所述环烷基为未取代的或被一个或一个以上独立地选自R11的取代基 取代的；

R11独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)羟基，(3)卤素，(4)-C1-6烷基，其为未取代的或被一 个或一个卤素取代的，(5)-C3-6环烷基，(6)-O-C1-6烷基，其中所述烷 基为未取代的或被一个或一个以上卤素取代的，(7)-O(C＝O)-C1-6烷基， (8)-NH-C1-6烷基，(9)苯基，(10)杂环基，(11)-CN，以及(12)-Si(C1-6 烷基)3。

[7]上述[6]所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐进一步 优选地为，其中：

R2独立地选自下列基团：

(1)氢，(2)卤素，(3)甲基和(4)甲氧基；

p为1；

R3为氢；

R4为氢或甲基；

R6选自：甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基，

其中甲基，乙基，异丙基，丙基或丁基为未取代的或被一个或一 个以上取代基取代的，所述取代基独立地选自：羟基，C1-6烷基，C3-7环烷基，-O-C1-6烷基，-CN，和-NR8-(C＝O)-R9，其中，R8和R9分 别具有与上述[6]所述的含义相同的含义。

[8]本发明的合适的单个化合物为下列化合物或其前药或其药学 上可接受的盐：

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环戊烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环己烷甲酰胺；

3-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-4-(2-氧吡咯 烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

3-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑烷-2-酮；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

4-氨基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-甲氧基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

乙基(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

甲基(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

异丙基(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

3-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑烷-2-酮；

2-羟基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环戊烷甲酰胺；

甲基(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

异丙基(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丁酰胺；

(5S)-3-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-5-异丙基恶唑烷-2-酮；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；

甲基(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

乙基(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

异丙基(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环己烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

甲基(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

乙基(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-((6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-((6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-((6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-((6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-((6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

3-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1,3-恶嗪-2-酮；

N-(1-氧-2-(2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

乙基(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

甲基(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

异丙基(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

3-甲氧基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(3-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(3-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(3-甲基-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

3-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑烷-2-酮；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-异丙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环戊烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环戊烷甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-异丙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-甲氧基乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(二甲基 氨基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基烟酰胺；

2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基烟酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-5-甲基烟酰胺；

5-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-5-甲基烟酰胺；

4-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-苯基乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)吡啶酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺；

3-氰基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

N-((2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)甲基)乙酰胺；

N-(2-((6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-氰基-N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氰基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

4-(3-异丙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-吗啉代 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

6-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-2-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-氨基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-氨基-N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-((4-氟代苯基)硫代)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-氨基-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

2-氨基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

4-(异恶唑-3-基氨基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-4-(恶唑-2-基 氨基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-氨基-N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

5-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异恶唑-3-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

4-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；

(2S)-2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异烟酰胺；

(2S)-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡 啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；

1-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；

(2S)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

(3R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)吗啉-3-甲酰胺；

1-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-2-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异恶唑-5-甲酰胺；

(3S)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)吗啉-3-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基恶唑-5-甲酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-甲酰胺；

2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基恶唑-5-甲酰胺；

(2S)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢呋喃-2-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

4-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(S)-4-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基乙酰胺；

2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

(S)-2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(R)-2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

4-((S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-乙酰氨基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

4-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(S)-4-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-4-((S)-4-羟基-2-氧 代吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(R)-2-羟基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-4-((S)-4-羟 基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-4-((S)-4-羟基-2-氧 代吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(S)-4-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2--羟基丙酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

(R)-N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

(S)-2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-4-(4-羟基-2-氧代吡咯 烷-1-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

N-(2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

(R)-2-羟基-N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(氰基甲基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(氰基甲基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟基-2- 甲基丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-甲基氧 杂环丁烷-3-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(氧杂环丁 烷-3-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(氧杂环丁 烷-3-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-环丙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-环丙基-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(甲基磺 酰基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((S)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((S)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(甲基亚 磺酰氨基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-氰基乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-氰基乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(2-羟基 乙氧基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(2-羟基 乙氧基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡 啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-2,3-二羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2,3-二羟基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟 丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(R)-2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(S)-2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羟基 丙-2-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((S)-1-羟 基丙-2-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-甲氧基 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3- 基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(S)-N-(1-羟基丙-2-基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2- 基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-(甲基磺 酰基)丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺 酰基)丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2- 羟丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰基)-3-甲基苄基)-N-乙基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(3-甲基-4-(苯基氨基甲酰基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(3-甲基-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苄基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡 咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基) 甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3-二氢-1H- 吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(4-甲基 -1H-咪唑-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((5-甲基 -4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰 胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(2-甲基 -1H-咪唑-1-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-N-(3-(2- 氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((S)-1-(甲基 氨基)-1-氧代丙-2-基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((1-甲基 -1H-吡唑-4-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((1-甲基 -1H-咪唑-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基甲酰基)吡啶 -3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基) 甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；以及

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3- 基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺。

{0001}

[9]本发明的更加合适的单独的化合物为下列化合物或其前药或 其药学上可接受的盐：

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环戊烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

3-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)烟酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

3-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑烷-2-酮；

乙基(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

异丙基(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基甲酸酯；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)新戊酰胺；

2-羟基-2-甲基-N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-3-甲基丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丁烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(3-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(3-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；

2-氰基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-氨基-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-甲基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

4-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

(R)-2-羟基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

(S)-4-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(2R)-2-羟基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

(2R)-N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-羟基丙酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-环丙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-(2-羟基 乙氧基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3- 基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡 啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟 丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-N-(2-羟乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-N-(3-羟丙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-氰基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-甲氧基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-(甲基磺 酰基)丙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-羟乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-乙酰氨基丙基)-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-((R)-2-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-((R)-2-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

(R)-N-(2-羟丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基) 甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-甲基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(3-羟丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-乙基-1-氧-2,3-二 氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-(2-羟乙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-N-(3-羟丙基)-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

N-(2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)环丙烷甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺；

N-(2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢 -1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)恶唑-5-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧-2,3- 二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙基)-1- 氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-1-氧 -2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羟乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；

2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羟丙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺；以及

N-(2-乙酰氨基乙基)-2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3- 基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺。

[10]本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述[1]至 [9]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐，以及药学 上可接受的载体。

[11]本发明提供还包含另一药理学活性剂的如上述[10]所述的药 物组合物。

[12]本发明提供一种治疗动物体内涉及TTX-S通断阻断剂的病症 或失调的方法，所述动物包括人类，所述方法包括将治疗有效量的上 述[1]至[9]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐给药 于需要这种治疗的动物。

[13]本发明提供如上述[12]所述的方法，其中，所述病症或失调 选自：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、内 脏痛、伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合症、 骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠病、炎性肠病、 与痛经有关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性头 痛和紧张性头痛、糖尿病性神经病变、外周神经病理性疼痛、坐骨神 经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫状态、双相抑郁症、心搏 过速、情绪障碍、双相障碍、精神障碍(包括焦虑和抑郁)、肌强直、 心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、 三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、 神经根性疼痛、坐骨神经痛、背痛、头颈痛、激痛或顽固性疼痛、突 发性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗疼痛以及它 们的组合。

[14]本发明提供上述[1]至[9]中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐、前药、溶剂化物或它们的组合物在制备用于治疗涉及 TTX-S通道阻断剂的病症或失调的药物中的应用。

[15]本发明提供如上述[14]所述的应用，所述病症或失调选自： 疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、 伤害性疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节 炎、风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠病、炎性肠病、与痛 经有关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性头痛和 紧张性头痛、糖尿病性神经病变、外周神经病理性疼痛、坐骨神经痛、 纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫状态、双相抑郁症、心搏过速、 情绪障碍、双相障碍、精神障碍(包括焦虑和抑郁)、肌强直、心律 失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉 神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、神经 根性疼痛、坐骨神经痛、背痛、头颈痛、激痛或顽固性疼痛、突发性 疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛、化疗疼痛以及它们的 组合。

[16]本发明提供上述[1]至[9]中任一项所述的化合物或其前药或 其药学上可接受的盐在治疗涉及TTX-S通道阻断剂的病症或失调中的 应用。

[17]本发明提供一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将上 述[1]至[9]中任一项所述的化合物或其前药或其药学上可接受的盐与药 学上可接受的载体或赋形剂混合。

{本发明的有益效果}

本发明的吡咯并吡啶酮衍生物为钠通道阻断剂并且具有多种治疗 应用，尤其可用于治疗疼痛。更加具体而言，本发明的吡咯并吡啶酮 衍生物为选择性河豚毒素敏感型(TTX-S)阻断剂。在下面的讨论中， 通过结合对作为TTX-S通道的NaV1.3通道或NaV1.7通道的抑制作用对 本发明进行举例说明。

本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道表现出亲和 性，并且这种亲和性显著高于本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对作为河 豚毒素不敏感型(TTX-R)钠通道的NaV1.5通道的亲和性。

相对于NaV1.5通道而言，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对NaV1.3通道或NaV1.7通道表现出良好的选择性。

具体而言，相对于NaV1.5通道，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物对 TTX-S通道具有选择性，从而使副作用曲线得到改善。

因此，本发明的吡咯并吡啶酮衍生物可用于治疗多种疾病，尤其 可用于治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、 内脏痛、包括术后疼痛在内的伤害性疼痛以及混合型疼痛(涉及内脏、 胃肠道、颅结构、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统 和CNS，包括癌痛、背痛、口颌面疼痛和化疗诱导的疼痛)。

可用本发明的吡咯并吡啶酮衍生物治疗的其他病症包括：多发性 硬化、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、风湿性关节炎、 神经病理性疾病、功能性肠病、炎性肠病、与痛经有关的疼痛、盆腔 疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性头痛和紧张性头痛、糖尿病 性神经病变、外周神经病理性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛克罗恩氏 病、癫痫或癫痫状态、双相抑郁症、心搏过速、情绪障碍、双相障碍、 精神障碍(包括焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经 内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、 一般性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、神经根性疼痛、坐骨神经痛、 背痛、头颈痛、激痛或顽固性疼痛、突发性疼痛、术后疼痛、中风、 癌痛、癫痫症、灼痛、化疗诱导的疼痛。

具体实施方式

由TTX-S通道介导的病症或失调的实例包括，但不限于：TTX-S 通道相关疾病。本发明的化合物表现出TTX-S通道阻断活性。本发明 的化合物可表现出较低的毒性、良好的吸收和分布、良好的溶解度、 不同于TTX-S通道的较低的蛋白质结合亲和性、较低的药物-药物相互 作用、良好的代谢稳定性、对HERG通道抑制活性较低和/或使QT间 期延长缩短。

本领域技术人员已知，本文使用的“卤素(halogen或halo)”意 在包括氟代、氯代、溴代和碘代。类似地，C1-6中的1-6被定义为表示 数字1、2、3、4、5或6。根据该定义，例如，C1-6烷基中的C1-6被定 义为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。类似地，C2-6烯基被定义为表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基基团。本文中 所指出的被取代基独立地取代的基团可被多个这种取代基独立地取 代。

本文使用的术语“烷基”是指一个至六个碳原子的直链饱和单价 烃自由基或者三个至六个碳原子的支链饱和单价烃自由基，例如，甲 基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构体形式)、戊基(包括 所有异构体形式)，等等。

本文使用的术语“烷氧基”是指-O-烷基，但不限于：甲氧基、乙 氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有异构体形式)，等等。

本文使用的术语“烷硫基”是指-S-烷基，但不限于：甲硫基，乙 硫基，等等。

本文使用的术语“烷基氨基”是指-NH-烷基，但不限于：甲基氨 基，乙基氨基，丙基氨基，2-丙基氨基，等等。

本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键的烃自由基，其 可为E-型或Z-型，包括但不限于：乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯 基，等等。

本文使用的术语“环烷基”是指单环或双环，但不限于：环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基，等等。

除非另有说明，本文使用的术语“亚烷基”是指一个至六个碳原 子的直链饱和二价烃自由基或者三个至六个碳原子的支链饱和二价烃 自由基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙 基、亚丁基、亚戊基，等等。

本文使用的术语“环烯”是指单环或双环，但不限于：环丙烯、 环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯，等等。

本文使用的术语“芳基”是指可包含选自O、N和S的0至4个 杂原子的单碳环或双碳环或者单杂环或双杂环，但不限于：苯基、萘 基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并 异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并恶二唑 基、苯并恶唑酮基、苯并恶唑基、苯并苯硫基、苯并三唑基、咔唑基、 咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、2,3-二氧吲哚基、呋喃基、呋咱基、 呋喃并吡啶基(furopyridyl)、呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)、咪唑基、 咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑 基、indolazinyl、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡 喃基、异吲哚基、异喹啉基、异恶唑并吡啶基、异恶唑啉基、异恶唑 基、异噻唑基、萘啶基、恶唑啉基、恶二唑基、恶唑基、氧杂环丁烷 基、2-氧代吲哚基、二氮杂萘基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑 基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶 基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、 噻二唑基、噻唑基、苯硫基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并 吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧-1,4-二氢喹啉基、 2-氧-1,2-二氢吡啶基、4-氧-1,4-二氢嘧啶基,2-氧-1,2-二氢喹啉基,4-氧 -4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基,4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶基，以及它们的N-氧 化物。

本文使用的术语“杂环”包括不饱和的和饱和的杂环基团，其中， 不饱和的杂环基团(即，杂芳基)包括：苯并呋喃基、苯并呋咱基、 苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异恶唑基、苯并 噻二唑基、苯并噻唑基、苯并恶二唑基、苯并恶唑酮基、苯并恶唑基、 苯并苯硫基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉 基、2,3-二氧吲哚基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡啶基(furopyridyl)、 呋喃并吡咯基(furopyrrolyl)、咪唑烷酮基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、 咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、indolazinyl、 二氢吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、 异喹啉基、异恶唑并吡啶基、异恶唑啉基、异恶唑基、异噻唑基、萘 啶基、oxazinanonyl、恶唑烷酮基(oxazolidinonyl)、恶唑啉基、恶二 唑基、恶唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代异吲哚基、二氮杂 萘基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、 喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、苯 硫基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、 三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧-1,4-二氢喹啉基、2-氧-1,2-二氢吡啶基、 4-氧-1,4-二氢嘧啶基,2-氧-1,2-二氢喹啉基,4-氧-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 基,4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶基，以及它们的N-氧化物；并且，其中，饱 和的杂环基团包括：氮杂环丁烷基、1,4-二氧六环基、六氢氮杂基、哌 嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、硫代吗啉基、四氢嘧啶酮基、三唑嘧啶基、四氢噻吩基、吡 咯啉酮基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪基、2-氧-2,5,6,7-四氢-1H- 环戊吡啶基、4,5,6,7-四氢-吲唑基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基，以及它们 的N-氧化物和S-氧化物。

本文使用的术语“C0”是指化学键。

本文使用的术语“保护基团”是指羟基或氨基保护基团，其选自 Protective Groups in Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.(John  Wiley & Sons,2007)中所描述的典型羟基或氨基保护基团。

本文使用的术语“治疗(treating或treatment)”包括：禁止、控 制、减缓、停止或逆转已存在的症状或失调的发展或严重性。本文使 用的术语“预防(preventing或to prevent)”包括：禁止、控制或抑制 症状或失调的发生或出现。

除非另有说明，本文使用的不定冠词(a或an)是指单数形式和 复数形式。

通式(I)的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、复合物、多晶 体、前药、放射性标记的衍生物、立体异构体和光学异构体均包括在 “本发明的化合物”的范围内。

通式(I)的化合物可形成其酸加成盐。本领域已知的是，为了在 药物中使用，通式(I)的化合物的盐应当为药学上可接受的。合适的 药学上可接受的盐对于本领域技术人员而言是明显的，并且包括J. Pharm.Sci.,1977,66,1-19中所述的那些药学上可接受的盐，例如，由 无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)形成的酸加成盐， 以及由有机酸(例如，琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙 酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺 酸)形成的酸加成盐。通式(I)的化合物中的一些可由一当量的酸或 大于一当量的酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学 计量形式或非化学计量形式。此外，含有诸如羧基之类的酸性官能团 的一些化合物可以无机盐的形式被分离，该无机盐中的对离子选自： 钠、钾、锂、钙、镁，等等，以及诸如三乙胺之类的有机碱。

通式(I)的化合物的“前药”也包括在本发明的范围内。因此， 其自身可能具有非常低的药理活性或不具有药理活性的通式(I)的化 合物的一些衍生物当给药于体内时，会通过例如水解或水解裂解转化 为具有期望的活性的通式(I)的化合物。这样的衍生物称为“前药”。 前药的使用方面的进一步信息可在Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E B  Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。

本文使用的术语“动物”包括：哺乳动物受治者或非哺乳动物受 治者。合适的哺乳动物受治者的实例可包括但不限于：人类、啮齿类 动物、伴侣动物、家畜和灵长类动物。合适的啮齿类动物可包括但不 限于：小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠和豚鼠。合适的伴侣动物可包括但不 限于：猫、狗、兔子和白鼬。合适的家畜可包括但不限于：马、山羊、 绵羊、猪、牛、骆驼和羊驼。合适的灵长类动物可包括但不限于：黑 猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴和绿长尾猴。合适的非哺 乳动物受治者的实例可包括但不限于：鸟类、爬行动物、两栖动物和 鱼类。鸟类的非限定性实例包括：小鸡、火鸡、鸭和鹅。优选的哺乳 动物受治者为人类。

根据本发明的前药可例如通过用一些本领域技术人员已知的被称 为“前体部分(pro-moieties)”的基团取代通式(I)化合物中存在的 合适的官能团来制备，被称为“前体部分(pro-moieties)”的基团在 例如Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中描述。根据 本发明的前药的一些实例包括：

(i)在通式(I)的化合物包含醇官能团(-OH)的条件下，前药 为其中的羟基被可在体内转化为羟基的基团取代的化合物。所述可在 体内转化为羟基的基团是指可通过水解和/或酶(例如酯酶)在体内转 变为羟基的基团。所述基团的实例包括但不限于：在体内易于水解的 酯基和醚基。优选的基团为用下列基团取代羟基中的氢的基团：酰氧 基烷基、1-(烷氧基羰氧基)烷基、2-苯并[c]呋喃酮基和酰氧基烷氧基羰 基(例如新戊酰基氧甲基氧羰基)；以及

(ii)在通式(I)的化合物包含氨基的条件下，由合适的酰卤或 合适的酸酐制备的吡咯并吡啶酮衍生物可作为示例性前药。特别优选 的作为前药的吡咯并吡啶酮衍生物为-NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3，等等。

根据上述实例对基团进行取代的进一步的实例和其他前药类型的 实例可在上述参考文献中找到。

通式(I)的化合物及其盐可制备成晶体或非晶体形式，并且，如 果制备成晶体的话，该晶体可任选地被水合或溶剂化。化学计量水合 物或溶剂化物以及含有可变量的水和/或溶剂的化合物在本发明的范围 内。

具有非药学上可接受的对离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发 明的范围内，例如，用作制备通式(I)的其他化合物及其药学上可接 受的盐的中间体。

在晶体形式中，通式(I)的化合物可具有多晶型，这也在本发明 的范围内。

此外，通式(I)的化合物可作为前药给药。本文使用的通式(I) 的化合物的“前药”是化合物的功能性衍生物，当将所述前药给药于 患者时，所述前药最终在体内释放出通式(I)的化合物。给药作为前 药的通式(I)的化合物可使本领域技术人员实现以下几个方面中的一 个方面或一个以上方面：(a)改良化合物的体内起效；(b)改良化合 物的体内作用持续期；(c)改良化合物的体内运送或分布；(d)改良 化合物的体内溶解度；以及(e)克服副作用或化合物遇到的其他难题。 用于制备前药的典型功能性衍生物包括对在体内通过化学方式分解或 酶解的化合物进行修饰。这种修饰是本领域技术人员熟知的，包括制 备磷酸盐、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯。

通式(I)的化合物中的一些具有一个或一个以上手性碳原子。在 这种情况下，通式(I)的化合物以立体异构体的形式存在。本发明意 在包括所有的光学异构体，例如，通式(I)的化合物的立体异构体(包 括：对映异构体，非对映异构体及其混合物(例如外消旋体))。不 同的立体异构形式可通过常规方法将一种异构形式从另一异构形式中 分离或拆分出来，或者可通过常规的立体选择性合成方法或不对称合 成方法得到任何给定的异构体。

本文所述的化合物中的一些可以各种不同的互变异构体的形式存 在，并且可以理解的是，本发明包括所有这些互变异构体形式。

本发明还包括同位素标记的化合物，该化合物与本文描述的那些 化合物相同，仅仅是一个或一个以上原子被具有不同于通常在自然界 中发现的原子量或质量数的原子取代。可掺入本发明的化合物中的同 位素的实例包括：氢同位素、碳同位素、氮同位素、氧同位素、磷同 位素、氟同位素、碘同位素和氯同位素，例如，2H、3H、11C、13C、14C、 18F、123I和125I。包括上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明 的化合物在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物(例如， 掺入了诸如3H、14C之类的放射性同位素的那些化合物)在药物分析和 /或基质组织分布分析中有用。氚同位素(即，3H)和碳-14(即，14C) 同位素由于其易于制备和检测而为特别优选的。11C和18F同位素在PET (正电子发射断层扫描)中特别有用，并且123I同位素在SPECT(单 光子发射计算机断层扫描)中特别有用，所有这些同位素在脑部成像 中均有用。进一步，由诸如氘(即，2H)之类的较重的同位素进行取 代可产生由更强的代谢稳定性带来的治疗优势，例如，体内半衰期增 加或剂量需求降低，因此，在一些情况下，由诸如氘(即，2H)之类 的较重的同位素进行取代可为优选的。本发明的同位素标记的化合物 通常可通过实施下面方案和/或实施例中公开的步骤，用商售同位素标 记的反应物代替非同位素标记的反应物进行制备。

对于本领域公开的其他化合物而言，一些化合物表现出意想不到 的性质，例如，与作用持续期和/或代谢持续期有关的性质，例如代谢 稳定性增加，口服生物利用度或吸收提高，和/或药物-药物相互作用降 低。

作为NaV1.3和/或NaV1.7通道阻断剂的通式(I)的化合物在治疗多 种疾病方面可能有用。优选地，通式(I)的化合物用于治疗疼痛，特 别是慢性疼痛、炎性疼痛、神经病理学疼痛、伤害性疼痛和内脏痛。

生理性疼痛是一种重要的保护机制，该保护机制旨在对来自于外 界环境的潜在有害刺激的危险发出警告。该保护机制系统通过一组特 定的初级感觉神经元运行并通过外周转导机制由伤害性刺激激活(参 见Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164的综述)。这些感觉纤维被 称为疼痛感受器并且其特征为具有较慢的传导速度的小直径轴突。疼 痛感受器编码伤害性刺激的强度、持续期和性质并且通过其至脊髓的 形貌组织投影来编码刺激物的定位。疼痛感受器位于痛觉神经纤维上， 所述痛觉神经纤维具有两个主要类型，A-δ纤维(有髓纤维)和C纤维 (无髓纤维)。在脊髓背角中进行复杂处理之后，通过疼痛感受器输 入产生的活性被直接传输或通过脑干中继核传输至丘脑，随后传输至 皮层，在皮层中产生疼痛感。

疼痛总体上分为急性或慢性。急性疼痛是突发的并且持续期短(通 常在十二周内或更短)。急性疼痛通常与特定病因(例如，特定损伤) 有关并且通常比较剧烈且严重。在由手术、牙齿治疗、拉伤或扭伤产 生的特定损伤之后会发生这种类型的疼痛。急性疼痛通常不会导致任 何持续性心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续超过三个 月并且导致明显的心理和情绪问题。慢性疼痛的常见实例为神经病理 性疼痛(例如，疼痛的糖尿病神经病变，带状疱疹后遗神经痛)，腕 管综合征，背痛，头痛，癌痛，关节痛和慢性术后疼痛。

当身体组织上由于疾病或创伤产生实质性损伤时，激活疼痛感受 器的特征会被改变并且在围绕损伤的外周局部和疼痛感受器终止的中 心产生敏化作用。这些作用导致痛感加剧。在急性疼痛中，这些机制 在促进保护性行为方面有用，所述保护性行为可使修复过程更好地进 行。通常能够预见到的是，一旦损伤愈合敏感度就恢复正常。然而， 在许多慢性疼痛状态下，过度敏感使愈合过程大大延长并且过度敏感 通常是由神经系统损伤导致的。这种损伤通常导致与适应不良和异常 活动有关的感觉神经纤维的异常(Woolf & Salter,2000,Science,288, 1765-1768)。

当患者的症状中包括不适和异常敏感特性时，会产生临床疼痛症 状。患者表现出特别异常并且可能出现多种不同的疼痛的症状。这些 症状包括：1)自发痛，其可为钝痛、灼痛或刺痛；2)对伤害性刺激 的过度疼痛反应(痛觉过敏)；和3)由通常无伤害的刺激产生的疼痛 (异常性疼痛-Meyer et al.,1994,Textbook of Pain,13-44)。虽然患有 各种不同形式的急性疼痛和慢性疼痛的患者会具有类似的症状，但是 潜在的机制可能并不相同，并且因此需要不同的治疗方案。因此，疼 痛还可根据不同的病理生理学分为多种不同的亚型，包括，伤害性疼 痛、炎性疼痛和神经病理性疼痛。

伤害性疼痛由组织损伤或可能会导致损伤的强烈刺激引起。疼痛 的传入由通过位于损伤部位的疼痛感受器传导刺激而激活，并且激活 脊髓中神经元终止水平上的神经元。这种疼痛的传入随后沿网状脊髓 径转入感知疼痛的大脑(Meyer et al.,1994,Textbook of Pain,13-44)。 疼痛感受器的活化激活了两种类型的传入神经纤维。有髓A-δ纤维的 传送速度较快并且用于传送剧痛和刺疼的感觉，而无髓C纤维以较慢 的速度传送并且传送钝痛或酸痛。来自中枢神经系统创伤、拉伤/扭伤、 烧伤、心肌梗塞和急性胰腺炎、术后疼痛(任何类型的手术操作之后 的疼痛)、创伤后疼痛、肾绞痛、癌痛和背痛的疼痛的突出特点是中 度至重度急性伤害性疼痛。癌痛可为慢性疼痛，例如与肿瘤有关的疼 痛(例如，骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或者与癌症治疗有关的 疼痛(例如，化疗后综合征、慢性术后疼痛综合症或放疗后综合征)。 癌痛还可由化疗、免疫疗法、激素疗法或放疗引起。背痛可由腰椎间 盘突出或腰椎间盘破裂或者腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌或后纵韧 带异常引起。背痛可自然解决，但是在一些患者中，背痛持续12周， 成为一种使人特别衰弱的慢性病症。

神经病理性疼痛目前被界定为由神经系统的原发性病变或功能障 碍引起的或启动的疼痛。神经损伤可由创伤和疾病引起，因此术语“神 经病理性疼痛”包含多种具有不同病因的疾病。这些疾病包括但不限 于：外周神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后遗神经痛、三叉神经 痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合征、中 风后中枢性疼痛以及与慢性酒精中毒有关的疼痛、甲状腺机能减退、 尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫症和维生素缺乏 症。神经病理性疼痛由于其不具有保护作用而为病理性的。神经病理 性疼痛在原始病因消失之后常常还存在，通常持续数年，显著降低患 者的生活质量(Woolf and Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。神 经病理性疼痛的症状难以治疗，因为它们通常各不相同，甚至患有相 同疾病的患者之间的神经病理性疼痛的症状也不相同(Woolf & Decosterd,1999,Pain Supp.,6,S141-S147；Woolf and Mannion,1999, Lancet,353,1959-1964)。所述症状包括：自发痛(可为持续性的)、 阵发性的或异常诱发的疼痛(例如，痛觉过敏(对有害刺激的敏感性 提高))和异常性疼痛(对正常无害刺激具有敏感性)。

炎症过程是一系列复杂的生物化学和细胞事件，所述炎症响应组 织损伤而被激活或在异物存在的情况下而被激活，从而产生肿胀和疼 痛(Levine and Taiwo,1994,Textbook of Pain,45-56)。关节炎疼痛是 最常见的炎性疼痛。类风湿性疾病是发展中国家中最常见的慢性炎性 病症之一并且类风湿性关节炎是致残的常见原因。类风湿性关节炎的 确切病因还不清楚，但是目前的假设表明遗传因素和微生物因素可能 是重要病因(Grennan & Jayson,1994,Textbook of Pain,397-407)。据 估计，大约一千六百万美国人具有骨关节炎(OA)症状或退行性关节 病症状，其中大部分患者超过60岁，并且预计随着老龄化的逐步发展 具有骨关节炎症状(OA)或退行性关节病症状的人群会增加至四千万， 这会带来巨大的公共健康问题(Houge & Mersfelder,2002,Ann  Pharmacother.,36,679-686；McCarthy et al.,1994,Textbook of Pain, 387-395)。大多数患有骨关节炎的患者会因相关疼痛而就医。关节炎 对心理和生理功能有明显的影响并且人们已知关节炎会在以后的生活 中导致残疾。强直性脊柱炎也是一种导致脊柱和骶髂关节关节炎的风 湿性疾病。与背痛的间歇性发作不同，强直性脊柱炎的发作会在整个 生命过程中发生，从而成为攻击脊柱、外周关节和其他身体器官的严 重的慢性疾病。

炎性疼痛的另一类型为内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)有关的 疼痛。内脏痛为与内脏有关的疼痛，内脏包括腹腔内的器官。这些器 官包括：性器官、脾脏和消化系统的一部分。与内脏有关的疼痛可分 为消化系统内脏疼痛和非消化系统的内脏疼痛。导致疼痛的常见胃肠 道(GI)疾病包括功能性肠病(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI 疾病包括各种不同的目前仅仅得到缓和地控制的疾病状态，对于FBD 而言，包括：胃食管反流、消化不良、肠易激综合症(IBS)和功能性 腹痛综合症(FAPS)，对于IBD而言，包括克罗恩氏疾病、回肠炎和 溃疡性结肠炎，所有这些疾病通常引起内脏痛。其他类型的内脏痛包 括与痛经、膀胱炎和胰腺炎有关的疼痛以及盆腔疼痛。

应当注意的是，一些类型的疼痛具有多种病因，因此可被分类在 一种以上的领域，例如，背痛和癌痛都具有伤害性成分和神经病理性 成分。

其他类型的疼痛包括：

(i)由肌肉骨骼疾病引起的疼痛，包括：肌痛、纤维肌痛、脊椎 炎、血清阴性(非类风湿性)关节疾病、非关节性风湿病、肌萎缩蛋 白病、糖原分解、多肌炎和化脓性肌炎；

(ii)心脏和血管疼痛，包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、 心包炎、雷诺氏现象、硬皮病和骨骼肌缺血引起的疼痛；

(iii)头痛，例如，偏头痛(包括伴有先兆的偏头痛和没有先兆 的偏头痛)、丛集性头痛、紧张性头痛混合的头痛和与血管疾病有关 的头痛；以及

(vi)口颌面疼痛，包括牙疼、耳痛、灼口综合症和颞下颌关节 肌筋膜疼痛(temporomandibular myofascial pain)。

可预见到的是，通式(I)的化合物还可用于治疗多发性硬化。

本发明还涉及通式(I)的化合物在作为药剂用于治疗或缓解神经 退行性疾病的症状方面的治疗用途。这些神经退行性疾病包括例如： 阿尔兹海默病、亨廷顿氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。 本发明还包括治疗称为急性脑损伤的神经退行性疾病。这些疾病包括 但不限于：中风、头部创伤和窒息。中风是指脑血管疾病并且也可被 称为脑血管意外(CVA)，它包括急性血栓中风。中风包括局部缺血 和全脑缺血。并且还包括短暂性脑缺血发作和其他伴有脑缺血的脑血 管问题。这些血管疾病尤其会在患者经历颈动脉内膜切除术的过程中 发生，或者一般在其他脑血管手术或血管手术过程中发生或在诊断血 管的过程(包括脑血管造影，等等)中发生。其他事件为脑部创伤、 脊髓创伤或由全身缺氧、低氧、低血糖、低血压引起的损伤以及内陷、 过度灌注和缺氧过程中看到的类似损伤。本发明可用于多种不同的事 件，例如，本发明可用在心脏搭桥手术过程中，颅内出血的事件中， 围产期窒息、心脏骤停和癫痫持续状态中。

熟练的医师能够确定通过本发明的方法向受治者给药的适当的情 况，在该情况下受治者易于患上例如中风或处于例如患上中风的风险 中以及受治者患有中风。

本领域已揭示了TTX-S钠通道的多种生物功能。这说明了这些受 体在人类或其他物种的多种疾病过程中发挥潜在作用。本发明的化合 物能够用于治疗、预防、缓解、控制或降低与TTX-S钠通道有关的多 种神经性疾病和精神障碍的风险，所述与TTX-S钠通道有关的多种神 经性疾病和精神障碍包括下列病症或疾病中的一种或一种以上：疼痛、 急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、伤害性 疼痛、多发性硬化、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类 风湿性关节炎、神经病理性疾病、功能性肠病、炎性肠病、与痛经有 关的疼痛、盆腔疼痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性头痛和紧张 性头痛、糖尿病性神经病变、外周神经病理性疼痛、坐骨神经痛、纤 维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫状态、双相抑郁症、心搏过速、情 绪障碍、双相障碍、精神障碍(例如，焦虑和抑郁)、肌强直、心律 失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉 神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、带状疱疹后遗神经痛、神经 根性疼痛、坐骨神经痛、背痛、头颈痛、激痛或顽固性疼痛、突发性 疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症、灼痛和化疗疼痛。

本发明的组合物中的活性成分的剂量可发生改变，然而，活性成 分的量必需为获得合适剂型的量。活性成分可以提供最佳药效的剂量 给药于需要这种治疗的患者(动物和人类)。

所选择的剂量取决于期望的疗效、给药途径和治疗的持续期。剂 量根据疾病的性质和严重程度、患者的体重、患者遵循的特定饮食、 同时使用的药物和其他本领域技术人员可意识到的因素而在不同的患 者之间发生改变。

对于给药于人类患者而言，本发明的化合物的每日总剂量通常为 0.1mg至1000mg，当然这取决于给药模式。例如，口服给药可规定每 日总剂量为1mg至1000mg，而静脉注射剂量可仅仅规定为0.1mg至 100mg。每日总剂量可单次给药或分开给药，并且每日总剂量可在医师 的判断下超出本文给定的常规范围。

这些剂量是基于体重为约60kg至70kg的一般人类受治者。医师 能够容易地确定用于体重不在该范围内的受治者(例如，婴儿和老人) 的剂量。

在一种实施方式中，剂量范围可为约0.5mg/患者/天至500mg/患者 /天；在另一实施方式中，剂量范围可为约0.5mg/患者/天至200mg/患者 /天；在另一实施方式中，剂量范围可为约1mg/患者/天至100mg/患者/ 天；以及在另一实施方式中，剂量范围可为约5mg/患者/天至50mg/患 者/天；在又一实施方式中，剂量范围可为约1mg/患者/天至30mg/患者 /天。本发明的药物组合物可以固体剂型的形式提供，例如，其包含约 0.5mg至500mg的活性成分或者包含1mg至250mg的活性成分。所述 药物组合物可以固体剂型的形式提供，其包含约1mg,5mg,10mg,25 mg,50mg,100mg,200mg或250mg的活性成分。对于口服给药而言， 所述组合物可以片剂的形式提供，其包含1.0mg至1000mg的活性成分， 例如，根据待治疗的患者的症状进行剂量调整，所述组合物可包含1mg, 5mg,10mg,15mg,20mg,25mg,50mg,75mg,100mg,150mg,200mg, 250mg,300mg,400mg,500mg,600mg,750mg,800mg,900mg和 1000mg的活性成分。化合物可以每天给药1次至4次的方案给药，例 如一天一次或一天二次。

本发明的化合物可与一种或一种以上其他药物联合使用以治疗、 预防、控制、缓解或者降低本发明的化合物或其他药物可对其起效的 疾病或病症的风险，其中，药物的联合使用比单独使用任一药物更加 安全或更加有效。这些其他药物可以通过常用途径以其常用量，与本 发明的化合物同时或顺序给药。当本发明的化合物与一种或一种以上 其他药物同时使用时，拟用包含其他药物和本发明的化合物的单位剂 型的药物组合物。然而，联合治疗也可包括本发明的化合物和一种或 一种以上其他药物以不同的相互重叠的方案给药的治疗方式。还会考 虑到的是，当联合使用一种或一种以上其他活性成分时，本发明的化 合物和其他活性成分可以比其单独使用时的剂量更低的剂量使用。

因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物之外还 含有一种或一种以上其他活性成分的药物组合物。上述组合物不仅仅 包括本发明的化合物与一种其他活性化合物的组合物，还包括本发明 的化合物与两种或两种以上的活性化合物的组合物。

同样地，本发明的化合物可与其他药物联合使用，所述其他药物 用于预防、治疗、控制、缓解或者降低本发明的化合物对其有用的疾 病或病症的风险。这些其他药物通过常用途径以其常用量，与本发明 的化合物同时或顺序给药。当本发明的化合物与一种或一种以上其他 药物同时使用时，拟用除了本发明的化合物之外还包含这些其他药物 的药物组合物。因此。本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化 合物之外还包含一种或一种以上其他活性成分的药物组合物。

本发明的化合物与第二活性成分的重量比可发生改变并且该重量 比取决于每种成分的有效剂量。总体而言，使用每种成分的有效剂量。 因此，例如，当本发明的化合物与另一药剂联合使用时，本发明的化 合物与另一药剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000，包括约200:1 至约1:200。本发明的化合物与其他活性成分的组合也通常在上述范围 内，但是在各个不同的情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。 在这些组合中，本发明的化合物与其他活性成分可分开给药或一同给 药。此外，一种成分可在其他一种(/数种)药剂之前、同时或之后给 药。

TTX-S钠通道阻断剂可与另一药理学活性化合物或两种或两种以 上其他药理学活性化合物联合使用，尤其是在治疗炎症、疼痛和泌尿 生殖系统疾病或失调方面。例如，TTX-S钠通道阻断剂，特别是上述 通式(I)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐或溶剂化物可与一 种或一种以上选自下列的药剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物以同 时、顺序或分开给药的方式联合给药：

--阿片类镇痛药，例如，吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左 啡诺、烯丙左吗喃(levallorphan)、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡 因、可待因、二氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧吩(propoxyphene)、 纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或 镇痛新；

--非甾体类抗炎药物(NSAID)，例如，阿司匹林、双氯芬酸、二氟 尼柳(diflusinal)、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳(flufenisal)、 氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康、萘 丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬(nitroflurbiprofen)、奥柳 氮(olsalazine)、奥沙普秦、布他酮(phenylbutazone)、吡罗昔康、 柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；

--巴比妥类镇静剂，例如，异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、 布他比妥(butabital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥、美索 比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或戊 硫代巴比妥；

--具有镇静作用的苯二氮卓类药物，例如，氯氮卓、氯拉卓酸、地 西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；

--具有镇静作用的H1拮抗剂，例如，苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、 扑尔敏或氯环嗪；

--镇静剂，例如，格鲁米特、眠尔通(meprobamate)、甲喹酮或 氯醛比林(dichloralphenazone)；

--骨骼肌松弛剂，例如，巴氯芬、卡立普多(carisoprodol)、氯唑 沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君(orphrenadine)；

--NMDA受体拮抗剂，例如，右甲吗喃((+)-3-羟基-N-甲基吗啡 喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚 胺、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦羧甲基)-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231 (MorphiDexTM,吗啡和右甲吗喃的联合剂型)、托吡酯、奈拉美仙或 perzinfotel(包括NR2B拮抗剂，例如，艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil) 或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟代苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢 -2(1H)-喹啉酮)；

--α肾上腺素，例如，多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐定、胍法辛、右 美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基 -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

--三环类抗抑郁药，例如，地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替 林；

--抗痉挛药物，例如，卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；

--速激肽(NK)拮抗剂，具体为NK-3拮抗剂、NK-2拮抗剂或NK-1 拮抗剂，例如，αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基 -5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二吖辛因[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮 (TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4- 氟代苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、 阿瑞吡坦、拉奈匹坦(lanepitant)、达匹坦(dapitant)或3-[[2-甲氧基 -5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

--毒蕈碱拮抗剂，例如，奥昔布宁、托特罗定、丙哌唯林、曲司氯 铵、达非那新、索非那新、替米伟林和异丙托铵；

--COX-2选择性抑制剂，例如，塞来考昔、罗非考昔、帕瑞昔布、 伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或罗美昔布；

--煤焦油镇痛剂，具体为扑热息痛；

--精神抑制药，例如，氟哌啶、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利 达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、 齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、sonepiprazole、布南色林、伊 潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、bifeprunox、阿塞那平、鲁拉 西酮、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林(eplivanserin)、 奥沙乃坦(osanetant)、利莫那班、meclinertant、MiraxionTM或沙利佐 坦；

--辣椒素受体激动剂(例如，树胶脂毒素(resiniferatoxin))或辣 椒素受体拮抗剂(例如，辣椒平)；

--瞬时受体电位阳离子通道亚型(V1,V2,V3,V4,M8,M2,A1)激 动剂或拮抗剂；

--β-肾上腺素能剂，例如，普萘洛尔；

--局部麻醉剂，例如，美西律；

--皮质类固醇，例如，地塞米松；

--5-HT受体激动剂或拮抗剂，具体为5-HT1B/1D激动剂，例如， 依来曲普坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲坦；

--5-HT2A受体拮抗剂，例如，R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4- 氟代苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

--胆碱能(烟碱)镇痛剂，例如，ispronicline(TC-1734)、(E)-N- 甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧 基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或烟碱；

--TramadolTM；

--PDEV抑制剂，例如：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基 -1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧代苯基) 吡嗪并[2',1':6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)，

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H- 咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)，

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷 基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，

5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁 烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲 氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，

4-[(3-氯代-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1- 基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺，

3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5- 基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

--α-2-δ配体，例如，加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(3-(氨 基甲基)双环[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、 (3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3- 氯代苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟代苄基)脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨 基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(氨基甲基)环己基)甲 基)-4H-[1,2,4]恶二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)环庚基]甲胺、 (3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基环戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5- 甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、 (3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸以及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基 辛酸；

--大麻素；

--代谢型谷氨酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；

--血清素再吸收抑制剂，例如，舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲 林、氟西汀、去甲氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟戊肟胺、帕罗西汀、 西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰、d,l-氟苯 丙胺、法莫克西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、 奈法唑酮、西克拉明和曲唑酮；

--去甲肾上腺素(降肾上腺素)再吸收抑制剂，例如，马普替林、 洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明(fezolamine)、托莫西汀、 米安色林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬新和维 络沙秦(VivalanTM)，特别是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例 如，瑞波西汀，具体为(S,S)-瑞波西汀；

--双血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如，万拉法新、万拉 法新代谢物O-去甲基万拉法新、氯丙咪嗪、氯丙咪嗪代谢物去甲基氯 丙咪嗪、度洛西汀、米那普伦和丙咪嗪；

--可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)抑制剂，例如：

S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-同型半胱氨酸，

S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸，

S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸，

(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸，

2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫]-5-氯代-3-吡啶甲 腈，

2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-4-氯代苯甲腈，

(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫]-5-噻唑丁醇，

2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-6-(三氟甲基)-3 吡啶甲腈，

2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫]-5-氯代苯甲腈，

N-[4-[2-(3-氯代苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒，或

胍基乙基二硫化物；

--乙酰基胆碱酯酶抑制剂，例如，多奈哌齐；

--前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如：

N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙 基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺，或

4-[(1S)-1-({[5-氯代-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基] 苯甲酸；

--白三烯B4拮抗剂，例如：

1-(3-二苯基-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢吡喃基-7-基)-环戊烷羧酸 (CP-105696)，

5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧代苯氧基]-戊 酸(ONO-4057)，或DPC-11870；

--5-脂肪氧合酶抑制剂，例如，齐留通(zileuton)，

6-[(3-氟代-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲 基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)，或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4- 苯醌(CV-6504)；

--钠通道阻断剂，例如，利多卡因；

--钙通道抑制剂，例如，齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝地尔；

--5-HT3拮抗剂，例如，昂丹司琼；

--化疗药物，例如，奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、leukovolin、紫杉醇；

--降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；

--舒缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；

--电压门控钠依赖性通道阻断剂(Nav1.3,Nav1.7,Nav1.8)；

--电压依赖性钙通道阻断剂(N-型,T-型)；

--P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；

--酸敏感型离子通道(ASIC1a,ASIC3)拮抗剂；

--血管紧张素AT2拮抗剂；

--趋化因子CCR2B受体拮抗剂；

--组织蛋白酶(B,S,K)抑制剂；

--σ1受体激动剂或拮抗剂。

这些组合物提供了显著的优势，包括治疗中的协同活性。

可在环境温度和大气压力条件下通过适当地混合制备的本发明的 药物组合物通常适于口服给药、肠胃外给药或直肠给药，并且由此， 本发明的药物组合物可为片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、 冻干粉、可复溶的粉末、可注射或可输注的溶液或悬浮液或栓剂。口 服给药的组合物通常为优选的。用于口服给药的片剂和胶囊可为单位 剂量形式并且可包含常用赋形剂，例如，结合剂(例如，预凝胶化玉 米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)、填充剂(例如，乳糖、 微晶纤维素或磷酸氢钙)；压片润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或 二氧化硅)，崩解剂(例如，土豆淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；和可接 受的润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可根据常规药物实践中 本领域已知的方法进行包被。

口服液体制剂可为例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或 酏剂的形式，或者可为在使用前用水或其他合适的载剂复溶的干燥产 品。这样的液体制剂可包含常用添加剂，以及，如果需要的话，可包 含常用调味剂或着色剂，缓冲盐和甜味剂(如果适用的话)，所述常 用添加剂例如，悬浮剂(例如，山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化可 食用脂肪)，乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)、非水性载剂(其 可包括食用油，例如，杏仁油、油脂、乙醇或裂解的植物油)、防腐 剂(例如，甲基-p-羟基苯甲酸酯或丙基-p-羟基苯甲酸酯或山梨酸)。 用于口服给药的制剂可被适当地配制成控制释放活性化合物或其药学 上可接受的盐的剂型。

对于肠胃外给药而言，使用通式(I)的化合物或其药学上可接受 的盐和无菌载剂制成液体单位剂型。使用通式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐以及无菌载剂，以及任选地使用添加的防腐剂制成的注 射用剂型可以单位剂型的形式存在，例如，存在于安瓶中或以多剂量 形式存在。组合物可为悬浮液、溶液或油性或水性载剂中的乳液的形 式，并且可包含配方剂，例如，悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地， 活性成分可为粉末形式，其在使用前溶解在合适载剂(例如，无菌无 热原水)中。基于所使用的载剂和浓度，化合物可悬浮于或溶解于载 剂中。在制备溶液的过程中，可将化合物溶解以用于注射，并且在装 入合适的小瓶或安瓶且密封之前进行过滤灭菌。优选地是，诸如局部 麻醉剂、防腐剂和缓冲剂之类的佐剂也溶于载剂中。为了提高稳定性， 在将组合物装入小瓶之后，进行冷冻，并且在真空下除去水。肠胃外 悬浮液以基本相同的方式制备，除了将化合物悬浮于载剂中，而非溶 解之外，并且灭菌无需伴随过滤进行。化合物可通过暴露于环氧乙烷 进行灭菌，随后悬浮于无菌载剂。优选地是，组合物中还包括表面活 性剂或润湿剂，以促进化合物的均匀分布。

洗剂可通过水性或油性基底配制，并且通常还可包含一种或一种 以上乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。滴剂可通 过水性或非水性基底配制，还可包含一种或一种以上分散剂、稳定剂、 增溶剂或悬浮剂。它们还可包含防腐剂。

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可被配制为直肠用组 合物，例如，栓剂或持续灌肠剂，例如，含有常用栓剂基底(例如， 可可脂或其他甘油酯)。

通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐还可被配制为长效制剂。 这种长效剂型可通过植入(例如植入皮下或植入肌肉内)给药或通过 肌内注射给药。因此，例如，通式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐可由合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液) 或离子交换树脂配制，或可被配制为微溶于水的衍生物，例如微溶的 盐。

对于鼻内给药而言，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可 被配制为溶液，用于通过合适的计量剂量设备或单位剂量设备给药， 可选地，通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可与合适的载体一 同被配制为粉末混合物，用于使用合适的递送设备给药。因此，通式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐可被配制为用于口服给药、颊部 给药、肠胃外给药、局部给药(包括眼部和鼻部)、长效给药或直肠 给药，或者通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可被配制为适于 通过吸入或吹入(通过口部或鼻部)给药的形式。通式(I)的化合物 及其药学上可接受的盐可被配制为软膏、霜剂、凝胶、洗剂、药栓、 气雾剂或滴剂(例如，眼用滴剂、耳用滴剂或鼻用滴剂)的形式，用 于局部给药。例如，软膏和霜剂可由水性或油性基底，通过加入合适 的增稠剂和/或凝胶剂来配制。用于眼部给药的软膏可以无菌方式使用 无菌成分配制。

通用合成方法

在本申请的全文中，下列缩写的含义如下：

DCM   二氯甲烷

DMF   N,N-二甲基甲酰胺

DMA   N,N-二甲基乙酰胺

DME   1,2-二甲氧基乙烷

DMSO  二甲亚砜

EDC   1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

e.e.  对映异构体过量

ESI  电喷雾电离

EtOAc  乙酸乙酯

EtOH   乙醇

HOBT  1-羟基苯并三唑

HBTU  O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟代磷酸酯

HPLC  高效液相色谱

LC  液相色谱

LG  离去基团

tR       保留时间

MeCN  乙腈

MeOH  甲醇

MHz   兆赫兹

MS  质谱

NMR   核磁共振光谱

PG  保护基团

rt       室温

TFA   三氟乙酸

THF    四氢呋喃

TLC    薄层色谱

UV  紫外

同样，术语“碱”对所使用的碱的性质没有特别限制，通常用于 这种类型的反应的任何碱可同等地在本文中使用。这些碱的实例包括： 碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾和 氢氧化钡；碱金属氢化物，例如，氢化锂、氢化钠和氢化钾；碱金属 烷氧化物，例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如， 碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢 锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；胺类，例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三丙 胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲 基吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二 乙基苯胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂双环[2.2.2] 辛烷(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二甲基 吡啶和三甲基吡啶(colidine)；碱金属氨基化物，例如，氨基化锂、 氨基化钠、氨基化钾、二异丙基氨基化锂、二异丙基氨基化钾、二异 丙基氨基化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨 基化钾。在这些碱中，优选的是三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、 DABCO、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧 化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡和碳酸铯。

反应通常且优选在惰性溶剂存在的条件下进行。对待使用的溶剂 的性质没有特殊的限制，只要该溶剂对其参与的反应或反应物没有不 良作用并且其可溶解反应物，至少可在一定程度上溶解反应物。合适 的溶剂的实例包括但不限于：卤代烃，例如DCM、氯仿、四氯化碳和 二氯乙烷；醚类，例如，乙醚、二异丙基醚、THF和二氧六环；芳香 族烃，例如，苯、甲苯和硝基苯；酰胺类，例如，DMF、DMA和六甲 基磷酰三胺；胺类，例如，N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、 二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶,N,N-二甲基苯胺 和N,N-二乙基苯胺；醇类，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇； 腈类，例如，MeCN和苯甲腈；亚砜类，例如，二甲亚砜(DMSO)和 环丁砜；酮类，例如，丙酮和二乙基酮。这些溶剂中，优选的是DMF、 DMA、DMSO、THF、乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、MeCN、DCM、 二氯乙烷和氯仿，但不限于此。

实施例

在下列非限定性实施例中对本发明进行举例说明，其中，除非另 有说明，所有试剂均为商售，所有操作均在室温或环境温度下进行， 即在18℃至25℃下进行，溶剂的蒸发在减压条件下，水浴温度为约60 ℃下，使用旋转蒸发仪实施，通过薄层色谱(TLC)监控反应并且反应 时间仅仅以举例说明的形式给出，所有分离的化合物的结构和纯度通 过下列技术中的至少一种确认：TLC(Merck硅胶60F254预铺在TLC 板上或Merck NH2F254预铺在HPTLC板上)、质谱或NMR。产率仅 以举例说明的形式给出。快速柱层析使用Merck硅胶60(230-400目 ASTM)、Fuji Silysia ChromatorexTM(TM:商标)DU3050(氨基型)、 Wako Wakogel C300-HG、Biotage silica KP-Sil、Yamazen Hi-FLASH柱、 YMC DispoPack-SIL或Biotage连接有氨基的二氧化硅KP-NH进 行。使用HPLC(制备型LC-MS)，通过下列设备和条件对化合物进 行纯化。

设备：Waters MS-trigger AutoPurificationTM系统

柱：Waters XTerra C18,19X50mm,5微米颗粒

条件A:MeOH或MeCN/0.01％(v/v)氨水溶液

条件B:MeOH或MeCN/0.05％(v/v)甲酸水溶液

低分辨率质谱数据(ESI)通过下列设备和条件获得：设备：ZQ或 ZMD质谱仪和UV检测器上的Waters Alliance HPLC系统。除非另有 说明，使用氘代氯仿(99.8％D)或氘代二甲亚砜(99.9％D)作为溶 剂，在270MHz(JEOL JNM-LA 270分光计)或300MHz(JEOL JNM-LA300)条件下测定NMR数据,以四甲基硅烷(TMS)作为内参， 单位ppm；所使用的常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q ＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，等等。化学符号有其通常含义， M(mol/L)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol (摩尔)，mmol(毫摩尔)。

所制备的化合物一般均由ChemBioDraw(Ultra,version 12.0, CambridgeSoft)命名。

确定HPLC保留时间的条件：

方法：QC1

设备：带有TUV检测器和ZQ质谱仪的Waters ACQUITY Ultra  Performance LC

柱：Waters ACQUITY C18,2.1x 100mm,粒径1.7微米

柱温：60℃

流速：0.7mL/min

运行时间：3min

UV检测：210nm

MS检测：ESI正/负模式

流动相:

A1：10mM醋酸铵

B1：MeCN

梯度程序:

方法：QC2

设备：带有ZQ2000质谱仪和2996PDA检测器的Waters 2795 Alliance HPLC

柱：XBridge C18,2.1x 50mm,粒径3.5微米

柱温：45℃

流速：1.2mL/min

运行时间：4.5min

UV检测：210-400nm scan

MS检测：ESI正/负模式

流动相:

A：水

B：MeCN

C：1％HCOOH水溶液

D：1％NH3水溶液

梯度程序:

通式(I)的吡咯并吡啶酮衍生物包括通式(II)和通式(III)定 义的化合物。因此，通式(II)和通式(III)的化合物也可通过下面所 述的通用方法中的步骤制备，或者可通过实施例化合物合成部分和中 间体合成部分所述的特定方法或其改良路线制备。

所有通式(I)的吡咯并吡啶酮衍生物可通过下面所述的通用方法 中的步骤制备，或者可通过实施例合成部分和中间体合成部分所述的 特定方法或其改良路线制备。除了制备过程中所使用的任何新型中间 体之外，本发明还包括用于制备通式(I)的吡咯并吡啶酮衍生物的这 些工艺中的任何一种或一种以上。

在下面的通用方法中，除非另有说明，其中所使用的术语和符号 与先前定义通式(I)的吡咯并吡啶酮衍生物的术语和符号相同。

<方案A>

{化学反应式4}

当LG为合适的离去基团(例如，O-三氟甲磺酸酯、O-对甲苯磺 酸酯、O-甲磺酸酯、碘化物、溴化物和氯化物)时，在步骤A-a中， 通式(VI)的中间体可在合适的碱存在的情况下，在惰性溶剂中，由 通式(V)的烷基化试剂通过N-烷基化反应现场制备。合适的碱的实 例包括但不限于：氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、三乙胺、吡 啶和N,N-二异丙基乙胺。合适的有机溶剂的实例包括，例如，THF， 1,4-二氧六环、DMF、MeCN、DMA和甲苯。反应可在-20℃至150℃ 的温度下进行，更加优选地是，在0℃至100℃的温度下进行。反应时 间通常为30分钟至48小时，更加优选地是，约1小时至24小时。一 般而言，通式(VI)的中间体可被环化，从而形成通式(I)的化合物。

<方案B>

{化学反应式5}

可选地，通式(I)的化合物可通过方案B的通用合成路线制备。

当LG2为合适的离去基团(例如，O-三氟甲磺酸酯、O-对甲苯磺 酸酯、O-甲磺酸酯、碘化物、溴化物和氯化物)时，在步骤B-a中， 通式(I-a)的化合物可如步骤A-a和步骤A-b所述的那样，通过通式 (IV)的化合物和通式(V-a)的化合物制备。

在步骤B-b中，通式(I-b)的化合物可在合适的有机溶剂中，在 存在合适的过渡金属催化剂以及存在或不存在碱的条件下，通过将通 式(I-a)的化合物与通式(VII)的合适的反应物偶联进行制备。合适 的过渡金属催化剂包括：四(三苯基膦)钯(0)，双(三苯基膦)氯化钯(II)， 铜(0)，醋酸亚铜(I)、溴化亚铜(I)，氯化亚铜(I)、碘化亚铜(I)，氧化亚 铜(I)，三氟甲磺酸铜(II)，醋酸铜(II)，溴化铜(II)，氯化铜(II)，碘化铜 (II)，氧化铜(II)，三氟甲磺酸铜(II)，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，双(乙腈) 二氯代钯(II)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯代钯(II)。优选的催化剂为：四(三苯基膦)钯 (0)，双(三苯基膦)氯化钯(II)，醋酸钯(II)，氯化钯(II)，双(乙腈)二氯代 钯(II)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和[1,1'-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯代钯(II)。合适的反应物(VII)的实例包括，但不 限于：酰亚胺(carboximide)，例如，乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺和 环丙烷甲酰胺。在存在或不存在诸如磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠和 碳酸钾之类的碱的条件下，合适的有机溶剂包括：THF、1,4-二氧六环、 DMF、MeCN、醇类(例如，MeOH和乙醇)；卤化烃，例如DCM、 1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；以及乙醚。该反应可在存在合适的添 加剂的条件下进行。这些添加剂的实例包括：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二 甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三-2- 呋喃基膦、三-邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)二苯基和三苯基砷。反应可 在约50℃至200℃的温度下进行，更优选地，在约80℃至150℃的温 度下进行。一般而言，反应时间为约5分钟至48小时，更优选地为约 30分钟至24小时。在可选的情况下，反应可在微波系统中进行。反应 可在约100℃至200℃的温度下进行，优选地可在约120℃至180℃的 温度下进行。一般而言，反应时间为约10分钟至3小时，优选地为约 15分钟至1小时。

当通式(I)的-B-C-R6部分为-(C＝O)-NR2R6时，在步骤B-c中， 通式(I-d)的化合物可通过在合适的有机溶剂中，在存在合适的过渡 金属催化剂，存在或不存在碱的情况下，在一氧化碳气氛中，通式(I-a) 的化合物和通式(VIII)的化合物的CO插入反应制备。合适的过渡金 属催化剂的实例包括：钯金属，钯碳、醋酸钯(II)、三(二亚苄基丙 酮)二钯氯仿、[1,2-双(二苯基膦)乙烷]二氯化钯、双(三-邻甲苯基膦)二 氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二氯代[1,1'-双(二苯 基膦)二茂铁]钯和通过将配体加至这些反应溶液中在溶液中生成的催 化剂。加至反应溶液中的配体可为含磷配体，例如：1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁、双(2-二苯基膦苯基)醚、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二萘酚、1,3- 双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、三邻甲苯基膦、三苯基膦、 2-二苯基膦-2'-甲氧基-1,1'-二萘酚和2,2-双(二苯基膦)-1,1'-二萘基。在 存在或不存在诸如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、磷酸三钾、碳酸氢钠、 碳酸钠和碳酸钾之类的碱的条件下，合适的有机溶剂的实例包括：THF、 1,4-二氧六环、DMF、DMA、MeCN、甲苯、卤化烃(例如，DCM、 1,2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳)以及乙醚。该反应可在存在合适的添 加剂的条件下进行。这些添加剂的实例包括：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二 甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、三-2- 呋喃基膦、三-邻甲苯基膦、2-(二氯己基膦)二苯基和三苯基砷。反应可 在约50℃至200℃的温度下进行，更优选地，在约60℃至150℃的温 度下进行。一般而言，反应时间为约5分钟至48小时，更优选地为约 30分钟至24小时。可使用其他一氧化碳来源(例如六羰基钼和DMF/ 叔丁醇钾)替代一氧化碳。在可选的情况下，反应可在微波系统中进 行。反应可在约100℃至200℃的温度下进行，优选地可在约120℃至 180℃的温度下进行。一般而言，反应时间为约10分钟至3小时，优 选地为约15分钟至1小时。

在步骤B-d中，通式(I-c)的化合物可如步骤B-c那样，通过通 式(I-a)的化合物和醇的CO插入反应制备。可选地，反应可由其他 一氧化碳来源制备，所述其他一氧化碳来源例如，苯基甲酸酯/三乙胺 和六羰基钼。

在步骤B-e中，通式(I-d)的化合物可在合适的溶剂中由通式(I-c) 的化合物和通式(VIII)的化合物制备。合适的溶剂的实例包括：THF、 1,4-二氧六环、DMF、MeCN、MeOH、EtOH和水。反应可在约0℃至 200℃的温度下进行，更加优选地为约20℃至150℃。反应时间一般而 言为约5分钟至48小时，更加优选地为约30分钟至24小时。

在步骤B-f中，通式(IX)的化合物可通过通式(I-c)的酯化合 物的水解制备。水解可通过常规步骤进行。在典型的步骤中，水解在 碱性条件下进行，例如在存在氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的情况 下进行。合适的溶剂包括，例如，水；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、 丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，例如THF、DMF和1,4-二氧六 环；胺类，例如DMF和六甲基磷酰三胺，以及亚砜类，例如DMSO。 优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二氧六环、DMF 和DMSO。该反应可在约20℃至100℃下进行持续约30分钟至24小 时。

在步骤B-g中，通式(I-d)的化合物可通过使用合适的缩合剂(例 如，HBTU和EDC-HOBT)，优选地在存在诸如三乙胺和N,N-二异丙 基乙胺之类的碱的条件下，在合适的溶剂(例如，DMF，DMA和DCM) 中，在5℃至60℃的温度下由通式(IX)的化合物与通式(VIII)的化 合物进行酰胺化反应持续约1小时至24小时制备。此外，通式(I-d) 的化合物也可通过使用亚硫酰氯或草酰氯，优选地在存在诸如三乙胺、 吡啶和N,N-二异丙基乙胺之类的胺的条件下，在诸如DCM之类的合 适的溶剂中，在约5℃至40℃的温度下，由通式(VIII)的化合物与由 通式(IX)的化合物制备的酰卤进行酰胺化反应持续约1小时至24小 时制备。

通式(IV-a)和(IV-b)的重要中间体胺类可通过下列方案C、方 案D和方案E的通用合成路线制备。

<方案C>

{化学反应式6}

在步骤C-a中，通式(XI)的化合物可通过通式(X)的酯化合物 的水解制备。水解可通过常规步骤进行。在典型的步骤中，水解可在 碱性条件下进行，例如，在存在氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的条 件下进行。合适的溶剂包括，例如，水；醇类，例如，甲醇、乙醇、 丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇和乙二醇；醚类，例如，THF、DME和1,4- 二氧六环；胺类，例如，DMF和六甲基磷酰三胺；和亚砜类，例如DMSO。 优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二氧六环、DMF 和DMSO。该反应可在约20℃至100℃的温度下进行约30分钟至24 小时。

在步骤C-b中，通式(XII)的化合物可通过使用诸如HBTU和 EDC-HOBT之类的合适的缩合剂，优选地在存在诸如三乙胺和N,N-二 异丙基乙胺之类的碱的条件下，在合适的溶剂(例如，DMF、DMA和 DCM)中，在约5℃至60℃的温度下，通过通式(XI)的酸和N,O-二甲 基羟胺(Weinreb酰胺形式)的酰胺化反应持续约1小时至24小时制备。

在步骤C-c中，通式(XIII)的化合物可通过在惰性溶剂中用合适 的烷基金属试剂处理通式(XII)的化合物制备。合适的烷基金属试剂 的实例包括，但不限于：甲基锂、乙基锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁 和甲基碘化镁。惰性溶剂的实例包括，但不限于，例如：THF、DME 和1,4-二氧六环。反应可在约-40℃至100℃下，优选地约0℃至50℃下进 行。反应时间一般为约5分钟至48小时，更优选地为约30分钟至24小时。

在步骤C-d中，通式(XIV)的化合物可通过本领域技术人员已知 的常规方法，由通式(XIII)的羰基化合物和手性叔丁烷亚磺酰胺制备 成单一非对映异构体(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron  Lett.,45,6641-6643,2004)。在下列中间体和实施例部分中，通式(XIV) 化合物的名称为(R)或(S)异构体，这可代表硫原子的构型。

在步骤C-e中，通式(IV-a)的化合物可通过本领域技术人员已知 的常规方法在酸性条件下对通式(XIV)的化合物进行处理制备(Pure  Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45,6641-6643,2004)。

<方案D>

{化学反应式7}

在步骤D-a中，通式(XVI)的化合物可通过本领域技术人员已知 的常规方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45, 6641-6643,2004)，由通式(XV)的醛与手性叔丁烷亚磺酰胺制备。

在步骤D-b中，通式(XVII)的化合物可通过本领域技术人员已知 的常规方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45, 6641-6643,2004)，由通式(XVI)的手性亚磺酰胺和烷基金属试剂制 备成单一非对映异构体。

在步骤D-c中，通式(IV-a)的化合物可通过本领域技术人员已知 的常规方法(Pure Appl.Chem.,75,39-46,2003；Tetrahedron Lett.,45, 6641-6643,2004)，在酸性条件下对通式(XVII)的化合物进行处理 而制备成单一对映体。

<方案E>

{化学反应式8}

在步骤E-a中，通式(IV-b)的化合物可通过在已知的氢解条件下 (例如，在存在合适的金属催化剂的条件下)，在氢气气氛中或存在 氢来源(例如，甲酸和甲酸铵)的条件下，在惰性溶剂中，由通式(XVIII) 的化合物的氢化反应制备。理想的是，反应在酸性条件下，例如，在 存在盐酸或醋酸的条件下进行。优选的金属催化剂选自：镍催化剂， 例如，兰尼镍；Pd-C；氢氧化钯-碳，氧化铂，铂-碳，钌-碳、Fe、Zn、 Sn和SnCl2。合适的惰性水性有机溶剂或非水性有机溶剂的实例包括， 但不限于：醇类，例如，甲醇、乙醇、氨的甲醇溶液(ammonic methanol)； 醚类，例如，THF和1,4-二氧六环；丙酮；DMF；卤代烃，例如，DCM、 1,2-二氯乙烷和氯仿；以及醋酸或它们的混合物。反应可在约20℃至150 ℃的温度下，优选地在约20℃至80℃的温度下进行。反应时间一般为 约10分钟至4天，优选地为约30分钟至24小时。该反应可在氢气气氛中， 在约1atm至100atm，优选地约1atm至5atm的条件下进行。

在步骤E-b中，通式(XIX)的化合物可通过还原通式(X)的化 合物制备。还原反应在合适的还原剂存在的条件下，在惰性溶剂中或 没有溶剂的条件下进行。优选的还原剂选自，例如，但不限于：硼氢 化钠、氢化铝锂、硼氢化锂、硼烷复合物和二异丁基氢化铝。反应温 度通常为约-78℃至100℃，优选地为约-70℃至60℃。反应时间一般为 约30分钟至一天。合适的溶剂的实例包括：THF；1,4-二氧六环；DMF； MeCN；醇类，例如，甲醇和乙醇；以及卤代烃，例如，DCM、1,2-二 氯乙烷、氯仿和四氯化碳。

在步骤E-c中，通式(XX)的化合物可通过使用相应的醇，在有 机溶剂中，在存在偶氮二羧酸酯(例如二乙基偶氮二羧酸酯，二异丙 基偶氮二羧酸酯和二叔丁基偶氮二羧酸酯)作为偶联剂的条件下，由 烷基化反应制备。合适的有机溶剂包括，例如，THF，1,4-二氧六环， DMF，MeCN和甲苯。反应可在约-20℃至180℃，更优选地在约0℃至 120℃下进行。反应时间一般为约30分钟至48小时，更优选地为约30 分钟至24小时。

在步骤E-d中，通式(IV-b)的化合物可在惰性溶剂中，由通式(XX) 的化合物，通过用诸如肼之类的试剂进行脱保护制备。合适的溶剂包 括，例如，水、甲醇和乙醇。反应可在约0℃至150℃，优选地约50℃ 至100℃的温度下进行。反应时间一般为约10分钟至96小时，优选地为 约30分钟至24小时。

当LG为合适的离去基团(例如，O-三氟甲磺酸酯，O-对甲苯磺酸 酯，O-甲磺酸酯，碘化物，溴化物和氯化物)时，在步骤E-e中，通式 (XXI)的化合物可在例如已知的磺酰基化条件下或已知的卤化条件 下，在惰性溶剂中，通过通式(XIX)的化合物的卤化物的磺酰基化反 应或取代反应来制备。

在磺酰基化反应的情况下，反应可在存在碱的情况下在惰性溶剂 中进行。优选的碱选自，例如，但不限于：碱金属或碱土金属氢氧化 物，烷氧化物，碳酸盐，卤化物或氢化物，例如，氢氧化钠，氢氧化 钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，氟化钾，氢化钠 和氢化钾；以及胺类，例如TEA，三丁基胺，二异丙基乙胺，2,6-二甲 基吡啶，吡啶和二甲基氨基吡啶。合适的惰性水性有机溶剂或非水性 有机溶剂的实例包括，醇类，例如甲醇和乙醇；醚类，例如，THF和1,4- 二氧六环；丙酮；DMF；卤代烃，例如，DCM，1,2-二氯乙烷和氯仿； 和吡啶以及它们的混合物。反应可在约-10℃至200℃，优选地约20℃至 100℃下进行。反应时间一般为约10分钟至4天，优选地约10分钟至24 小时。

在卤化反应的情况下，卤素来源的实例包括，例如，亚磺酰氯、 N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺、碘、溴、三氯化磷、三溴化 磷、四氯化碳和四溴化碳。在卤化反应中，反应可在存在诸如三苯基 膦之类的还原剂存在的条件下进行。合适的有机溶剂的实例包括，例 如，THF，1,4-二氧六环，DCM，1,2-二氯乙烷，四氯化碳，甲苯和DMF。

在步骤E-f中，通式(XXII)的化合物可通过叠氮基团的取代反应 由通式(XXI)的化合物制备。反应可通过合适的试剂在惰性溶剂中进 行。优选的试剂选自，例如，叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾和叠氮 化铯。反应温度通常为约20℃至150℃，优选地为约50℃至120℃。反 应时间一般为约30分钟至96小时，优选地为约1小时至24小时。合适的 溶剂包括例如，THF，1,4-二氧六环，DMF，MeCN和DMSO。

在步骤E-g中，通式(IV-b)的化合物可通过上述步骤E-a中所述的 方法，通过氢化反应，由通式(XXII)的化合物制备。

除非在中间体合成部分中另有说明，下列合成方法中的所有的起 始原料和中间体可为商售的或可通过本领域技术人员已知的常规方法 获得。

中间体合成部分

中间体的制备如下：

中间体-1：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

<步骤-1>：乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸酯

将四氯化碳(50mL)中的乙基2-氯代-3-甲基异烟酸酯(4.0g,20.0 mmol),N-溴代琥珀酰亚胺(3.7g,21.0mmol)和过氧化二苯甲酰(0.49 g,2.0mmol)的混合物在回流温度下加热2小时。冷却至室温后，通过 CeliteTM垫(Celite Corporation)过滤反应混合物(悬浮液)并用四氯化 碳洗涤。将滤液浓缩，得到透明黄色油状物。通过在硅胶上进行的、 用n-己烷/EtOAc(10:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到4.1g(产 率73％)透明黄色液体标题化合物。

符号“δ”在下文中写为“delta”。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.46(1H,d,J＝5.1Hz),7.68(1H, d,J＝5.1Hz),5.03(2H,s),4.46(2H,q,J＝7.1Hz),1.45(3H,t,J＝7.0 Hz),MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-2>：4-氯代-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)(中间体-1)

将THF(20mL)中的乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸酯(698mg, 2.5mmol,步骤-1),1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐 (643mg,2.5mmol,胺-1,单一对映体)和碳酸铯(3.3g,10.0mmol) 的混合物(悬浮液)在回流温度下过夜加热。冷却至室温后，通过Celite TM垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到棕色悬浮液。 通过在NH-胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1)洗脱的柱层析纯化 残留物，得到300mg(产率32％)透明的棕色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.4Hz),8.19(1H, d,J＝2.2Hz),7.71-7.65(2H,m),6.88(1H,d,J＝8.8Hz),5.78(1H,q,J＝ 7.1Hz),4.76(2H,q,J＝8.6Hz),4.42(1H,d,J＝18.3Hz),4.07(1H,d,J ＝17.6Hz),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:372(M+H)+,370 (M-H)-.

中间体-2：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1),1-(5-甲基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(490mg,1.8mmol,胺-2,单一对 映体)和作为碱的三乙胺(1.0mL,7.2mmol)制备标题化合物，产率为 78％(540mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.02(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.45(1H,d,J＝2.2Hz),5.75(1H, q,J＝7.4Hz),4.75(2H,q,J＝8.8Hz),4.40(1H,d,J＝18.3Hz),4.06(1H, d,J＝18.3Hz),2.23(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:386 (M+H)+,384(M-H)-.

中间体-3：

4-氯代-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(279mg,1.0mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-甲基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(257mg,1.0mmol,胺-3)制备标 题化合物，产率为50％(185mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),7.96(1H, d,J＝2.2Hz),7.72(1H,d,J＝4.4Hz),7.44(1H,d,J＝1.5Hz),4.81-4.72 (3H,m),4.32(2H,s)2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:372(M+H)+,370(M+H) -.

中间体-4：

4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(279mg,1.0mmol,中间体-1的步骤-1)和(6-(2,2-二氟代 乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(239mg,1.0mmol,胺-4)制备 标题化合物，产率为44％(154mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.96(1H, s),7.72(1H,d,J＝4.4Hz),7.42(1H,s),6.14(1H,tt,J＝55.3,4.0Hz), 4.74(2H,s),4.55(2H,td,J＝13.3,4.2Hz),4.32(2H,s),2.20(3H,s),MS (ESI)m/z:354(M+H)+,352(M+H)-.

中间体-5：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(279mg,1.0mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(2,2-二氟 代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(253mg,1.0mmol,胺-5,单一 对映体)制备标题化合物，产率为48％(178mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.01(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.42(1H,d,J＝1.5Hz),6.14(1H, tt,J＝55.7,4.0Hz),5.74(1H,q,J＝7.3Hz),4.54(2H,td,J＝13.6,4.1 Hz),4.40(1H,d,J＝17.6Hz),4.06(1H,d,J＝17.6Hz),2.21(3H,s),1.73 (3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:368(M+H)+.

中间体-6：

4-氯代-3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(外消旋体)

<步骤-1>：甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟酸酯(外消旋体)

以与中间体-1的步骤-1类似的方式，通过甲基2-氯代-3-乙基异烟 酸酯(2.0g,9.8mmol)制备标题化合物，产率为71％(1.9g,无色油 状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.40(1H,d,J＝5.1Hz),7.40(1H, d,J＝4.4Hz),5.85(1H,q,J＝7.3Hz),3.99(3H,s),2.13(3H,d,J＝6.6 Hz),MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-2>：4-氯代-3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(外消旋体)(中间体-6)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(175mg,0.53mmol,步骤-1,外消旋体)和(5-甲基-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(146mg,0.53mmol,胺-3)制备标题 化合物，产率为20％(41mg,浅棕色油状物)。

(ESI)m/z:386(M+H)+,384(M-H)-.

中间体-7：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(175mg,0.53mmol)和1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶 -3-基)乙胺盐酸盐(164mg,0.57mmol,胺-6,单一对映体)以及作为碱 的碳酸氢钠(240mg,2.3mmol)制备标题化合物，产率为60％(137mg, 浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H, d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝5.1Hz),7.66(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.85 (1H,d,J＝8.8Hz),6.19-5.74(2H,m),4.74(2H,t,J＝12.5Hz),4.42(1H, d,J＝17.6Hz),4.07(1H,d,J＝18.3Hz),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:404(M+H)+,402(M+H)-.

中间体-8：

4-氯代-2-(1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙胺盐酸盐(156mg,0.57mmol,胺-7,单一对映体)制备标题化合物， 产率为47％(104mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.97(1H, s),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.45(1H,dd,J＝10.3,1.5Hz),5.77(1H,q,J ＝7.1Hz),4.83(2H,q,J＝8.3Hz),4.44(1H,d,J＝17.6Hz),4.10(1H,d, J＝18.3Hz),1.76(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:390(M+H)+,388 (M+H)-.

中间体-9：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙胺盐酸盐(165mg,0.57mmol,胺-8,单一对映体)制备标题化合物， 产率为63％(146mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.09(1H, d,J＝2.2Hz),7.73-7.70(2H,m),5.76(1H,q,J＝7.3Hz),4.81(2H,q,J＝ 8.3Hz),4.44(1H,d,J＝17.6Hz),4.10(1H,d,J＝17.6Hz),1.75(3H,d,J ＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:406(M+H)+,404(M+H)-.

中间体-10：

4-氯代-2-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙胺盐酸盐(163mg,0.57mmol,胺-9,单一对映体)制备标题化合 物，产率为61％(140mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.4Hz),7.76(1H, d,J＝1.5Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.83(2H, q,J＝8.5Hz),5.76(1H,q,J＝7.3Hz),4.25(1H,d,J＝17.6Hz),4.08(1H, d,J＝17.6Hz),3.85(3H,s),1.76(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:402 (M+H)+,400(M+H)-.

中间体-11：

4-氯代-2-(1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐 (124mg,0.57mmol,胺-10,单一对映体)制备标题化合物，产率为 62％(131mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H, d,J＝4.4Hz),7.35(2H,d,J＝8.8Hz),6.94(2H,d,J＝6.6Hz),5.78(1H, q,J＝7.1Hz),4.40-4.31(3H,m),4.01(1H,d,J＝18.3Hz),1.72(3H,d,J ＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:371(M+H)+,369(M-H)-.

中间体-12：

4-氯代-2-((6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸 盐(138mg,0.57mmol,胺-11)制备标题化合物，产率为65％(132mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.14(1H, d,J＝2.2Hz),7.72(1H,d,J＝5.1Hz),7.65(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.88 (1H,d,J＝8.8Hz),4.80-4.72(4H,m),4.33(2H,s),MS(ESI)m/z:358 (M+H)+,356(M-H)-.

中间体-13：

4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲 胺盐酸盐(147mg,0.57mmol,胺-12)制备标题化合物，产率为75％ (158mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝5.1Hz),8.04(1H, d,J＝2.2Hz),7.73-7.69(2H,m),6.16(1H,tt,J＝55.3,4.4Hz),4.76(2H, s),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),4.36(2H,s),MS(ESI)m/z:374(M+H) +,372(M-H)-.

中间体-14：

4-氯代-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 甲胺(155mg,0.57mmol,胺-13)制备标题化合物，产率为80％(177 mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.69(1H, d,J＝5.1Hz),7.61(1H,d,J＝8.8Hz),6.43(1H,d,J＝8.1Hz),4.79-4.70 (4H,m),4.39(2H,s),3.99(3H,s),MS(ESI)m/z:388(M+H)+.

中间体-15：

4-氯代-2-((6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐 酸盐(156mg,0.57mmol,胺-14)制备标题化合物，产率为60％(132 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.15(1H, d,J＝3.0Hz),7.72(1H,d,J＝5.1Hz),7.65(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.85 (1H,d,J＝8.8Hz),5.60(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),4.78-4.70(4H,m),4.33 (2H,s),MS(ESI)m/z:390(M+H)+,388(M-H)-.

中间体-16：

4-氯代-2-(1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺 盐酸盐(154mg,0.57mmol,胺-15,单一对映体)制备标题化合物，产 率为47％(102mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.19(1H, d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝4.4Hz),7.61(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.76 (1H,d,J＝8.8Hz),5.76(1H,q,J＝7.1Hz),4.55(2H,t,J＝6.6Hz),4.41 (1H,d,J＝17.6Hz),4.07(1H,d,J＝18.3Hz),2.69-2.54(2H,m),1.74 (3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:386(M+H)+,384(M-H)-.

中间体-17：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙胺盐酸盐(155mg,0.57mmol,胺-16,单一对映体)制备标题化合物， 产率为71％(157mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.8Hz),8.09(1H, d,J＝1.8Hz),7.72-7.25(2H,m),6.15(1H,tt,J＝55.3,4.5Hz),5.75(1H, q,J＝7.2Hz),4.59(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),4.43(1H,d,J＝17.9Hz), 4.10(1H,d,J＝17.9Hz),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:388 (M+H)+,386(M-H)-.

中间体-18：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3- 基)乙胺盐酸盐(172mg,0.57mmol,胺-17,单一对映体)制备标题化 合物，产率为64％(152mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.8Hz),8.03(1H, s),7.71(1H,d,J＝4.8Hz),7.45(1H,s),5.99(1H,tt,J＝53.1,4.5Hz), 5.75(1H,q,J＝6.8Hz),4.74(2H,td,J＝12.6,1.5Hz),4.41(1H,d,J＝ 18.3Hz),4.06(1H,d,J＝18.0Hz),2.21(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.0Hz), MS(ESI)m/z:418(M+H)+,416(M-H)-.

中间体-19：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙-1- 胺盐酸盐(154mg,0.57mmol,胺-18,单一对映体)制备标题化合物， 产率为51％(112mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H, d,J＝2.2Hz),7.70-7.67(2H,m),6.88(1H,d,J＝8.8Hz),5.47(1H,t,J＝ 8.1Hz),4.75(2H,q,J＝8.5Hz),4.37(1H,d,J＝17.6Hz),4.07(1H,d,J ＝18.3Hz),2.22-2.10(2H,m),1.10(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:386 (M+H)+,384(M-H)-.

中间体-20：

4-氯代-2-((6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(38mg,0.14mmol)和(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸 盐(35mg,0.14mmol,胺-19)制备标题化合物，产率为60％(31mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),7.73(1H, d,J＝4.4Hz),7.65(1H,t,J＝8.1Hz),6.98(1H,d,J＝7.4Hz),6.80(1H, d,J＝8.1Hz),4.85(2H,s),4.70(2H,q,J＝8.5Hz),4.51(2H,s),MS(ESI) m/z:358(M+H)+,356(M-H)-.

中间体-21：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙 胺盐酸盐(174mg,0.57mmol,胺-20,单一对映体)制备标题化合物， 产率为56％(133mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H, d,J＝2.6Hz),7.71(1H,d,J＝4.8Hz),7.67(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),8.73 (1H,d,J＝8.8Hz),5.78(1H,q,J＝7.1Hz),4.83(2H,td,J＝13.1,1.1Hz), 4.40(1H,d,J＝17.9Hz),4.07(1H,d,J＝18.0Hz),1.75(3H,d,J＝7.0 Hz),MS(ESI)m/z:422(M+H)+,420(M-H)-.

中间体-22：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3- 基)乙胺盐酸盐(152mg,0.57mmol,胺-21,单一对映体)制备标题化 合物，产率为91％(198mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝4.8Hz),7.69-7.66 (2H,m),6.44(1H,d,J＝8.0Hz),6.11(1H,tt,J＝55.5,4.2Hz),5.69(1H, q,J＝7.1Hz),4.52(2H,td,J＝13.4,4.2Hz),4.40(1H,d,J＝18.3Hz), 4.09(1H,d,J＝17.9Hz),3.90(3H,s),1.68(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:384(M+H)+.

中间体-23：

4-氯代-2-((5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 甲胺盐酸盐(148mg,0.57mmol,胺-22)制备标题化合物，产率为46％ (98mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝5.1Hz),7.93(1H, s),7.73(1H,d,J＝5.1Hz),7.44(1H,d,J＝10Hz),4.87-4.79(4H,m), 4.37(2H,s),MS(ESI)m/z:376(M+H)+,374(M-H)-.

中间体-24：

4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 甲胺盐酸盐(148mg,0.57mmol,胺-23)制备标题化合物，产率为60％ (134mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝4.4Hz),8.15(1H, s),7.74-7.26(2H,m),4.86-4.77(4H,m),4.36(2H,s),MS(ESI)m/z:392 (M+H)+,390(M-H)-.

中间体-25：

4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(214mg,0.81mmol)和1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙胺 盐酸盐(200mg,0.74mmol,胺-24,单一对映体)制备标题化合物，产 率>99％(340mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.4Hz),7.71(1H, d,J＝5.1Hz),7.42(1H,d,J＝2.2Hz),7.26-7.23(1H,m),6.93(1H,d,J＝ 8.8Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.0Hz),5.74(1H,q,J＝7.1Hz),4.38(1H, d,J＝17.6Hz),4.24(2H,td,J＝12.7,4.2Hz),4.03(1H,d,J＝19.8Hz), 1.71(3H,1H,d,J＝7.3Hz).

中间体-28：

4-氯代-2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺 盐酸盐(143mg,0.57mmol,胺-27,单一对映体)制备标题化合物，产 率为65％(136mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H, d,J＝4.7Hz),7.21-7.17(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.1Hz),6.10(1H,tt,J＝ 55.1,4.0Hz),5.74(1H,q,J＝7.1Hz),4.36(1H,d,J＝18.3Hz),4.18(2H, td,J＝13.2,4.0Hz),4.02(1H,d,J＝17.9Hz),2.23(3H,s),1.69(3H,d,J ＝6.9Hz),MS(ESI)m/z:367(M+H)+,365(M-H)-.

中间体-29：

4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺 盐酸盐(165mg,0.57mmol,胺-28,单一对映体)制备标题化合物，产 率为55％(127mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.8Hz),7.71(1H, d,J＝5.1Hz),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.28-7.24(1H,m),6.96(1H,d,J＝ 8.4Hz),5.75(1H,q,J＝7.2Hz),4.44-4.36(3H,m),4.04(1H,d,J＝17.9 Hz),1.71(3H,d,J＝7.4Hz),MS(ESI)m/z:405(M+H)+,403(M-H)-.

中间体-31：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体；中间体-2的对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙胺盐酸盐(154mg,0.57mmol,胺-37,单一对映体)制备标题化 合物，产率为62％(135mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.01(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.45(1H,d,J＝1.5Hz),5.75(1H, q,J＝6.8Hz),4.76(2H,q,J＝8.5Hz),4.41(1H,d,J＝18.3Hz),4.06(1H, d,J＝18.3Hz),2.23(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:386 (M+H)+,384(M-H)-.

中间体-32：

4-氯代-2-(1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸 盐(155mg,0.57mmol,胺-29,单一对映体)制备标题化合物，产率为 75％(165mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.7Hz),7.71(1H, d,J＝4.8Hz),7.41(2H,d,J＝8.4Hz),7.22(2H,d,J＝8.4Hz),5.91(1H, tt,J＝53.1,2.8Hz),5.81(1H,q,J＝7.1Hz),4.41(1H,d,J＝17.9Hz), 4.06(1H,d,J＝17.9Hz),1.74(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:389 (M+H)+,387(M-H)-.

中间体-33：

4-氯代-2-(1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺 盐酸盐(143mg,0.57mmol,胺-30,单一对映体)制备标题化合物，产 率为85％(177mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H, d,J＝4.7Hz),6.84(1H,s),6.75(1H,s),6.67(1H,s),6.07(1H,tt,J＝ 54.9,4.0Hz),5.73(1H,q,J＝7.1Hz),4.38(1H,d,J＝18.3Hz),4.16(2H, td,J＝13.2,3.7Hz),4.05(1H,d,J＝17.9Hz),2.34(3H,s),1.69(3H,d,J ＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:367(M+H)+,365(M-H)-.

中间体-34：

4-氯代-2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙 胺盐酸盐(152mg,0.57mmol,胺-31,单一对映体)制备标题化合物， 产率为71％(154mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H, d,J＝5.1Hz),6.96-6.90(3H,m),6.12(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),5.75(1H, q,J＝7.1Hz),4.37(1H,d,J＝17.6Hz),4.22(2H,td,J＝13.2,4.4Hz), 4.03(1H,t,J＝18.3Hz),3.85(3H,s),1.71(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI) m/z:383(M+H)+,381(M-H)-.

中间体-35：

4-氯代-2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(150mg,0.57mmol)和(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺 盐酸盐(144mg,0.57mmol,胺-32)制备标题化合物，产率为35％(74 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.72(1H, d,J＝4.4Hz),6.92-6.85(3H,m),6.12(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.76(2H, s),4.32(2H,s),4.21(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.85(3H,s),MS(ESI)m/z: 369(M+H)+,367(M-H)-.

中间体-36：

4-氯代-3-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(非对应异构体混合物)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(262mg,0.94mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(200mg,0.85mmol,胺 -2,单一对映体)制备标题化合物，产率为12％(40mg,无色油状物)。

(ESI)m/z:400(M+H)+,398(M-H)-.

中间体-37：

4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(外消旋体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(200mg,0.72mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和(6-(2,2-二 氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(206mg,0.86mmol,胺-4) 制备标题化合物，产率为24％(63mg,无色油状物)。

(ESI)m/z:368(M+H)+,366(M-H)-.

中间体-38：

4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(外消旋体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(200mg,0.72mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和(5-氯代 -6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(223mg,0.86mmol,胺 -12)制备标题化合物，产率为16％(45mg,无色油状物)。

(ESI)m/z:388(M+H)+,386(M-H)-.

中间体-39：

4-氯代-2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.72mmol)和(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)甲胺盐 酸盐(195mg,0.75mmol,胺-33)制备标题化合物，产率为84％(225 mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),7.73(1H, d,J＝4.4Hz),7.37(1H,d,J＝2.2Hz),7.21(1H,dd,J＝8.0,2.2Hz),6.93 (1H,d,J＝8.8Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.0Hz),4.75(2H,s),4.32(2H, s),4.25(2H,td,J＝12.8,4.4Hz),MS(ESI)m/z:373(M+H)+,371(M-H) -.

中间体-40：

4-氯代-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

<步骤-1>：4-氯代-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

向乙基2-氯代-3-氰基-6-甲基异烟酸酯(1.0g,4.5mmol)的EtOH (14.8mL)溶液中加入兰尼(Raney)镍(100mg,RANEY 2800 NICKEL)，并且在氢气气氛中，60℃条件下搅拌混合物两天。冷却至 室温之后，通过CeliteTM垫过滤反应混合物。浓缩滤液，通过在硅胶上 进行的、用n-己烷/EtOAc(1:1)洗脱的柱层析纯化残留物，从THF/n- 己烷中重结晶收集的样品，得到91mg(产率11％)的白色固体标题化 合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 9.12(1H,br s),7.58(1H,s), 4.41(2H,s),2.57(3H,s),MS(ESI)m/z:183(M+H)+.

<步骤-2>：4-氯代-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(中间体-40)

将DMA(1.7mL)中的4-氯代-6-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c] 吡啶-1-酮(91mg,0.50mmol,步骤-1),5-(氯代甲基)-3-甲基-2-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶(119mg,0.50mmol,胺-3中的步骤-3)和氢化钠(40 mg,0.99mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中 并用EtOAc萃取。通过硫酸钠干燥有机层。过滤后，除去滤液和挥发物。 通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(2:1)洗脱的柱层析纯化残 留物，得到65mg(产率34％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.55(1H, s),7.43(1H,d,J＝2.2Hz),4.80-4.72(4H,m),4.27(2H,s),2.66(3H,s), 2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:386(M+H)+.

中间体-41：

4-氯代-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(350mg,1.26mmol)和(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺 盐酸盐(353mg,1.38mmol,胺-34)制备标题化合物，产率为99％(460 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.72(1H, d,J＝4.4Hz),7.14-7.12(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),4.74(2H,s), 4.39-4.30(4H,m),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+,369(M-H)-.

中间体-42：

4-氯代-2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(350mg,1.26mmol)和1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙 胺盐酸盐(373mg,1.38mmol,胺-69,单一对映体)制备标题化合物， 产率为97％(467mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H, d,J＝5.1Hz),7.20-7.18(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.8Hz),5.74(1H,q,J＝ 7.1Hz),4.40-4.31(3H,m),4.02(1H d,J＝18.3Hz),2.26(3H,s),1.70 (3H d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:385(M+H)+,383(M-H)-.

中间体-43：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(非对应异构体混合物)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(400mg,1.4mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和1-(6-(2,2- 二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(399mg,1.6mmol,胺-5, 单一对映体)制备标题化合物，产率为24％(134mg,无色无定形固 体)。

(ESI)m/z:382(M+H)+,380(M-H)-.

中间体-44：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(非对应异构体混合物)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(400mg,1.4mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和1-(5-氯代 -6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(431mg,1.6mmol,胺-16, 单一对映体)制备标题化合物，产率为17％(100mg,无色无定形固 体)。

(ESI)m/z:402(M+H)+,400(M-H)-.

中间体-45：

4-氯代-3-甲基-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(外消旋体)

以与中间体-2类似的方式，通过甲基3-(1-溴代乙基)-2-氯代异烟 酸酯(200mg,0.72mmol,中间体-6的步骤-1,外消旋体)和(3-甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐(200mg,0.79mmol,胺-34) 制备标题化合物，产率为50％(137mg,棕色油状物)。

(ESI)m/z:385(M+H)+.

中间体-46：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(300mg,1.08mmol)和1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3- 基)乙胺盐酸盐(337mg,1.19mmol,胺-36,单一对映体)制备标题化 合物，产率为61％(260mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.4Hz),8.02(1H, s),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.40(1H,s),5.74(1H,q,J＝7.3Hz),4.56 (2H,t,J＝6.3Hz),4.40(1H,d,J＝18.3Hz),4.07(1H,d,J＝18.3Hz), 2.70-2.55(2H,m),2.17(3H,s),1.73(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z: 400(M+H)+,398(M-H)-.

中间体-47：

2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

<步骤-1>：甲基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

在一氧化碳气氛中，在100℃条件下，加热DMF/MeOH(2.5:1,14 mL)中的4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(540mg,1.40mmol,中间体-2, 单一对映体),醋酸钯(II)(190mg,0.84mmol),1,3-双(二苯基膦)丙 烷(115mg,0.28mmol),和三乙胺(0.58mL,4.20mmol)的混合物18 小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。通过CeliteTM垫过滤混合 物并用n-己烷/EtOAc(1:1)混合溶剂萃取滤液。用水和盐水洗涤合 并的萃取物。通过硫酸钠干燥有机萃取物，过滤，除去挥发物。通过 在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(1:1至1:4)的洗脱柱层析纯化 残留物，得到300mg(产率52％)棕色无定形固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝4.4Hz),8.02(1H, d,J＝1.5Hz),7.96(1H,d,J＝5.1Hz),7.46(1H,d,J＝1.5Hz),5.77(1H, q,J＝7.1Hz),4.85-4.71(3H,m),4.47(1H,d,J＝19.2Hz),4.03(3H,s), 2.21(3H,s),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:410(M+H)+,408 (M-H)-.

<步骤-2>：2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)(中间体-47)

室温下，向甲基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(300mg,0.73mmol, 步骤-1,单一对映体)的THF(8.0mL)溶液中加入2M氢氧化钠水溶 液(1.1mL,2.2mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。通过加 入2M盐酸水溶液(1.1mL,2.2mmol)中和反应混合物。用DCM萃取混 合物并且通过硫酸钠干燥有机层。过滤后，除去滤液和挥发物得到297 mg(产率>99％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.80(1H,d,J＝4.4Hz), 8.06-8.02(2H,m),7.46(1H,d,J＝1.5Hz),5.76(1H,q,J＝7.1Hz),4.92 (1H,d,J＝19.8Hz),4.75(2H,q,J＝8.5Hz),4.53(1H,J＝19.8Hz),2.21 (3H,s),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),没有观察到COOH的信号,MS(ESI) m/z:396(M+H)+,394(M-H)-.

中间体-48：

2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

<步骤-1>：甲基2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-47的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二 氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(280mg,0.76mmol,中间体-5,单一对映体)制备标题化合物，产 率为79％(236mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝4.4Hz),8.02(1H, s),7.96(1H,d,J＝4.4Hz),7.43(1H,s),6.13(1H,tt,J＝55.7,4.4Hz), 5.76(1H,q,J＝6.6Hz),4.81(1H,d,J＝19.8Hz),4.53(2H,td,J＝13.9, 4.4Hz),4.46(1H,d,J＝19.8Hz),4.03(3H,s),2.20(3H,s),1.74(3H,d,J ＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:392(M+H)+,390(M-H)-.

<步骤-2>：2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)(中间体-48)

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过甲基2-(1-(6-(2,2-二氟 代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -4-羧酸酯(236mg,0.60mmol,步骤-1,单一对映体)制备标题化合物， 产率为88％(200mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.86(1H,d,J＝5.1Hz),8.05 (1H,d,J＝2.2Hz),7.93(1H,d,J＝4.4Hz),7.66(1H,d,J＝1.5Hz),6.39 (1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),5.50(1H,q,J＝6.8Hz),4.87(1H,d,J＝19.1 Hz),4.62-4.47(3H,m),2.16(3H,s),1.68(3H,d,J＝7.3Hz),没有观察 到COOH的信号,MS(ESI)m/z:378(M+H)+,376(M-H)-.

中间体-49：

4-氨基-2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐

<步骤-1>：N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺

以与实施例1类似的方式，通过4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代乙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.42mmol,中间体-4)制备标题化合物，产率>99％(200mg,棕 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝4.4Hz),8.31(1H, br s),7.93(1H,d,J＝2.2Hz),7.63(1H,d,J＝5.1Hz),7.41(1H,d,J＝ 1.5Hz),6.13(1H,tt,J＝53.5,4.4Hz),4.71(2H,s),4.57-4.52(4H,m), 2.22(3H,s),2.17(3H,s),MS(ESI)m/z:377(M+H)+,375(M-H)-.

<步骤-2>：4-氨基-2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(中间体-49)

在室温下，向N-(2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(200mg,0.54 mmol,步骤-1)的THF(5.0mL)溶液中加入盐酸水溶液(3.0mL)。 在90℃下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物得到220mg(产率 >99％)浅黄色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.64(2H,br s),8.07(1H,d,J ＝6.6Hz),7.98(1H,s),7.53(1H,s),7.09(1H,d,J＝6.6Hz),6.37(1H,tt, J＝54.9,3.5Hz),4.69(2H,s),4.55(2H,td,J＝15.0,3.7Hz),4.35(2H,s), 2.13(3H,s),MS(ESI)m/z:335(M+H)+,333(M-H)-.

中间体-50：

4-氨基-2-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(单一对映体)

以与中间体-49的步骤-2类似的方式，通过N-(2-(1-(6-(2,2-二氟代 乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4- 基)乙酰胺(65mg,0.17mmol,实施例-35,单一对映体)制备标题化合 物，产率>99％(64mg,浅黄色固体)。

MS(ESI)m/z:349(M+H)+,347(M-H)-.

中间体-51：

4-氨基-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(单一对映体)

以与中间体-49的步骤-2类似的方式，通过N-(2-(1-(5-氯代 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(44mg,0.10mmol,实施例-61,单一对映体) 制备标题化合物，产率>99％(44mg,浅黄色固体)。

MS(ESI)m/z:387(M+H)+,385(M-H)-.

中间体-52：

4-氨基-2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(单一对映体)

以与中间体-49的步骤-2类似的方式，通过N-(2-(1-(4-(2,2-二氟代 乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基) 乙酰胺(120mg,0.31mmol,实施例-126,单一对映体)制备标题化合 物，产率>99％(127mg,浅黄色固体)。

MS(ESI)m/z:348(M+H)+,346(M-H)-.

中间体-53：

4-(氨基甲基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

<步骤-1>：2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲腈(单一对映体)

在150℃下，将DMF(5mL)中的4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (200mg,0.52mmol,中间体-2,单一对映体),氰化锌(300mg,1.56 mmol),和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(42 mg,0.052mmol)的混合物通过微波辐射加热30分钟。通过CeliteTM垫过滤混合物。用水和EtOAc洗涤CeliteTM垫。用水洗涤滤液，通过 硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/ EtOAc(3:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到160mg(产率80％)无 色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.88(1H,d,J＝5.1Hz),8.02(1H, d,J＝2.2Hz),7.96(1H,d,J＝4.7Hz),7.45(1H,s),5.76(1H,q,J＝7.3 Hz),4.77(2H,q,J＝8.4Hz),4.61(1H,d,J＝17.9Hz),4.26(1H,d,J＝ 17.9Hz),2.24(3H,s),1.74(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:377(M+H) +.

<步骤-2>：4-(氨基甲基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)(中间体-53)

以与胺-3的步骤-5类似的方式，通过2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲腈 (150mg,0.39mmol,步骤-1,单一对映体)制备标题化合物，产率为 77％(110mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.71(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H, s),7.65(1H,d,J＝5.1Hz),7.44(1H,s),5.76(1H,q,J＝7.3Hz),4.75 (2H,q,J＝8.8Hz),4.47(1H,d,J＝17.6Hz),4.11(1H,d,J＝17.6Hz), 4.03(2H,s),2.21(3H,s),1.72(3H,d,J＝7.0Hz)(没有观察到NH2的信 号),MS(ESI)m/z:381(M+H)+.

中间体-54：

4-氯代-2-((6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(180mg,0.64mmol,中间体-1的步骤-1)和(6-(4-氟代苯氧基)吡 啶-3-基)甲胺(140mg,0.64mmol,胺-18)制备标题化合物，产率为54 ％(130mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.14(1H, d,J＝2.2Hz),7.73-7.67(2H,m),7.12-7.08(4H,m),6.92(1H,d,J＝8.8 Hz),4.78(2H,s),4.34(2H,s),MS(ESI)m/z:370(M+H)+.

中间体-55：

4-氯代-2-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(100mg,0.36mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(4-氟代苯氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(120mg,0.43mmol,胺-39,单一对映体) 制备标题化合物，产率为84％(120mg,棕色固体)。

MS(ESI)m/z:398(M+H)+.

中间体-56：

4-氯代-2-(1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.73mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(3-氟代苯氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(240mg,0.86mmol,胺-40,单一对映体) 制备标题化合物，产率为50％(140mg,无色无定形固体)。

MS(ESI)m/z:398(M+H)+.

中间体-57：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.73mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-((6-(三氟 甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(290mg,0.86mmol,胺-41, 单一对映体)制备标题化合物，产率为50％(160mg,无色无定形固 体)。

MS(ESI)m/z:449(M+H)+.

中间体-58：

4-氯代-2-(1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(400mg,1.4mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(410mg,1.6mmol,胺-42,单一对映体)制 备标题化合物，产率为48％(290mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.22(1H, d,J＝2.2Hz),7.69(1H,d,J＝4.4Hz),7.51(2H,dd,J＝9.5,5.5Hz),7.36 (1H,d,J＝1.5Hz),7.10(2H,dd,J＝8.4,8.4Hz),5.72(1H,q,J＝7.1Hz), 4.38(1H,d,J＝17.6Hz),4.06(1H,d,J＝18.3Hz),2.35(3H,s),1.70(3H, d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:414(M+H)+.

中间体-59：

4-氯代-2-(1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(400mg,1.4mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(4-氯代苯氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(260mg,0.87mmol,胺-43,单一对映体) 制备标题化合物，产率为83％(270mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H, d,J＝1.5Hz),7.70(1H,d,J＝5.1Hz),7.52(1H,d,J＝2.2Hz),7.35(2H, d,J＝8.8Hz),7.06(2H,d,J＝8.8Hz),5.74(1H,q,J＝7.3Hz),4.40(1H, d,J＝17.6Hz),4.08(1H,d,J＝17.6Hz),2.34(3H,s),1.72(3H,d,J＝6.6 Hz),MS(ESI)m/z:414(M+H)+.

中间体-60：

4-氯代-2-(1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(220mg,0.79mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(3,4-二氟代苯氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(260mg,0.87mmol,胺-44,单一对映 体)制备标题化合物，产率为57％(190mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H, d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝4.4Hz),7.53(1H,d,J＝2.2Hz),7.17(1H, dd,J＝19.1,8.8Hz),7.02-6.96(1H,m),6.89-6.85(1H,m),5.75(1H,q,J ＝7.1Hz),4.36(1H,d,J＝17.6Hz),4.09(1H,d,J＝17.6Hz),2.33(3H, s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:416(M+H)+.

中间体-61：

4-氯代-2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.72mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(4-氯代-1H-吡唑 -1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(200mg,0.72mmol,胺-45,单一 对映体)制备标题化合物，产率为59％(160mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),8.34(1H, d,J＝1.5Hz),8.24(1H,s),7.72(1H,d,J＝5.1Hz),7.64(2H,s),5.84 (1H,q,J＝7.1Hz),4.46(1H,d,J＝17.6Hz),4.12(1H,d,J＝17.6Hz), 2.58(3H,s),1.80(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:388(M+H)+.

中间体-62：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(260mg,0.93mmol,中间体-1的步骤-1)和5-(1-氨基乙基)-3-甲基 -N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(250mg,0.93mmol,胺-46,单一 对映体)制备标题化合物，产率为62％(220mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),8.07(1H, s),7.69(1H,d,J＝5.1Hz),7.27(1H,s),5.69(1H,q,J＝7.3Hz), 4.42-4.20(4H,m),4.06(1H,d,J＝17.6Hz),2.13(3H,s),1.70(3H,d,J＝ 6.6Hz),MS(ESI)m/z:385(M+H)+.

中间体-63：

2-氯代-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(单一对映体)

在室温下，向4-氨基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(230mg,0.63mmol,实 施例-17,单一对映体)和吡啶(250mg,3.1mmol)的DCM(5mL)溶 液中加入2-氯乙酰氯(89mg,0.79mmol)。在室温下搅拌混合物1小时， 并用水稀释混合物。用DCM萃取混合物。用盐水洗涤有机层，通过硫 酸钠干燥，并过滤。浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc (3:1至1:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到270mg(产率96％)浅棕 色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.79(1H,br s),8.50(1H,d,J＝ 5.1Hz),8.00(1H,s),7.68(1H,d,J＝5.1Hz),7.44(1H,s),5.74(1H,q,J ＝6.8Hz),4.78-4.68(3H,m),4.28-4.21(3H,m),3.61(3H,s),1.73(3H,d, J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:443(M+H)+.

中间体-64：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.72mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(240mg,0.79mmol,胺-47, 单一对映体)制备标题化合物，产率为65％(200mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝5.1Hz),8.54(1H, s),8.37(1H,d,J＝2.2Hz),7.90(1H,s),7.73(1H,d,J＝5.1Hz),7.69 (1H,d,J＝2.2Hz),5.85(1H,q,J＝7.3Hz),4.47(1H,d,J＝18.3Hz), 4.13(1H,d,J＝17.6Hz),2.58(3H,s),1.81(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:422(M+H)+.

中间体-65：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(200mg,0.72mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-(2,2,2-三 氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(230mg,0.86mmol,胺-48,单一对 映体)制备标题化合物，产率为75％(210mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.68(1H, d,J＝5.1Hz),7.37(1H,s),5.77(1H,q,J＝7.1Hz),4.98-4.86(2H,m), 4.61(2H,s),2.28(3H,s),1.86(3H,d,J＝7.4Hz),MS(ESI)m/z:387 (M+H)+.

中间体-66：

4-氯代-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(300mg,1.1mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(330mg,1.1mmol,胺-49,单一对映 体)制备标题化合物，产率为78％(320mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝5.1Hz),8.11(1H, s),7.68(1H,d,J＝4.4Hz),7.20(1H,s),5.69(1H,q,J＝7.1Hz),4.54 (2H,s),4.42(2H,q,J＝8.1Hz),2.26(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:386(M+H)+.

中间体-67：

4-氯代-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(250mg,0.90mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-甲基-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐(230mg,0.90mmol,胺-50)制备标题 化合物，产率为51％(170mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H, d,J＝5.1Hz),7.39(1H,s),5.01(2H,s),4.93(1H,q,J＝8.3Hz),4.58 (2H,s),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:373(M+H)+.

中间体-68：

4-氯代-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(350mg,1.3mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺(410mg,1.3mmol,胺-51)制备标题化合物， 产率为71％(360mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),7.97(1H, s),7.72(1H,d,J＝4.4Hz),7.44(1H,s),5.99(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz), 4.78-4.70(4H,m),4.32(2H,s),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:404(M+H)+.

中间体-69：

4-氯代-2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(350mg,1.3mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4- 甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(410mg,1.3mmol,胺-52)制备标题化合 物，产率为72％(360mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.08(1H, s),7.72(1H,d,J＝5.1Hz),7.17(1H,s),6.11(1H,tt,J＝54.6,4.0Hz), 4.86(2H,s),4.52(2H,s),4.27(2H,td,J＝13.0,3.9Hz),2.24(3H,s),MS (ESI)m/z:354(M+H)+.

中间体-70：

4-氯代-2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(600mg,2.2mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(480mg,2.2mmol,胺-53)制备标题化合物， 产率为71％(520mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝4.4Hz),8.31(1H, d,J＝2.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.2Hz),7.75-7.74(2H,m),7.65(1H,d,J＝ 1.5Hz),6.46(1H,t,J＝2.2Hz),4.86(2H,s),4.38(2H,s),2.57(3H,s), MS(ESI)m/z:340(M+H)+.

中间体-71：

4-氯代-2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(250mg,0.90mmol,中间体-1的步骤-1)和(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代 乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐(250mg,0.90mmol,胺-54)制备标题化合物， 产率为84％(300mg,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),7.73(1H, d,J＝4.4Hz),7.39(1H,d,J＝2.2Hz),7.21(1H,d,J＝8.0,2.2Hz), 6.96(1H,d,J＝8.8Hz),4.76(2H,s),4.40(2H,q,J＝8.1Hz),4.33(2H, s),MS(ESI)m/z:391(M+H)+.

中间体-72：

4-氯代-2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(270mg,0.96mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(260mg,0.96mmol,胺-55,单一对映 体)制备标题化合物，产率为80％(300mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝5.1Hz),7.99(1H, s),7.68(1H,d,J＝4.4Hz),5.71(1H,q,J＝7.1Hz),4.80-4.68(2H,m), 4.62(2H,s),2.51(3H,s),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:387 (M+H)+.

中间体-73：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(390mg,1.4mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(374mg,1.4mmol,胺-56,单一对映 体)制备标题化合物，产率为64％(340mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.02(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝4.4Hz),7.42(1H,d,J＝1.5Hz),5.74(1H, q,J＝7.1Hz),4.50(2H,t,J＝11.7Hz),4.40(1H,d,J＝17.6Hz),4.06 (1H,d,J＝17.6Hz),2.21(3H,s),1.80-1.68(6H,m),MS(ESI)m/z:382 (M+H)+.

中间体-74：

4-氯代-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-1的步骤-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯 代异烟酸酯(170mg,0.61mmol,中间体-1的步骤-1)和(4-甲基-5-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(230mg,0.51mmol,胺-57)制备 标题化合物，产率为22％(42mg,白色固体)。

MS(ESI)m/z:372(M+H)+.

中间体-75：

4-氯代-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(130mg,0.48mmol,中间体-1的步骤-1)和(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代 丙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐(130mg,0.48mmol,胺-58)制备标题化 合物，产率为65％(120mg,白色固体)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.08(1H, s),7.71(1H,d,J＝5.4Hz),7.15(1H,s),4.85(2H,s),4.51(2H,s),4.29 (2H,t,J＝5.9Hz),2.75-2.57(2H,m),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:386 (M+H)+.

中间体-76：

4-氯代-2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(390mg,1.4mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(350mg,1.4mmol,胺-59,单一对映 体)制备标题化合物，产率为71％(360mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.53(1H,d,J＝4.4Hz),8.11(1H, s),7.67(1H,d,J＝4.4Hz),7.21(1H,s),6.11(1H,tt,J＝54.9和3.9Hz), 5.68(1H,q,J＝7.1Hz),1.98(2H,s),4.27(2H,td,J＝13.0和3.9Hz), 2.25(3H,s),1.75(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:368(M+H)+.

中间体-77：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四 氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(580mg,1.8mmol,胺-60,单一对 映体)制备标题化合物，产率为53％(420mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.10(1H, d,J＝1.5Hz),7.72-7.70(2H,m),6.06(1H,tt,J＝53.1,4.8Hz),5.26(1H, q,J＝7.1Hz),4.77(2H,t,J＝12.1Hz),4.44(1H,d,J＝17.6Hz),4.10 (1H,d,J＝17.6Hz),1.76(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:438(M+H)+.

中间体-78：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代 丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(480mg,1.8mmol,胺-61,单一对映体) 制备标题化合物，产率为60％(450mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),8.09(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝4.4Hz),7.68(1H,d,J＝2.2Hz),5.75(1H, q,J＝7.1Hz),4.61(2H,t,J＝6.6Hz),4.43(1H,d,J＝17.6Hz),4.10(1H, d,J＝17.6Hz),2.74-2.59(2H,m),1.74(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z: 420(M+H)+.

中间体-79：

4-氯代-2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(470mg,1.7mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟 代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(460mg,1.6mmol,胺-62,单一对映 体)制备标题化合物，产率为63％(400mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.58(1H,d,5.1Hz),8.24(1H, s),7.74(1H,d,J＝5.1Hz),7.25(1H,s),5.48(1H,q,J＝7.3Hz),4.71 (1H,d,J＝18.3Hz),4.50(1H,d,J＝18.3Hz),4.31(1H,t,J＝5.9Hz), 2.88-2.70(1H,m),2.15(3H,s),1.64(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z: 400(M+H)+.

中间体-80：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(1000mg,3.6mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-氯代-6-(2,2-二氟 代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(1030mg,3.6mmol,胺-63,单一对映 体)制备标题化合物，产率为83％(1200mg,无色无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝4.4Hz),8.08(1H, d,J＝2.2Hz),7.72-7.69(2H,m),5.75(1H,q,J＝7.3Hz),4.54(2H,t,J＝ 11.7Hz),4.43(1H,d,J＝17.6Hz),4.10(1H,d,J＝18.3Hz),1.83-1.71 (6H,m),MS(ESI)m/z:402(M+H)+.

中间体-81：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(460mg,1.6mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟 丙基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(440mg,1.6mmol,胺-64,单一对映体) 制备标题化合物，产率为89％(560mg,白色固体)。

MS(ESI)m/z:384(M+H)+.

中间体-82：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(370mg,1.3mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟 代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(450mg,1.3mmol,胺-65,单一 对映体)制备标题化合物，产率为44％(240mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝5.1Hz),8.56(1H, d,J＝1.5Hz),7.73-7.71(2H,m),5.81(1H,q,J＝7.1Hz),4.90(2H,s), 4.46(1H,d,J＝17.6Hz),4.12(1H,d,J＝17.6Hz),4.01(2H,q,J＝8.6 Hz),1.79(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:420(M+H)+.

中间体-83：

4-氯代-2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲基苯基)甲胺盐酸盐(430mg,1.8mmol,胺-66)制备标题化合物，产 率为92％(580mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H, d,J＝5.1Hz),7.20-7.10(2H,m),6.79-6.74(1H,m),6.10(1H,tt,J＝54.9 和4.4Hz),4.73(2H,s),4.29(2H,s),4.18(2H,td,J＝13.2和3.7Hz), 2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:353(M+H)+.

中间体-84：

4-氯代-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐(460mg,1.8mmol,胺-67)制备标题化 合物，产率为84％(560mg,无色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.01(1H, s),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),4.86(2H,s),4.75(2H,q,J＝8.3Hz),4.59 (2H,s),2.52(3H,s).,MS(ESI)m/z:373(M+H)+.

中间体-85：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1- 基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(430mg,1.8mmol,胺-68,单一对映体)制 备标题化合物，产率为35％(230mg,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.36(1H, d,J＝2.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.9Hz),7.75-7.65(2H,m),7.65(1H,d,J＝ 1.4Hz),6.45(1H,t,J＝2.2Hz),5.85(1H,q,J＝7.1Hz),4.46(1H,d,J＝ 17.6Hz),4.12(1H,d,J＝18.3Hz),2.58(3H,s),1.80(3H,d,J＝7.3Hz), MS(ESI)m/z:354(M+H)+.

中间体-86：

2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

<步骤-1>：乙基2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

将DMF/EtOH(2:1,14mL)中的4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (200mg,0.49mmol,中间体-9,单一对映体),醋酸钯(II)(33mg, 0.15mmol),1,3-双(二苯基膦)丙烷(20mg,0.049mmol)和三乙胺(150 mg,1.5mmol)的混合物在100℃下，一氧化碳气氛中加热过夜。用水 稀释混合物并通过CeliteTM垫过滤。用EtOAc/甲苯(2:1)混合溶剂 洗涤CeliteTM垫。用水、盐水洗涤滤液并通过硫酸钠干燥。过滤有机 层，并浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(1:1至1:2) 洗脱的柱层析纯化残留物，得到160mg(产率73％)黄色固体标题化 合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.94(1H,d,J＝5.1Hz),8.10(1H, d,J＝2.2Hz),7.95(1H,d,J＝4.4Hz),7.73(1H,d,J＝1.5Hz),5.77(1H, q,J＝7.3Hz),4.87-4.76(3H,m),4.55-4.46(3H,m),1.76(3H,d,J＝7.4 Hz),1.47(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:444(M+H)+.

<步骤-2>：2-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-(1-(5-氯代 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(160mg,0.36mmol,步骤-1,单一对映体)制备 标题化合物，产率为100％(150mg,黄色固体)。

MS(ESI)m/z:416(M+H)+.

中间体-87：

2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

<步骤-1>：乙基2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-氯代 -6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -1-酮(600mg,1.5mmol,中间体-17,单一对映体)制备标题化合物， 产率为67％(440mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.94(1H,d,J＝4.4Hz),8.09(1H, d,J＝2.2Hz),7.95(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H,d,J＝2.2Hz),6.15(1H, tt,J＝55.3和4.3Hz),5.77(1H,q,J＝7.1Hz),4.84(1H,d,J＝19.1Hz), 4.64-4.46(5H,m),1.76(3H,d,J＝7.3Hz),1.47(3H,t,J＝7.4Hz),MS (ESI)m/z:426(M+H)+.

<步骤-2>：2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-(1-(5-氯代 -6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c] 吡啶-4-羧酸酯(440mg,1.0mmol,步骤-1,单一对映体)制备标题化 合物，产率为76％(310mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.84(1H,d,J＝5.1Hz),8.19(1H, d,J＝2.2Hz),8.04(1H,d,J＝2.2Hz),7.90(1H,d,J＝5.1Hz),6.40(1H, tt,J＝54.2,3.4Hz),5.52-5.44(1H,m),4.89(1H,d,J＝19.0Hz), 4.69-4.58(3H,m),1.69(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:398(M+H)+.

中间体-88：

2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

<步骤-1>：乙基2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(3-甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(620 mg,1.7mmol,中间体-41)制备标题化合物，产率为58％(390mg,浅 棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.93(1H,d,J＝5.1Hz),7.96(1H, d,J＝5.1Hz),7.16-7.12(2H,m),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),4.76(2H,s), 4.69(2H,s),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),4.34(2H,q,J＝8.0Hz),2.24(3H, s),1.45(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:409(M+H)+.

<步骤-2>：2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-(3-甲基-4-(2,2,2- 三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯 (390mg,1.0mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为97％(350mg, 浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.85(1H,d,J＝5.1Hz),7.92(1H, d,J＝4.4Hz),7.18-7.14(2H,s),7.03-7.00(1H,m),4.76-4.64(6H,m), 2.14(3H,s),MS(ESI)m/z:381(M+H)+.

中间体-89：

2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

<步骤-1>：乙基2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(4-(2,2-二氟 代乙氧基)-3-甲基苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(580mg, 1.6mmol,中间体-83)制备标题化合物，产率为60％(380mg,浅棕 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.93(1H,d,J＝5.1Hz),7.96(1H, d,J＝5.1Hz),7.16-7.12(2H,m),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),6.10(1H,td,J ＝54.9和4.4Hz),4.76(2H,s),4.69(2H,s),4.49(2H,q,J＝6.6Hz), 4.17(2H,td,J＝13.2和4.4Hz),2.22(3H,s),1.45(3H,t,J＝6.6Hz), MS(ESI)m/z:391(M+H)+.

<步骤-2>：2-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-(4-(2,2-二氟代 乙氧基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯 (390mg,1.0mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为97％(350mg, 浅黄色固体)。

MS(ESI)m/z:363(M+H)+.

中间体-90：

2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

<步骤-1>：乙基2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-((5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(850mg,2.3mmol,中间体-3)制备标题化合物，产率为60％ (560mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.94(1H,d,J＝4.4Hz), 7.97-7.55(2H,m),7.45(1H,d,J＝2.2Hz),4.80-4.71(6H,m),4.54-4.47 (2H,q,J＝7.1Hz),2.20(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z: 410(M+H)+.

<步骤-2>：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-((5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(550mg,1.3mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为87％(450mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.84(1H,d,J＝5.1Hz),8.04 (1H,s),7.91(1H,d,J＝4.4Hz),7.60(1H,d,J＝1.5Hz),4.98(2H,q,J＝ 9.3Hz),4.73(2H,s),4.70(2H,s)2.14(3H,s),MS(ESI)m/z:382(M+H) +.

中间体-91：

苯基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

将MeCN(1.0mL)中的4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(50mg,0.13 mmol,中间体-2,单一对映体),苯基甲酸酯(32mg,0.26mmol,单一 对映体),醋酸钯(II)(0.87mg,0.039mmol),和4,5-双(二苯基膦)-9,9- 二甲基氧杂蒽(9.0mg,0.016mmol)的混合物在80℃下加热过夜(T. Ueda et al,Org.Lett.,2012,14,3100-3103)。用水稀释混合物，并用 EtOAc萃取。通过硫酸钠干燥有机层并过滤。减压条件下浓缩滤液。 通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(2:1至1:2)洗脱的柱层析 纯化残留物，得到45mg(产率74％)灰白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝4.4Hz),8.03(1H, d,J＝5.1Hz),8.00(1H,s),7.50-7.43(3H,m),7.34-7.20(3H,m),5.77 (1H,q,J＝6.6Hz),4.84(1H,d,J＝19.8Hz),4.74(2H,q,J＝8.8Hz), 4.48(1H,d,J＝19.8Hz),2.20(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:472(M+H)+.

中间体-92：

2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

<步骤-1>：乙基2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-((5-氯代 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(500mg,1.3mmol,中间体-24)制备标题化合物，产率为59％ (320mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.96(1H,d,J＝5.1Hz),8.06(1H, d,J＝1.5Hz),7.97(1H,d,J＝5.1Hz),7.73(1H,d,J＝2.2Hz),4.86-4.75 (6H,m),4.51(2H,q,J＝7.1Hz),1.47(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z: 430(M+H)+.

<步骤-2>：2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过乙基2-((5-氯代 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(320mg,0.75mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为100％(300mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.83(1H,d,J＝4.4Hz), 8.08-8.06(2H,m),7.73(1H,d,J＝2.2Hz),4.86-4.77(6H,m),MS(ESI) m/z:402(M+H)+.

中间体-93：

乙基2-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-(4-氯代 -1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -1-酮(290mg,0.74mmol,中间体-61,单一对映体)制备标题化合物， 产率为68％(220mg,无色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.95(1H,d,J＝5.1Hz),8.35(1H, d,J＝2.2Hz),8.23(1H,s),7.97(1H,d,J＝5.1Hz),7.66(1H,d,J＝1.5 Hz),7.64(1H,s),5.86(1H,q,J＝7.1Hz),4.87(1H,d,J＝19.0Hz), 4.55-4.47(3H,m),2.56(3H,s),1.81(3H,d,J＝7.3Hz),1.46(3H,t,J＝ 7.3Hz),MS(ESI)m/z:426(M+H)+.

中间体-94：

乙基2-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基 -6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-1-酮(300mg,0.70mmol,中间体-64,单一对映体)制备标 题化合物，产率为78％(250mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.95(1H,d,J＝5.1Hz),8.53(1H, s),8.38(1H,d,J＝2.2Hz),7.97(1H,d,J＝5.1Hz),7.89(1H,s),7.70 (1H,d,J＝2.2Hz),5.97(1H,q,J＝7.3Hz),4.88(1H,d,J＝19.1Hz), 4.56-4.47(3H,m),2.57(3H,s),1.83(3H,d,J＝7.3Hz),1.47(3H,t,J＝ 7.3Hz),MS(ESI)m/z:460(M+H)+.

中间体-95：

苯基2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三 氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.40mmol,中间体-66,单一对映体)和苯基甲酸酯(95mg,0.78 mmol)制备标题化合物，产率为63％(120mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.99(1H,d,J＝5.1Hz),8.07(1H, s),8.01(1H,d,J＝4.4Hz),7.50-7.45(2H,m),7.35-7.18(4H,m),5.72 (1H,q,J＝7.3Hz),4.96(1H,d,J＝19.8Hz),4.88(1H,d,J＝19.8Hz), 4.39(2H,q,J＝8.1Hz),2.25(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:472(M+H)+.

中间体-96：

苯基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三 氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(58 mg,0.15mmol,中间体-65,单一对映体)和苯基甲酸酯(37mg,0.30 mmol)制备标题化合物，产率为52％(37mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H, d,J＝5.1Hz),7.50-7.42(2H,m),7.36-7.20(4H,m),5.79(1H,q,J＝7.3 Hz),5.00(1H,s),4.98(1H,s),4.93-4.82(2H,m),2.27(3H,s),1.86(3H, d,J＝7.4Hz),MS(ESI)m/z:473(M+H)+.

中间体-97：

苯基2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(3-氯代-4-(2,2-二氟代 乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(230mg,0.62mmol, 中间体-39)和苯基甲酸酯(150mg,1.2mmol)制备标题化合物，产 率为78％(220mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝5.1Hz),8.05(1H, d,J＝4.4Hz),7.48-7.42(2H,m),7.37-7.18(7H,m),6.89(1H,d,J＝8.8 Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9和3.4Hz),4.77(1H,s),4.73(1H,s),4.22(2H, td,J＝13.2和4.4Hz),MS(ESI)m/z:459(M+H)+.

中间体-98：

苯基2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-((2,2,2- 三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (220mg,0.57mmol,中间体-62,单一对映体)和苯基甲酸酯(140mg, 1.1mmol)制备标题化合物，产率为77％(210mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.00(1H,d,J＝4.4Hz),8.06(1H, d,J＝2.2Hz),8.02(1H,d,J＝4.4Hz),7.48-7.40(2H,m),7.34-7.20(4H, m),5.72(1H,q,J＝7.4Hz),4.65(1H,d,J＝19.8Hz),4.49(1H,d,J＝ 19.8Hz),4.39(1H,t,J＝5.8Hz),4.30-4.20(2H,m),2.10(3H,s),1.70 (3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:471(M+H)+.

中间体-99：

苯基2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟 代乙氧基)苄基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(300mg,0.76 mmol,中间体-71)和苯基甲酸酯(190mg,1.5mmol)制备标题化合物， 产率为49％(180mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝5.1Hz),8.06(1H, d,J＝4.4Hz),7.48-7.19(7H,m),6.94(1H,d,J＝8.1Hz),4.78(2H,s), 4.74(2H,s),4.39(2H,q,J＝8.1Hz),MS(ESI)m/z:477(M+H)+.

中间体-100：

苯基2-((6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代乙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(280 mg,0.79mmol,中间体-4)和苯基甲酸酯(190mg,1.5mmol)制备标 题化合物，产率为87％(300mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝5.1Hz),8.05(1H, d,J＝5.1Hz),7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.48-7.43(3H,m),7.34-7.21(3H, m),6.12(1H,tt,J＝55.3和4.0Hz),4.75(2H,s),4.73(2H,s),4.52(2H, td,J＝13.6和4.2Hz),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:440(M+H)+.

中间体-101：

苯基2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代 乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(230mg, 0.62mmol,中间体-13)和苯基甲酸酯(150mg,1.2mmol)制备标题化 合物，产率为77％(220mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.04(1H,d,J＝5.1Hz),8.05(1H, d,J＝5.1Hz),8.03(1H,d,J＝1.5Hz),7.48-7.43(2H,m),7.35-7.22(4H, m),6.15(1H,tt,J＝55.3和4.2Hz),4.78(2H,s),4.76(2H,s),4.58(2H, td,J＝13.4和4.1Hz),MS(ESI)m/z:460(M+H)+.

中间体-102：

苯基2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(170 mg,0.46mmol,中间体-67)和苯基甲酸酯(110mg,0.91mmol)制备 标题化合物，产率为64％(130mg,无色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝5.1Hz),8.04(1H, d,J＝5.1Hz),7.48-7.22(6H,m),5.05(2H,s),4.98(2H,s),4.95-4.80(2H, m),2.27(3H,s),MS(ESI)m/z:459(M+H)+.

中间体-103：

苯基2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(270 mg,0.72mmol,中间体-84)和苯基甲酸酯(180mg,1.4mmol)制备标 题化合物，产率为76％(250mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝4.4Hz),8.04(1H, d,J＝5.1Hz),8.00(1H,s),7.49-7.44(2H,m),7.35-7.25(3H,m),4.96 (2H,s),4.89(2H,s),4.74(2H,q,J＝8.3Hz),2.48(3H,s).

中间体-104：

苯基2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟 代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100mg, 0.26mmol,中间体-42,单一对映体)和苯基甲酸酯(64mg,0.52mmol) 制备标题化合物，产率为73％(90mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.00(1H,d,J＝4.4Hz),8.03(1H, d,J＝4.4Hz),7.49-7.42(2H,m),7.28-7.15(5H,m),6.75(1H,d,J＝8.8 Hz),5.76(1H,q,J＝7.4Hz),4.80(1H,d,J＝19.1Hz),4.44(1H,d,J＝ 19.8Hz),4.32(2H,q,J＝8.0Hz),2.22(3H,s),1.69(3H,d,J＝7.3Hz), MS(ESI)m/z:471(M+H)+.

中间体-105：

苯基2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧 基)-3-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100mg, 0.27mmol,中间体-28,单一对映体)和苯基甲酸酯(67mg,0.61mmol) 制备标题化合物，产率为49％(60mg,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:453(M+H)+.

中间体-106：

苯基2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟 代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(70mg,0.17 mmol,中间体-29,单一对映体)和苯基甲酸酯(42mg,0.35mmol)制 备标题化合物，产率为59％(50mg,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:491(M+H)+.

中间体-107：

苯基2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟 代乙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100mg, 0.26mmol,中间体-25,单一对映体)和苯基甲酸酯(63mg,0.52mmol) 制备标题化合物，产率为70％(86mg,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:473(M+H)+.

中间体-108：

苯基2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250 mg,0.62mmol,中间体-68)和苯基甲酸酯(150mg,1.2mmol)制备标 题化合物，产率为71％(220mg,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:490(M+H)+.

中间体-109：

苯基2-(1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(1H-吡唑 -1-基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(220mg, 0.62mmol,中间体-85,单一对映体)和苯基甲酸酯(150mg,1.2mmol) 制备标题化合物，产率为56％(154mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝4.4Hz),8.35(1H, d,J＝1.4Hz),8.21(1H,d,J＝2.9Hz),8.05(1H,d,J＝5.1Hz),7.73(1H, s),7.66(1H,s),7.45(2H,t,J＝8.1Hz),7.34-7.22(3H,m),6.44(1H,d,J ＝1.5Hz),5.46(1H,q,J＝7.1Hz),4.90(1H,d,J＝19.1Hz),4.55(1H,d, J＝19.1Hz),2.56(3H,s),1.80(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:440 (M+H)+.

中间体-110：

苯基2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.40mmol,中间体-74)和苯基甲酸酯(99mg,0.81mmol)制备标 题化合物，产率为71％(130mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝5.1Hz), 8.06-8.04(2H,m),7.46(2H,t,J＝8.1Hz),7.34-7.23(3H,m),7.17(1H,s), 4.90(2H,s),4.89(2H,s),4.41(2H,q,J＝7.8Hz),2.25(3H,s),MS(ESI) m/z:458(M+H)+.

中间体-111：

苯基2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(240 mg,0.68mmol,中间体-69)和苯基甲酸酯(170mg,1.4mmol)制备标 题化合物，产率为68％(200mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝5.1Hz), 8.05-8.04(2H,m),7.45(2H,t,J＝7.7Hz),7.34-7.23(3H,m),7.15(1H,s), 6.10(1H,tt,J＝54.9和3.9Hz),4.89(4H,m),4.25(2H,tt,J＝12.6和 3.9Hz),2.23(3H,s),MS(ESI)m/z:440(M+H)+.

中间体-112：

苯基2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1- 基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250mg,0.74 mmol,中间体-70)和苯基甲酸酯(180mg,1.5mmol)制备标题化合物， 产率为75％(240mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.04(1H,d,J＝4.4Hz),8.31(1H, d,J＝1.5Hz),8.21(1H,d,J＝2.2Hz),8.07(1H,d,J＝5.1Hz),7.73(1H, d,J＝1.5Hz),7.65(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,t,J＝8.1Hz),7.34-7.22 (3H,m),6.44(1H,d,J＝2.2Hz),4.87(2H,s),4.79(2H,s),2.55(3H,s), MS(ESI)m/z:426(M+H)+.

中间体-113：

苯基2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.39mmol,中间体-72,单一对映体)和苯基甲酸酯(95mg,0.78 mmol)制备标题化合物，产率为71％(130mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.00(1H,d,J＝5.1Hz), 8.02-8.00(2H,m),7.48(2H,t,J＝7.7Hz),7.36-7.27(3H,m),5.74(1H,q, J＝7.1Hz),5.01(2H,s),4.73(2H,q,J＝8.3Hz),2.47(3H,s),1.75(3H, d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:473(M+H)+.

中间体-114：

苯基2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg,0.26mmol,中间体-73,单一对映体)和苯基甲酸酯(64mg,0.52 mmol)制备标题化合物，产率为76％(93mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝4.4Hz), 8.04-8.00(2H,m),7.48-7.21(5H,m),5.76(1H,q,J＝6.8Hz),4.83(1H,d, J＝19.8Hz),4.51-4.43(4H,m),2.19(3H,s),1.79-1.60(6H,m),MS(ESI) m/z:468(M+H)+.

中间体-115：

苯基2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟 代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(60mg, 0.16mmol,中间体-75)和苯基甲酸酯(38mg,0.31mmol)制备标题化 合物，产率为41％(30mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝4.5Hz), 8.06-8.03(2H,m),7.48-7.42(2H,m),7.34-7.22(3H,m),7.13(1H,s), 4.89(2H,s),4.88(2H,s),4.27(2H,t,J＝6.0Hz),2.72-2.60(2H,m),2.19 (3H,s),MS(ESI)m/z:472(M+H)+.

中间体-116：

苯基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四 氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250 mg,0.60mmol,中间体-18,单一对映体)和苯基甲酸酯(150mg,1.2 mmol)制备标题化合物，产率为>99％(310mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝5.1Hz), 8.04-8.14(2H,m),7.48-7.43(3H,m),7.35-7.21(3H,m),6.17-5.73(2H, m),4.84(1H,d,J＝19.1Hz),4.71(2H,t,J＝12.5Hz),4.48(1H,d,J＝ 19.1Hz),2.18(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:504(M+H) +.

中间体-117：

苯基2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(100 mg,0.27mmol,中间体-76,单一对映体)和苯基甲酸酯(66mg,0.54 mmol)制备标题化合物，产率为74％(91mg,无色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.99(1H,d,J＝4.4Hz),8.06(1H, s),8.01(1H,d,J＝4.4Hz),7.46(3H,t,J＝7.7Hz),7.35-7.24(2H,m), 7.17(1H,s),6.09(2H,tt,J＝54.6,4.0Hz),4.97(1H,d,J＝19.8Hz),4.87 (1H,d,J＝19.8Hz),4.24(2H,td,J＝13.0,3.9Hz),2.22(3H,s),1.73(3H, d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:454(M+H)+.

中间体-118：

苯基2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四 氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.34mmol,中间体-77,单一对映体)和苯基甲酸酯(84mg,0.69 mmol)制备标题化合物，产率为70％(130mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝4.4Hz),8.09(1H, d,J＝2.2Hz),8.04(1H,d,J＝5.1Hz),7.71(1H,d,J＝2.2Hz),7.46(2H, t,J＝7.7Hz),7.35-7.22(3H,m),6.05(1H,tt,J＝53.1,4.9Hz),5.78(1H, q,J＝7.1Hz),4.93(1H,d,J＝19.0Hz),4.75(2H,t,J＝12.1Hz),4.52 (1H,d,J＝19.1Hz),1.75(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:524(M+H)+.

中间体-119：

乙基2-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(4-甲基 -5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(320mg,0.79mmol,中间体-79,单一对映体)制备标题化合 物，产率为72％(250mg,黄色固体)。

MS(ESI)m/z:438(M+H)+.

中间体-120：

苯基2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟 代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250 mg,0.62mmol,中间体-80,单一对映体)和苯基甲酸酯(150mg,1.2 mmol)制备标题化合物，产率为74％(230mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝4.4Hz),8.08(1H, d,J＝2.2Hz),8.04(1H,d,J＝5.1Hz),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),7.46(2H, t,J＝7.7Hz),7.35-7.22(3H,m),5.77(1H,q,J＝7.3Hz),4.86(1H,q,J＝ 19.8Hz),4.56-4.48(3H,m),1.82-1.70(6H,m),MS(ESI)m/z:488(M+H) +.

中间体-121：

苯基2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟 代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(150 mg,0.36mmol,中间体-78,单一对映体)和苯基甲酸酯(87mg,0.71 mmol)制备标题化合物，产率为79％(140mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝5.1Hz),8.08(1H, d,J＝2.2Hz),8.04(1H,d,J＝5.1Hz),7.67(1H,d,J＝2.2Hz),7.46(2H, t,J＝7.7Hz),7.35-7.22(3H,m),5.77(1H,q,J＝7.1Hz),4.86(1H,q,J＝ 19.1Hz),4.59(2H,t,J＝6.6Hz),4.52(1H,d,J＝19.8Hz),2.72-2.58(2H, m),1.74(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:506(M+H)+.

中间体-122：

乙基2-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基 -6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(450mg,1.2mmol,中间体-81,单一对映体)制备标题化合物，产 率为97％(480mg,浅黄色固体)。

MS(ESI)m/z:422(M+H)+.

中间体-123：

4-((4-(乙基氨基甲酰基)-1-氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐

<步骤-1>：叔丁基4-((4-氯代-1-氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸酯

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.8mmol,中间体-1的步骤-1)和叔丁基4-(氨基甲基)-2- 甲基苯甲酸酯(400mg,1.8mmol)制备标题化合物，产率为83％(560 mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝5.1Hz),8.20(1H, d,J＝8.8Hz),7.73(1H,d,J＝5.1Hz),7.17-7.15(2H,m),4.81(2H,s), 4.30(2H,s),2.56(3H,s),1.59(9H,s),MS(ESI)m/z:371(M-H)-.

<步骤-2>：苯基2-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过叔丁基4-((4-氯代-1-氧-1H-吡咯 并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸酯(250mg,0.67mmol,步 骤-1)和苯基甲酸酯(160mg,1.3mmol)制备标题化合物，产率为90％ (280mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝4.4Hz),8.06(1H, d,J＝5.1Hz),7.79(1H,d,J＝8.0Hz),7.42(2H,t,J＝8.1Hz),7.33-7.15 (5H,m),4.82(2H,s),4.71(2H,s),2.53(3H,s),1.78(9H,s),MS(ESI) m/z:459(M+H)+.

<步骤-3>：叔丁基4-((4-(乙基氨基甲酰基)-1-氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸酯

以与实施例-435(方法-G)类似的方式，通过苯基2-(4-(叔丁氧基 羰基)-3-甲基苄基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(270 mg,0.59mmol,步骤-2)和乙胺(0.14mL,1.8mmol,70％水溶液)制 备标题化合物，产率为>99％(260mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.71(1H,d,J＝4.4Hz),8.01(1H, t,J＝5.5Hz),7.91(1H,d,J＝4.4Hz),7.78(1H,t,J＝7.3Hz),7.18-7.16 (2H,m),4.80(2H,s),4.79(2H,s),3.48(2H,五重峰,J＝6.8Hz),2.53 (3H,s),1.58(9H,s),1.27(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:410(M+H)+.

<步骤-4>：

4-((4-(乙基氨基甲酰基)-1-氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸盐酸盐

将叔丁基4-((4-(乙基氨基甲酰基)-1-氧-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -2(3H)-基)甲基)-2-甲基苯甲酸酯(260mg,0.64mmol,步骤-3)的4M 盐酸的二氧六环(20mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，得到220 mg(产率89％)浅棕色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.98(1H,t,J＝5.9Hz),8.81(1H, d,J＝4.4Hz),7.93(1H,d,J＝5.1Hz),7.81(1H,d,J＝8.0Hz),7.24-7.13 (3H,m),6.85(1H,d,J＝8.0Hz),4.80(2H,s),4.76(2H,s),3.57(3H,s), 3.50-3.26(2H,m),1.11(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:354(M+H)+.

中间体-124：

4-氯代-2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(1.14g,4.09mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(环丙基甲氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(994mg,4.09mmol,胺-70,单一对映体) 制备标题化合物，产率为95％(1.39g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝4.8Hz),7.99(1H, s),7.70(1H,d,J＝5.1Hz),7.35(1H,s),5.72(1H,q,J＝7.0Hz),4.38 (1H,d,J＝18.0Hz),4.14(2H,d,J＝7.0Hz),4.05(1H,d,J＝18.0Hz), 2.19(3H,s),1.70(3H,d,J＝7.0Hz),1.30-1.23(1H,m),0.61-0.55(2H, m),0.36-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:358(M+H)+.

中间体-125：

4-氯代-2-(1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(500mg,1.80mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5- 甲基吡啶-3-基)乙胺(240mg,0.86mmol,胺-71,单一对映体)制备标 题化合物，产率为92％(683mg,无色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.1Hz),8.04(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.45-7.40(3H,m),7.06(2H,t,J＝ 8.8Hz),5.74(1H,q,J＝7.1Hz),5.36(2H,s),4.40(1H,d,J＝18.3Hz), 4.07(1H,d,J＝18.3Hz),2.21(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:410(M-H)-.

中间体-126：

4-氯代-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(460mg,1.65mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(4-甲基-5-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(500mg,1.65mmol,胺-72,单一 对映体)制备标题化合物，产率为71％(490mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60-8.49(1H,m),8.12(1H,s), 7.75-7.64(1H,m),7.19(1H,s),6.03(1H,tt,J＝53.1,4.4Hz),5.69(1H,q, J＝7.0Hz),4.61-4.35(4H,m),2.24(3H,s),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:418(M+H)+.

中间体-127：

4-氯代-2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(344mg,1.24mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-(环丙基甲氧基)-4- 甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(300mg,1.24mmol,胺-73,单一对映体) 制备标题化合物，产率为73％(321mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.53(1H,d,J＝5.1Hz),8.08(1H, s),7.68(1H,d,J＝5.1Hz),7.13(1H,s),5.68(1H,q,J＝7.3Hz), 4.54-4.42(2H,m),3.89(2H,d,J＝7.0Hz),2.23(3H,s),1.72(3H,d,J＝ 7.0Hz),1.36-1.22(1H,m),0.70-0.57(2H,m),0.40-0.33(2H,m),MS (ESI)m/z:358(M+H)+.

中间体-128：

4-氯代-2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(561mg,2.02mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-氯代-6-(环丙基甲 氧基)吡啶-3-基)乙胺(457mg,2.02mmol,胺-74,单一对映体)制备标 题化合物，产率为35％(263mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),8.06(1H, d,J＝2.2Hz),7.71(1H,d,J＝5.1Hz),7.65(1H,d,J＝2.2Hz),5.74(1H, q,J＝7.0Hz),4.47-3.97(4H,m),1.73(3H,d,J＝7.3Hz),1.42-1.30(1H, m),0.70-0.54(2H,m),0.42-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:378(M+H)+.

中间体-129：

4-氯代-2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(574mg,2.06mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-环丁氧基-5-甲基 吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(500mg,2.06mmol,胺-75,单一对映体)制备 标题化合物，产率为59％(431mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝5.3Hz),7.99(1H, d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝5.3Hz),7.34(1H,d,J＝2.2Hz),5.71(1H, q,J＝6.9Hz),5.19(1H,五重峰,J＝7.5Hz),4.38(1H,d,J＝17.7Hz), 4.06(1H,d,J＝17.7Hz),2.55-2.38(2H,m),2.22-2.05(2H,m),2.17(3H, s),1.90-1.55(2H,m),1.70(3H,d,J＝7.4Hz),MS(ESI)m/z:358(M+H) +.

中间体-130：

4-氯代-2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(522mg,1.88mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-(2,2-二氟代丙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(500mg,1.88mmol,胺-76,单一对映 体)制备标题化合物，产率为82％(585mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝5.1Hz),8.09(1H, s),7.68(1H,d,J＝5.1Hz),7.18(1H,s),5.69(1H,q,J＝7.3Hz),4.54 (2H,s),4.18(2H,t,J＝11.4Hz),2.24(3H,s),1.78(3H,t,J＝18.7Hz), 1.73(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:382(M+H)+.

中间体-131：

4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(605mg,2.17mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-甲基-6-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(600mg,1.98mmol,胺-77,单一 对映体)制备标题化合物，产率为74％(612mg,橙色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.67(1H, d,J＝4.4Hz),7.36(1H,s),5.99(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),5.83-5.74(1H, m),4.92(2H,t,J＝13.9Hz),4.61(2H,s),2.26(3H,s),1.86(3H,d,J＝ 7.3Hz),MS(ESI)m/z:419(M+H)+.

中间体-132：

4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(687mg,2.47mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(600mg,2.24mmol,胺-78,单一对映 体)制备标题化合物，产率为83％(712mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.67(1H, d,J＝5.1Hz),7.33(1H,s),5.80-5.73(1H,m),4.76-4.55(4H,m),2.27 (3H,s),1.85(3H,d,J＝6.6Hz),1.76(3H,t,J＝18.3Hz),MS(ESI)m/z: 383(M+H)+.

中间体-133：

4-氯代-2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(516mg,1.85mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4- 甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(550mg,1.85mmol,胺-79,单一对映体)

制备标题化合物，产率为69％(527mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.53(1H,d,J＝4.9Hz),8.15(1H, s),7.68(1H,d,J＝4.9Hz),7.45-7.34(2H,m),7.17(1H,s),7.15-7.03(2H, m),5.69(1H,q,J＝7.0Hz),5.11(2H,s),4.53(2H,s),2.24(3H,s),1.72 (3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:412(M+H)+.

中间体-134：

4-氯代-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(550mg,2.15mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(3-甲基-4-(三氟甲氧 基)苯基)乙胺盐酸盐(550mg,2.15mmol,胺-80,单一对映体)制备标 题化合物，产率为71％(562mg,白色固体)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.56(1H,d,J＝4.9Hz),7.71(1H, d,J＝4.9Hz),7.28-7.14(3H,m),5.76(1H,q,J＝6.9Hz),4.40(1H,d,J＝ 18.1Hz),4.06(1H,d,J＝18.1Hz),2.32(3H,s),1.72(3H,d,J＝8.1Hz), MS(ESI)m/z:371(M+H)+.

中间体-135：

4-氯代-2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(419mg,1.51mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(4-(2,2-二氟代丙氧 基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(400mg,1.51mmol,胺-81,单一对映体) 制备标题化合物，产率为76％(437mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝5.1Hz),7.70(1H, d,J＝5.1Hz),7.20-7.14(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.1Hz),5.74(1H,q,J＝ 7.0Hz),4.36(1H,d,J＝18.0Hz),4.10(2H,t,J＝11.0Hz),4.01(1H,d,J ＝18.0Hz),2.24(3H,s),1.79(3H,t,J＝19.1Hz),1.69(3H,d,J＝7.0Hz), MS(ESI)m/z:381(M+H)+.

中间体-136：

4-氯代-2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(212mg,0.76mmol,中间体-1的步骤-1)和(6-(4,4-二氟代哌啶-1- 基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(211mg,0.76mmol,胺-82)制备标 题化合物，产率为76％(228mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.8Hz),8.12(1H, d,J＝1.8Hz),7.72(1H,d,J＝4.8Hz),7.40(1H,d,J＝1.8Hz),4.74(2H, s),4.33(2H,s),3.31-3.26(4H,m),2.26(3H,s),2.19-2.05(4H,m),MS (ESI)m/z:393(M+H)+.

中间体-137：

4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(666mg,2.39mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(3-氯代-4-(三氟甲氧 基)苯基)乙胺盐酸盐(600mg,2.17mmol,胺-83,单一对映体)制备标 题化合物，产率为60％(513mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝5.1Hz),7.72(1H, d,J＝5.1Hz),7.50(1H,s),7.32(2H,s),5.78(1H,q,J＝7.3Hz),4.43 (1H,d,J＝17.6Hz),4.09(1H,d,J＝17.6Hz),1.74(3H,d,J＝7.3Hz), MS(ESI)m/z:391(M+H)+.

中间体-138：

苯基2-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-(环丙基甲氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(492 mg,1.37mmol,中间体-124,单一对映体)和苯基甲酸酯(336mg,1.37 mmol)制备标题化合物，产率为45％(275mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.95(1H,d,J＝4.8Hz),8.02 (1H,d,J＝4.8Hz),7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.57(1H,d,J＝1.8Hz), 7.50-7.45(2H,m),7.34-7.28(3H,m),5.48(1H,q,J＝7.3Hz),4.92(1H,d, J＝19.1Hz),4.53(1H,d,J＝19.1Hz),4.08(2H,d,J＝7.0Hz),2.11(3H, s),1.65(3H,d,J＝7.3Hz),1.26-1.16(1H,m),0.53-0.47(2H,m), 0.31-0.26(2H,m),MS(ESI)m/z:444(M+H)+.

中间体-139：

苯基2-(1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-((4-氟代苄基) 氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(276 mg,0.67mmol,中间体-125,单一对映体)和苯基甲酸酯(164mg,1.34 mmol)制备标题化合物，产率为86％(287mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝4.4Hz),8.04-8.03 (2H,m),7.48-7.40(5H,m),7.34-7.21(3H,m),7.04(2H,t,J＝8.8Hz), 5.76(1H,q,J＝7.1Hz),5.34(2H,s),4.83(1H,d,J＝19.8Hz),4.49(1H, d,J＝19.8Hz),2.18(3H,s),1.72(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:498 (M+H)+.

中间体-140：

乙基2-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(4-甲基 -5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(370mg,0.89mmol,中间体-126,单一对映体)制备标题化合 物，产率为83％(333mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝5.0Hz),8.10(1H, s),7.93(1H,d,J＝5.0Hz),7.19(1H,s),6.03(1H,tt,J＝53.1,4.4Hz), 5.71(1H,q,J＝7.3Hz),4.94(1H,d,J＝19.8Hz),4.84(1H,d,J＝19.8 Hz),4.52(2H,q,J＝7.3Hz),4.42(2H,t,J＝11.6Hz),2.23(3H,s),1.76 (3H,d,J＝7.3Hz),1.48(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:456(M+H)+.

中间体-141：

乙基2-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-(环丙基 甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (206mg,0.58mmol,中间体-127,单一对映体)制备标题化合物，产 率为73％(167mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.90(1H,d,J＝4.8Hz),8.07(1H, s),7.93(1H,d,J＝4.8Hz),7.13(1H,s),5.70(1H,q,J＝7.0Hz),4.92 (1H,d,J＝19.8Hz),4.79(1H,d,J＝19.8Hz),4.51(2H,q,J＝7.0Hz), 3.88(2H,d,J＝7.0Hz),2.22(3H,s),1.74(3H,d,J＝7.0Hz),1.47(3H,t, J＝7.0Hz),1.35-1.17(1H,m),0.70-0.54(2H,m),0.42-0.33(2H,m),MS (ESI)m/z:396(M+H)+.

中间体-142：

乙基2-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-氯代 -6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(164mg,0.43mmol,中间体-128,单一对映体)制备标题化合物， 产率为69％(125mg,白色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.93(1H,d,J＝4.8Hz),8.07(1H, d,J＝2.2Hz),7.95(1H,d,J＝4.8Hz),7.65(1H,d,J＝2.2Hz),5.76(1H, q,J＝7.0Hz),4.82(1H,d,J＝19.2Hz),4.50(2H,q,J＝7.0Hz),4.49(1H, d,J＝19.2Hz),4.21(2H,d,J＝7.0Hz),1.74(3H,d,J＝7.0Hz),1.47(3H, t,J＝7.0Hz),1.38-1.23(1H,m),0.71-0.54(2H,m),0.42-0.31(2H,m), MS(ESI)m/z:416(M+H)+.

中间体-143：

乙基2-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-环丁氧 基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(317mg, 0.89mmol,中间体-129,单一对映体)制备标题化合物，产率为84％ (296mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.92(1H,d,J＝4.7Hz),8.00(1H, d,J＝2.0Hz),7.95(1H,d,J＝4.7Hz),7.36(1H,d,J＝2.0Hz),5.73(1H, q,J＝7.3Hz),5.18(1H,五重峰,J＝7.3Hz),4.79(1H,d,J＝19.2Hz), 4.49(2H,q,J＝7.0Hz),4.46(1H,d,J＝19.2Hz),2.53-2.36(2H,m), 2.20-2.01(2H,m),2.15(3H,s),1.92-1.53(2H,m),1.72(3H,d,J＝7.0 Hz),1.46(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:396(M+H)+.

中间体-144：

乙基2-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-(2,2-二 氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(465mg,1.22mmol,中间体-130,单一对映体)制备标题化合物， 产率为69％(352mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝5.1Hz),8.08(1H, s),7.93(1H,d,J＝5.1Hz),7.17(1H,s),5.71(1H,q,J＝7.0Hz),4.93 (1H,d,J＝19.4Hz),4.82(1H,d,J＝19.4Hz),4.52(2H,q,J＝7.0Hz), 4.17(2H,t,J＝11.4Hz),2.23(3H,s),1.78(3H,t,J＝18.7Hz),1.75(3H, d,J＝7.0Hz),1.47(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:420(M+H)+.

中间体-145：

苯基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (450mg,1.08mmol,中间体-131,单一对映体)制备标题化合物，产 率为81％(440mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝4.4Hz),8.01(1H, d,J＝5.1Hz),7.49-7.47(2H,m),7.44-7.22(4H,m),5.98(1H,tt,J＝53.5, 3.7Hz),5.83-5.76(1H,m),5.04(1H,d,J＝19.4Hz),4.96(1H,d,J＝19.4 Hz),4.90(2H,t,J＝12.5Hz),2.25(3H,s),1.86(3H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:505(M+H)+.

中间体-146：

苯基2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(450 mg,1.18mmol,中间体-132,单一对映体)制备标题化合物，产率为 69％(380mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.00(1H,d,J＝5.1Hz),8.00(1H, d,J＝4.4Hz),7.49-7.44(2H,m),7.34-7.23(4H,m),5.78(1H,q,J＝6.6 Hz),5.04(1H,d,J＝19.4Hz),4.96(1H,d,J＝19.4Hz),4.64(2H,t,J＝ 12.1Hz),2.25(3H,s),1.85(3H,d,J＝7.3Hz),1.75(3H,t,J＝19.1Hz), MS(ESI)m/z:469(M+H)+.

中间体-147：

乙基2-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(5-((4-氟 代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(407mg,0.99mmol,中间体-133,单一对映体)制备标题化合物， 产率为>99％(470mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝4.7Hz),8.14(1H, s),7.93(1H,d,J＝4.7Hz),7.51-7.33(2H,m),7.15(1H,s),7.13-7.03(2H, m),5.71(1H,q,J＝7.0Hz),5.09(2H,s),4.92(1H,d,J＝19.8Hz),4.80 (1H,d,J＝19.8Hz),4.51(2H,q,J＝7.3Hz),2.23(3H,s),1.74(3H,d,J＝ 7.3Hz),1.47(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:450(M+H)+.

中间体-148：

苯基2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧 基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250mg,0.67mmol, 中间体-134,单一对映体)制备标题化合物，产率为66％(202mg,棕 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.01(1H,d,J＝5.1Hz),8.04(1H, d,J＝5.1Hz),7.48-7.43(2H,m),7.35-7.18(6H,m),5.79(1H,q,J＝7.3 Hz),4.84(1H,d,J＝19.1Hz),4.48(1H,d,J＝19.0Hz),2.29(3H,s),1.71 (3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:457(M+H)+.

中间体-149：

乙基2-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(4-(2,2-二 氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (330mg,0.87mmol,中间体-135,单一对映体)制备标题化合物，产 率为85％(309mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝4.8Hz),7.95(1H, d,J＝4.8Hz),7.23-7.17(2H,m),6.75(1H,d,J＝7.7Hz),5.76(1H,q,J＝ 7.0Hz),4.77(1H,d,J＝19.4Hz),4.49(2H,q,J＝7.0Hz),4.42(1H,d,J ＝19.4Hz),4.09(2H,t,J＝11.0Hz),2.23(3H,s),1.78(3H,t,J＝18.7 Hz),1.71(3H,d,J＝7.0Hz),1.45(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:419 (M+H)+.

中间体-150：

苯基2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧 基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(250mg,0.64mmol, 中间体-137,单一对映体)制备标题化合物，产率为64％(196mg,橙 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝4.4Hz),8.04(1H, d,J＝5.1Hz),7.49-7.44(3H,m),7.35-7.22(5H,m),5.79(1H,q,J＝6.6 Hz),4.86(1H,d,J＝19.1Hz),4.50(1H,d,J＝19.8Hz),1.73(3H,d,J＝ 7.3Hz),MS(ESI)m/z:477(M+H)+.

中间体-151：

乙基2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-((6-(4,4-二氟 代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1- 酮(150mg,0.38mmol,中间体-136)制备标题化合物，产率为86％(141 mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.94(1H,d,J＝4.8Hz),8.13(1H, d,J＝1.8Hz),7.97(1H,d,J＝4.8Hz),7.41(1H,d,J＝1.8Hz),4.76(2H, s),4.72(2H,s),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),3.30-3.24(4H,m),2.25(3H,s), 2.18-2.04(4H,m),1.46(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:431(M+H)+.

中间体-152：

4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(644mg,2.31mmol,中间体-1的步骤-1)和(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)甲胺(500mg,2.31mmol,胺-84)制备标题化合物，产 率为87％(742mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.6Hz),7.96(1H, s),7.72(1H,d,J＝4.6Hz),7.42(1H,s),4.74(2H,s),4.50(2H,t,J＝11.9 Hz),4.36(2H,s),2.21(3H,s),1.74(3H,t,J＝18.4Hz),MS(ESI)m/z: 368(M+H)+.

中间体-153：

苯基2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(400 mg,1.09mmol,中间体-152)制备标题化合物，产率为71％(400mg,浅 黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.02(1H,d,J＝5.3Hz),8.04(1H, d,J＝5.3Hz),7.95(1H,s),7.5-7.2(6H,m),4.75(2H,s),4.73(2H,s),4.48 (2H,t,J＝11.9Hz),2.19(3H,s),1.73(3H,t,J＝18.4Hz),MS(ESI)m/z: 454(M+H)+.

中间体-154：

2-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(单一对映体)

以与中间体-47的步骤-2类似的方式，通过苯基2-(1-(6-(2,2-二氟 代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶 -4-羧酸酯(单一对映体)(400mg,0.95mmol,中间体-114)制备标题 化合物，产率为>99％(414mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.84(1H,d,J＝4.8Hz),8.03 (1H,s),7.90(1H,d,J＝4.8Hz),7.65(1H,s),5.48(1H,q,J＝7.0Hz), 4.85(1H,d,J＝19.1Hz),4.52(2H,t,J＝12.8Hz),4.47(1H,d,J＝19.1 Hz),2.14(3H,s),1.78-1.65(6H,m)(没有观察到COOH的信号),MS (ESI)m/z:392(M+H)+.

中间体-155：

4-氯代-2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(389mg,1.40mmol,中间体-1的步骤-1)和1-(3-氯代-4-(2,2-二氟 代丙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(400mg,1.40mmol,胺-85,单一对映体) 制备标题化合物，产率为59％(331mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝4.8Hz),7.71(1H, d,J＝4.8Hz),7.41(1H,d,J＝2.2Hz),7.25(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),6.91 (1H,d,J＝8.4Hz),5.74(1H,q,J＝7.0Hz),4.38(1H,d,J＝17.9Hz), 4.15(2H,t,J＝11.0Hz),4.03(1H,d,J＝17.9Hz),1.82(3H,t,J＝18.7 Hz),1.70(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:401(M+H)+.

中间体-156：

乙基2-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯(单一对映体)

以与中间体-86的步骤-1类似的方式，通过4-氯代-2-(1-(3-氯代 -4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮 (236mg,0.59mmol,中间体-155,单一对映体)制备标题化合物，产 率为85％(219mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.93(1H,d,J＝4.6Hz),7.95(1H, d,J＝4.6Hz),7.42(1H,d,J＝2.2Hz),7.25(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),6.90 (1H,d,J＝8.4Hz),5.76(1H,q,J＝7.3Hz),4.79(1H,d,J＝19.4Hz), 4.50(2H,q,J＝7.0Hz),4.43(1H,d,J＝19.4Hz),4.14(2H,t,J＝11.0 Hz),1.82(3H,t,J＝18.7Hz),1.72(3H,d,J＝7.3Hz),1.46(3H,t,J＝7.0 Hz),MS(ESI)m/z:439(M+H)+.

中间体-158：

4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(945mg,3.39mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-氯代-6-(2,2-二氟代 丙氧基)吡啶-3-基)甲胺(730mg,3.08mmol,胺-86)制备标题化合物， 产率为77％(925mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝5.1Hz),8.04(1H, d,J＝2.2Hz),7.74-7.69(2H,m),4.76(2H,s),4.54(2H,t,J＝11.7Hz), 4.35(2H,s),1.77(3H,t,J＝18.3Hz),MS(ESI)m/z:388(M+H)+.

中间体-159：

苯基2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代 丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(300mg, 0.77mmol,中间体-158)制备标题化合物，产率为68％(248mg,橙 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.04(1H,d,J＝5.1Hz),8.06-8.02 (2H,m),7.69(1H,d,J＝2.2Hz),7.48-7.43(2H,m),7.34-7.21(3H,m), 4.78(2H,s),4.76(2H,s),4.53(2H,t,J＝11.7Hz),1.76(3H,t,J＝19.0 Hz),MS(ESI)m/z:474(M+H)+.

中间体-160：

4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮

以与中间体-2类似的方式，通过乙基3-(溴代甲基)-2-氯代异烟酸 酯(917mg,3.29mmol,中间体-1的步骤-1)和(5-氯代-6-(2,2,3,3-四 氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺(800mg,2.93mmol,胺-87)制备标题化合 物，产率为81％(1.01g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝5.3Hz),8.06(1H, d,J＝2.0Hz),7.75-7.70(2H,m),6.07(1H,tt,J＝52.7,2.9Hz),4.84-4.71 (4H,m),4.36(2H,s),MS(ESI)m/z:424(M+H)+.

中间体-161：

乙基2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸酯

以与中间体-91类似的方式，通过4-氯代-2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四 氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(858 mg,2.02mmol,中间体-160)制备标题化合物，产率为90％(840mg,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.95(1H,d,J＝5.1Hz),8.07(1H, s),7.97(1H,d,J＝5.1Hz),7.72(1H,s),6.07(1H,tt,J＝53.5,4.4Hz), 4.81-4.73(6H,m),4.51(2H,q,J＝7.3Hz),1.47(3H,t,J＝6.6Hz),MS (ESI)m/z:426(M+H)+.

<胺合成部分>

胺-1：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸

将DMA(400mL)中的6-氯代烟酸(7.0g,44.4mmol),2,2,2-三氟 乙醇(6.40mL,89.0mmol)和氢化钠(5.33g,133.0mmol,油中60％) 的混合物在90℃下搅拌21小时。冷却至室温后，将反应混合物缓慢倒 入2M盐酸(300mL)中并用n-己烷/EtOAc(1:10,500mL)萃取。用 2M盐酸(300mLx2)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。减压条件下浓缩 有机溶剂，得到7.64g(产率78％)无色油状标题化合物。该原料用 于下一反应(步骤-2)无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:222(M+H)+.

<步骤-2>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺

将DMA(237mL)中的6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸(10.4g,47.3 mmol,步骤-1),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.08g,52.1mmol),HOBT (9.59g,71.0mmol),EDC(13.6g,71.0mmol)和三乙胺(26.4mL,189 mmol)的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入饱和的碳 酸氢钠水溶液中(300mL)并用EtOAc(500mL)萃取。用饱和的碳 酸氢钠水溶液(300mLx2)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤后， 在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1) 洗脱的柱层析纯化残留物，得到6.54g(产率52％)无色油状标题化 合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝2.2Hz),8.05(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.88(1H,d,J＝8.8Hz),4.80(2H,q,J＝8.4Hz),3.57 (3H,s),3.38(3H,s),MS(ESI)m/z:265(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

在0℃下，向搅拌的N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰 胺(6.54g,24.8mmol,步骤-2)的THF(80mL)溶液中滴加1.06M甲 基溴化镁(46.7mL,49.5mmol)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。 将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用EtOAc(300 mL)萃取。用水(100mLx2)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤后， 在真空下浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(1:1) 洗脱的柱层析纯化残留物，得到4.51g(产率83％)无色油状标题化 合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.75(1H,dd,J＝2.6,0.7Hz),8.23 (1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.93(1H,dd,J＝8.4,0.7Hz),4.85(2H,q,J＝ 8.4Hz),2.59(3H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

在70℃下，搅拌THF(23mL)中的1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡 啶-3-基)乙酮(4.51g,20.58mmol,步骤-3),(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(3.74g,30.9mmol)和四乙基原钛酸酯(6.47mL,30.9mmol)的混 合物17小时。将反应混合物冷却至0℃，向其中加入硼氢化钠(2.72g, 72.0mmol)，并在相同温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入 饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)并搅拌混合物10分钟。通过CeliteTM垫过滤之后，用EtOAc(300mL)萃取滤液。用水(100mLx2)洗涤 有机层并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过在硅 胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1至1:1)洗脱的柱层析纯化残留 物，得到6.25g(产率94％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.11(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H, dd,J＝8.4,2.2Hz),6.87(1H,d,J＝8.4Hz),4.76(2H,q,J＝8.4Hz), 4.61-4.50(1H,m),3.37(1H,br s),1.53(3H,d,J＝7.0Hz),1.31(9H,s), MS(ESI)m/z:325(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

在室温下搅拌(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基) 乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)(6.15g,18.9mmol,步骤 -4)的8M盐酸的甲醇(20mL)溶液2小时。在减压条件下浓缩反应 混合物。通过n-己烷/EtOAc对残留物进行结晶，得到4.40g(产率 90％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.63(2H,br s),8.34(1H,d,J＝ 2.6Hz),8.03(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.07(1H,d,J＝8.8Hz),5.02(2H, q,J＝9.2Hz),4.53-4.42(1H,m),1.54(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z: 221(M+H)+.

[α]23D＝-0.96(c＝1.05，甲醇)

胺-2：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氟代-5-甲基烟酸(1.5g, 9.67mmol)制备标题化合物，产率>99％(2.27g,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:234(M-H)-.

<步骤-2>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺

在室温下，搅拌DCM(30mL)中的5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基) 烟酸(2.27g,9.67mmol,步骤-1),N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.04g,10.64 mmol),HBTU(5.50g,14.51mmol)和三乙胺(5.39mL,38.7mmol) 的混合物1.5小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL) 中并用DCM(500mL)萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液(300mLx2) 洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液。通过在 硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1)洗脱的柱层析纯化残留物， 得到2.03g(产率76％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.86 (1H,m),4.82(2H,q,J＝8.4Hz),3.60(3H,s),3.38(3H,s),2.26(3H,s), MS(ESI)m/z:279(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺(2.03g,7.31mmol,步骤-2)制备标题 化合物，产率为86％(1.47g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.03 (1H,d,J＝2.2Hz),4.84(2H,q,J＝8.4Hz),2.57(3H,s),2.27(3H,s),MS (ESI)m/z:234(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.47g,6.32mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为79％(1.70g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.45 (1H,d,J＝2.2Hz),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),4.56-4.43(1H,m),3.32(1H, d,J＝2.6Hz),2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI) m/z:339(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(1.70g,5.01mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为94％ (1.27g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta＝8.56(2H,br s),8.16(1H,d,J ＝2.0Hz),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),5.03(2H,q,J＝9.2Hz),4.50-4.28(1H, m),2.20(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

胺-3：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：甲基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸酯

在室温下，搅拌DMA(40ml)中的5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)烟酸(3.08g,13.1mmol,胺-2的步骤-1),碘甲烷(0.983ml,15.72 mmol)和碳酸钾(5.43g,39.3mmol)的混合物2小时。将反应混合物 倒入水(200mL)中并用n-己烷/EtOAc(1:10,500mL)萃取。用2M盐 酸(300mLx2)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中 浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(5:1)洗脱的柱 层析纯化残留物，得到2.87g(产率88％)白色固体标题化合物。

MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-2>：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲醇

在0℃下，向搅拌的甲基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸酯 (0.80g,3.21mmol,步骤-1)的THF(10mL)溶液中缓慢加入氢化铝 锂(0.11g，3.21mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时。在0℃ 下，将25％氨水溶液小心地加至反应混合物中，从而淬灭反应。随后 用DCM(50mL)稀释混合物并将硅藻土加至混合物中。室温下搅拌1 小时之后，通过Celite垫过滤混合物，并在真空下浓缩滤液，得到0.70 g(产率99％)无色油状标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-3) 无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:222(M+H)+.

<步骤-3>：5-(氯代甲基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在室温下，搅拌DCM(10mL)中的(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.70g,3.18mmol,步骤-2)和亚硫酰氯(0.46mL, 6.36mmol)的混合物1小时。在减压条件下浓缩有机溶剂并干燥残留 物，得到0.75g(产率>99％)白色固体标题化合物。该原料用于下一 反应(步骤-4)无需进一步纯化。

<步骤-4>：5-(叠氮甲基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在90℃下，搅拌DMA(8mL)中的5-(氯代甲基)-3-甲基-2-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶(0.75g,3.15mmol,步骤-3)和叠氮化钠(0.41g, 6.29mmol)的混合物2小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并 用n-己烷/EtOAc(1:10,50mL)萃取。用水(50mL)洗涤有机层并 通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空下浓缩有机部分，得到0.77g(产 率>99％)无色油状标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-5)无需 进一步纯化。

<步骤-5>：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

在室温下，氢气气氛(0.3MPa)中，强力搅拌甲醇(20mL)中 的5-(叠氮甲基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶(0.77g,3.12mmol, 步骤-4)和10％钯-碳(0.1g)的混合物3小时。通过硅藻土垫过滤之 后，在真空中浓缩滤液。从THF、甲醇和n-己烷中结晶残留物，得到 0.37g(产率46％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.41(2H,br s),8.12(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.80(1H,d,J＝1.5Hz),5.02(2H,q,J＝9.2Hz),3.96(2H,s), 2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:221(M+H)+.

胺-4：(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：甲基6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基烟酸酯

以与胺-3的步骤-1类似的方式，通过6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基 烟酸(3.19g,14.7mmol,胺-5的步骤-1)制备标题化合物，产率为88％ (2.99g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.03 (1H,d,J＝1.8Hz),6.15(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.61(2H,td,J＝13.2, 4.4Hz),3.91(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:232(M+H)+.

<步骤-2>：(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(2,2-二氟代乙氧基)-5- 甲基烟酸酯(2.99g,12.9mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％ (2.62g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.48 (1H,d,J＝1.8Hz),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.0Hz),4.62-4.49(4H,m),2.22 (3H,s),1.80(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:204(M+H)+.

<步骤-3>：5-(氯代甲基)-2-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基吡啶

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)甲醇(2.62g,12.9mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率>99％(2.89g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:222(M+H)+.

<步骤-4>：5-(叠氮甲基)-2-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基吡啶

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过5-(氯代甲基)-2-(2,2-二氟代 乙氧基)-3-甲基吡啶(2.89g,12.9mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为86％(2.56g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.91(1H,d,J＝1.8Hz),7.42 (1H,br s),6.15(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.56(2H,td,J＝13.6,4.4Hz), 4.26(2H,s),2.24(3H,s),MS(ESI)m/z:229(M+H)+.

<步骤-5>：(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-3的步骤-5类似的方式，通过5-(叠氮甲基)-2-(2,2-二氟代 乙氧基)-3-甲基吡啶(2.56g,11.2mmol,步骤-4)制备标题化合物，产 率为66％(1.77g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta＝8.40(2H,br s),8.11(1H,d,J ＝2.2Hz),7.77(1H,d,J＝2.2Hz),6.40(1H,tt,J＝54.7,3.7Hz),4.60 (2H,td,J＝15.0,3.7Hz),3.96(2H,s),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:203 (M+H)+.

胺-5：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)体)

<步骤-1>：6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氟代-5-甲基烟酸(1.00g, 6.45mmol)和代替2,2,2-三氟乙醇(1.06g,12.9mmol)的2,2-二氟代乙醇 制备标题化合物，产率为73％(1.02g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.09(1H,br s),8.56(1H,d,J ＝2.2Hz),8.07(1H,d,J＝2.2Hz),6.42(1H,tt,J＝54.3,3.7Hz),4.66 (2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:218(M+H)+.

<步骤-2>：6-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基 烟酸(1.02g,4.70mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为98％(1.20 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H, br s),6.16(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.58 (3H,s),3.37(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:261(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲 氧基-N,5-二甲基烟酰胺(1.20g,4.61mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率>99％(0.99g,白色固体)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝2.0Hz),8.01-8.00 (1H,m),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.63(2H,td,J＝13.2,4.0Hz), 2.57(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:216(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙酮(0.99g,4.61mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为82％(1.22g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97(1H,d,J＝2.2Hz),7.43(1H, br s),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.59-4.46(3H,m),3.32(1H,br s), 2.22(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:321 (M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(1.22g,3.80mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为94％(0.91 g,白色固体)。

1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta 8.58(2H,br s),8.13(1H,d,J＝ 2.0Hz),7.82(1H,br s),6.40(1H,tt,J＝54.7,3.3Hz),4.60(2H,td,J＝ 15.2,3.3Hz),4.42-4.36(1H,m),2.19(3H,s),1.52(3H,d,J＝6.6Hz), MS(ESI)m/z:217(M+H)+.

[α]23D＝+3.09(c＝1.18，甲醇)

胺-6：1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟 酸(6.9g,27.0mmol)制备标题化合物，产率为87％(7.0g,浅棕色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.06(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.86(1H,d,J＝8.1Hz),6.01(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz), 4.79(2H,tt,J＝12.5,1.5Hz),3.58(3H,s),3.38(3H,s),MS(ESI)m/z: 297(M+H)+.

<步骤-2>：1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)烟酰胺(7.0g,24.0mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为94％(5.6g,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.76(1H,d,J＝2.2Hz),8.21(1H, dd,J＝8.8,2.9Hz),6.91(1H,d,J＝8.8Hz),6.00(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz), 4.83(2H,t,J＝13.2Hz),2.60(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+.

<步骤-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基) 吡啶-3-基)乙酮(5.6g,22.2mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺制备标题化合物，产率为76％(6.0g,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.13(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.83(1H,d,J＝8.8Hz),6.01(1H,tt,J＝53.5,5.1Hz), 4.74(2H,t,J＝13.2Hz),4.60-4.50(1H,m),3.36(1H,br),1.52(3H,d,J＝ 6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:357(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(5.1g,16.8mmol,步 骤-3)制备标题化合物，产率为93％(5.1g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.62(2H,br s),8.33(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.01(1H,dd,J＝8.6,2.2Hz),7.03(1H,d,J＝8.1Hz),6.68(1H, tt,J＝51.3,5.9Hz),4.88(2H,t,J＝14.6Hz),4.50-4.30(1H,m),1.53(3H, d,J＝6.6Hz).

胺-7：1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸

在80℃下，搅拌水(24mL)中的2,6-二氯代-5-氟代烟酸(1.0g,4.8 mmol),2,2,2-三氟乙醇(0.69mL,9.5mmol)和氢氧化钠(0.57g,14.3 mmol)的混合物40小时。冷却至0℃之后，用浓盐酸(pH 2)酸化混合物。 通过过滤收集得到的白色沉淀并干燥，得到1.05g(产率80％)白色固 体标题化合物。

MS(ESI)m/z:274(M+H)+.

<步骤-2>：2-氯代-5-氟代-N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-5-氟代-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)烟酸(1.05g,3.83mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为30 ％(0.36g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.46(1H,d,J＝8.4Hz),4.82(2H, q,J＝8.1Hz),3.53(3H,s),3.36(3H,s),MS(ESI)m/z:317(M+H)+.

<步骤-3>：1-(2-氯代-5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过2-氯代-5-氟代-N-甲氧基-N- 甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺(0.36g,1.14mmol,步骤-2)制备 标题化合物，产率为75％(0.23g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84(1H,d,J＝9.2Hz),4.86(2H, q,J＝8.1Hz),2.70(3H,s).

<步骤-4>：1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

在室温下，搅拌乙醇(9mL)中的1-(2-氯代-5-氟代-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.23g,0.86mmol,步骤-3)和三乙胺(0.17 mL,1.20mmol)的混合物1小时。随后将10％钯碳(0.03g,0.28mmol) 加至混合物中。在室温下，在氢气气氛中搅拌混合物5小时。通过硅 藻土垫过滤之后，在减压条件下浓缩滤液。通过在硅胶上进行的、用 n-己烷/EtOAc(5:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到0.15g(产率 76％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.51(1H,d,J＝1.8Hz),7.94(1H, dd,J＝10.3,1.8Hz),4.89(2H,q,J＝8.4Hz),2.59(3H,s).

<步骤-5>：(R)-N-(1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.15g,0.65mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为78％(0.17g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.89(1H,d,J＝2.2Hz),7.44(1H, dd,J＝10.7,2.2Hz),4.82(2H,q,J＝8.4Hz),4.55(1H,m),1.52(3H,d,J ＝6.2Hz),1.23(9H,s)(没有观察到NH的信号),MS(ESI)m/z:343 (M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氟代-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(0.17g,0.50mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率为94％(0.13 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.52(2H,br s),8.15(1H,d,J＝ 1.8Hz),8.05(1H,dd,J＝11.4,1.8Hz),5.11(2H,q,J＝8.8Hz),4.48(1H, m),1.51(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:239(M+H)+.

[α]23D＝-1.11(c＝1.05，甲醇)

胺-8：1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(4.0g,20.8 mmol)制备标题化合物，产率为54％(2.88g,白色固体)。

MS(ESI)m/z:256(M+H)+.

<步骤-2>：5-氯代-N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)烟酸(2.0g,7.8mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为94％(2.2 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.50(1H,d,J＝1.8Hz),8.13(1H, d,J＝1.8Hz),4.86(2H,q,J＝8.4Hz),3.59(3H,s),3.38(3H,s),MS(ESI) m/z:299(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酰胺(1.91g,6.40mmol,步骤-2)制备标题 化合物，产率>99％(1.71g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.63(1H,d,J＝2.2Hz),8.27(1H, d,J＝2.2Hz),4.90(2H,q,J＝8.4Hz),2.60(3H,s),MS(ESI)m/z:254 (M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.8g,3.15mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为57％(0.65g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.02(1H,d,J＝2.2Hz),7.71(1H, d,J＝2.2Hz),4.82(2H,q,J＝8.4Hz),4.59-4.49(1H,m),3.36(1H,d,J＝ 2.9Hz),1.53(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:359(M+H) +.

<步骤-5>：1-(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(0.65g,1.81mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为85％(0.45 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.49(2H,br s),8.28(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.23(1H,d,J＝2.2Hz),5.10(2H,q,J＝9.1Hz),4.54-4.43(1H, m),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:255(M+H)+.

[α]23D＝+5.26(c＝1.28，甲醇)

胺-9：1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-氯代-N,5-二甲氧基-N-甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-氯代-5-甲氧基烟酸(0.35g, 1.79mmol)制备标题化合物，产率>99％(0.41g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.40(1H,d,J＝1.8Hz),7.58 (1H,d,J＝1.8Hz),3.96(3H,s),3.59(3H,s),3.40(3H,s),MS(ESI)m/z: 231(M+H)+.

<步骤-2>：1-(6-氯代-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-氯代-N,5-二甲氧基-N-甲 基烟酰胺(0.41g,1.79mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为76％ (0.38g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.54(1H,d,J＝1.8Hz),7.74 (1H,d,J＝1.8Hz),3.99(3H,s),2.65(3H,s),MS(ESI)m/z:186(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

向叔丁醇钾(0.22g,1.97mmol)的THF(7mL)溶液中加入2,2,2- 三氟乙醇(0.09mL,1.28mmol),并在室温下搅拌混合物20分钟。将 1-(6-氯代-5-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.18g,0.99mmol,步骤-2)的THF (8mL)溶液滴加至混合物中，并在室温下搅拌得到的混合物3.5小时。 将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(20mL)中并用EtOAc(30mL) 萃取。通过硫酸钠干燥有机层。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过 在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1)洗脱的柱层析纯化残留物， 得到0.25g(产率>99％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝8.32(1H,d,J＝2.0Hz),7.67 (1H,d,J＝2.0Hz),4.90(2H,q,J＝8.4Hz),3.94(3H,s),2.60(3H,s),MS (ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.25g,0.99mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物，产率为83％(0.29g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.68(1H,d,J＝1.8Hz),7.16 (1H,d,J＝1.8Hz),4.83(2H,q,J＝8.4Hz),4.62-4.46(1H,m),3.90(3H, s),3.37(1H,d,J＝2.9Hz),1.54(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI) m/z:355(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-甲氧基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(0.29g,0.82mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为97％(0.23 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta＝8.41(2H,br s),7.81(1H,d,J ＝1.8Hz),7.69(1H,d,J＝1.8Hz),5.01(2H,q,J＝9.1Hz),4.51-4.38(1H, m),3.86(3H,s),1.53(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:251(M+H)+.

胺-10：1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙酮

在室温下，搅拌DMF(10mL)中的1-(4-羟基苯基)乙酮(0.5g,3.67 mmol),2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.58mL,4.04mmol)和碳酸铯 (2.39g,7.34mmol)的混合物2.5小时。将反应混合物倒入饱和的碳 酸氢钠水溶液(10mL)中并用EtOAc(30mL)萃取。用饱和的碳酸氢 钠水溶液(10mLx2)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真 空中浓缩滤液，得到0.65g(产率81％)白色固体标题化合物。该原 料用于下一反应(步骤-2)无需进一步纯化。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.97(2H,d,J＝8.8Hz),6.99 (2H,d,J＝8.8Hz),4.42(2H,q,J＝7.7Hz),2.58(3H,s),MS(ESI)m/z: 219(M+H)+.

<步骤-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基) 苯基)乙酮(0.65g,2.99mmol,步骤-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 制备标题化合物，产率为76％(0.73g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta＝7.35-7.28(2H,m),6.96-6.88 (2H,m),4.57-4.46(1H,m),4.35(2H,q,J＝8.0Hz),3.32(1H,br s),1.49 (3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:324(M+H)+.

<步骤-3>：1-(4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(4-(2,2,2-三 氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)(0.73g, 2.26mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为86％(0.50g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta＝8.43(2H,br s),7.48(2H,d,J ＝8.6Hz),7.11(2H,d,J＝8.6Hz),4.79(2H,q,J＝8.8Hz),4.48-4.31(1H, m),1.49(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:220(M+H)+.

胺-11：(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺

(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺为商售产品。

胺-12：(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(4.00g,20.8 mmol)和代替2,2,2-三氟乙醇的2,2-二氟代乙醇制备标题化合物，产率 为83％(4.12g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.4(1H,br s),8.65(1H,d,J＝ 1.8Hz),8.28(1H,d,J＝1.8Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.73(2H, td,J＝15.0,3.3Hz),MS(ESI)m/z:236(M-H)-.

<步骤-2>：甲基5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)烟酸酯

在0℃下，将亚硫酰氯(1.38ml,18.9mmol)加至5-氯代-6-(2,2- 二氟代乙氧基)烟酸(1.5g,6.31mmol,步骤-1)的甲醇(100ml)溶液中。 随后，回流搅拌反应混合物2小时。除去溶剂之后，得到1.57g(产率 >99％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.68(1H,d,J＝2.2Hz),8.33 (1H,d,J＝2.2Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.74(2H,td,J＝14.7, 3.3Hz),3.86(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+.

<步骤-3>：(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基5-氯代-6-(2,2-二氟代乙 氧基)烟酸酯(1.57g,6.25mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为62％ (0.87g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,d,J＝2.2Hz),7.74(1H, d,J＝2.2Hz),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.4Hz),4.65(2H,d,J＝5.5Hz),4.60 (2H,td,J＝13.2,4.0Hz)(没有观察到OH的信号),MS(ESI)m/z:224 (M+H)+.

<步骤-4>：2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

在室温下，搅拌THF(26mL)中的(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基) 吡啶-3-基)甲醇(0.87g,3.88mmol,步骤-3),邻苯二甲酰亚胺(0.63g, 4.26mmol),二-叔丁基偶氮二羧酸酯(2.11mL,4.65mmol,大约2.2 mol/L甲苯溶液)和三苯基膦(1.53g,5.81mmol)的混合物2小时。 在真空中浓缩反应混合物。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc (10:1至3:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到1.27g(产率93％)白 色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.14-7.81(6H,m),6.38(1H,tt, J＝54.7,3.3Hz),4.75(2H,s),4.62(2H,td,J＝15.0,3.3Hz),MS(ESI) m/z:353(M+H)+.

<步骤-5>：(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

将一水合肼(0.53mL,10.8mmol)加至2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代 乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.27g,3.60mmol,步骤 -4)的甲醇(50mL)溶液中，并在50℃下搅拌20小时。除去溶剂之 后，将残留物倒入2M氢氧化钠水溶液(10mL)中，并用DCM(30 mLx3)萃取。通过硫酸钠干燥有机层。过滤之后，在真空下浓缩有机 层。将残留物溶于EtOAc(10mL)中，添加4M盐酸的EtOAc(5mL) 溶液并搅拌1小时。除去溶剂之后，从EtOAc/n-己烷中结晶残留物， 得到0.85g(产率91％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.43(2H,br s),8.24(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz),6.14(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.67(2H, td,J＝15.0,3.3Hz),4.03(2H,m),MS(ESI)m/z:223(M+H)+.

胺-13：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺

<步骤-1>：甲基2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸酯

以与胺-9的步骤-3类似的方式，通过甲基6-氯代-2-甲氧基烟酸酯 (2.5g,12.4mmol)制备标题化合物，产率为54％(1.79g,无色油状 物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H, d,J＝8.0Hz),4.79(2H,q,J＝8.8Hz),4.07(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI) m/z:266(M+H)+.

<步骤-2>：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)烟酸酯(1.79g,5.02mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 为74％(1.19g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.54(1H,d,J＝8.0Hz),6.41(1H, d,J＝8.0Hz),4.72(2H,q,J＝8.8Hz),4.59(2H,s),3.97(3H,s),2.10 (1H,br s),MS(ESI)m/z:238(M+H)+.

<步骤-3>：2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.19g,5.02mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为37％(0.67g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.87-7.84(2H,m),7.74-7.72(2H, m),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),6.37(1H,d,J＝8.1Hz),4.80(2H,s),4.71 (2H,q,J＝8.8Hz),3.94(3H,s),MS(ESI)m/z:367(M+H)+.

<步骤-4>：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺

将一水合肼(0.13mL,2.74mmol)加至2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三 氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.67g,1.83mmol, 步骤-3)的甲醇(20mL)溶液中，并在50℃下搅拌20小时。将反应 混合物倒入2M氢氧化钠水溶液(10mL)中并用DCM(30mLx3)萃 取。通过硫酸钠干燥有机层。过滤之后，在真空中浓缩滤液，得到0.41 g(95％产率)白色固体标题化合物。该原料用于下一反应无需进一 步纯化。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.48(1H,d,J＝7.4Hz),6.38(1H, d,J＝7.4Hz),4.74(2H,q,J＝8.8Hz),3.95(3H,s),3.73(2H,s),1.46 (2H,br s).

胺-14：(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：5-(氯甲基)-2-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基) 吡啶-3-基)甲醇(500mg,2.1mmol)制备标题化合物,产率>99％(550mg, 棕色油状物)。

MS(ESI)m/z:258(M+H)+.

<步骤-2>：5-(叠氮甲基)-2-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过5-(氯代甲基)-2-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)吡啶(540mg,2.1mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为50 ％(280mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝2.9Hz),7.62(1H, dd,J＝8.8,2.9Hz),8.87(1H,d,J＝8.0Hz),6.01(1H,tt,J＝53.5,5.1Hz), 4.75(2H,tt,J＝12.5,1.5Hz),4.32(2H,s),MS(ESI)m/z:265(M+H)+.

<步骤-3>：(6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

将10％钯碳(10mg)加至搅拌的5-(叠氮甲基)-2-(2,2,3,3-四氟代 丙氧基)吡啶(110mg,2.1mmol,步骤-2)和2M盐酸(0.2mL)的甲 醇(3.5mL)溶液中。在室温下，氢气气氛(1atm)中搅拌混合物4 小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液， 得到110mg(产率93％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.39(2H,br s),8.31(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.96(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.02(1H,d,J＝8.8Hz),6.68(1H, tt,J＝52.0,5.9Hz),4.88(2H,t,J＝14.6Hz),4.01(2H,s).

胺-15：1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸酯

以与胺-9的步骤-3类似的方式，通过甲基6-氯代烟酸酯(2.0g,11.7 mmol)和代替2,2,2-三氟乙醇的3,3,3-三氟丙-1-醇制备标题化合物，产 率为47％(1.37g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-2>：6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸

向甲基6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸酯(1.37g,5.50mmol,步骤-1) 的甲醇(30mL)溶液中加入2M氢氧化钠(5mL)并在60℃下搅拌 2小时。除去溶剂之后，将残留物溶于水(30mL)中并用浓盐酸(pH 2)酸化。通过过滤收集得到的白色沉淀并干燥，得到1.15g(产率86 ％)白色固体标题化合物。

MS(ESI)m/z:236(M+H)+.

<步骤-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸 (1.11g,4.72mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为74％(0.97g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.00(1H, dd,J＝8.8,2.6Hz),6.77(1H,d,J＝8.4Hz),4.59(2H,t,J＝6.6Hz),3.57 (3H,s),3.37(3H,s),2.70-2.55(2H,m),MS(ESI)m/z:279(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N-甲基-6-(3,3,3- 三氟代丙氧基)烟酰胺(0.97g,3.50mmol,步骤-3)制备标题化合物， 产率>99％(0.82g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.76(1H,d,J＝2.6Hz),8.16(1H, dd,J＝8.8,2.6Hz),6.81(1H,d,J＝8.8Hz),4.62(2H,t,J＝6.2Hz), 2.70-2.55(2H,m),2.57(3H,s),MS(ESI)m/z:234(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基) 吡啶-3-基)乙酮(0.82g,3.51mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺制备标题化合物，产率为80％(0.95g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.60(1H, dd,J＝8.8,2.6Hz),6.75(1H,d,J＝8.4Hz),4.53(2H,t,J＝6.2Hz), 4.6-4.45(1H,m),3.33(1H,br s),2.70-2.55(2H,m),1.51(3H,d,J＝6.6 Hz),1.22(9H,s),MS(ESI)m/z:339(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(6-(3,3,3-三 氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (0.94g,2.79mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(0.76g,无 色胶状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.54(2H,br s),8.28(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.92(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.89(1H,d,J＝8.8Hz),4.48(2H, t,J＝5.7Hz),4.40(1H,m),2.78(2H,m),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS (ESI)m/z:235(M+H)+.

胺-16：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基) 烟酸(4.07g,3.60mmol,胺-12的步骤-1)制备标题化合物，产率为70％ (3.38g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.50(1H,d,J＝1.8Hz),8.11 (1H,d,J＝1.8Hz),6.17(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.64(2H,td,J＝13.2, 4.0Hz),4.68(3H,s),3.37(3H,s),MS(ESI)m/z:281(M+H)+.

<步骤-2>：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧 基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(3.38g,3.60mmol,步骤-1)制备标题化合 物，产率>99％(2.84g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.74(1H,d,J＝2.3Hz),8.34 (1H,d,J＝2.3Hz),6.43(1H,tt,J＝54.4,3.3Hz),4.75(2H,td,J＝14.8, 3.3Hz),2.57(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+.

<步骤-3>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧 基)吡啶-3-基)乙酮(2.88g,12.2mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺制备标题化合物，产率为85％(3.56g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.68(1H, d,J＝2.2Hz),6.15(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.58(2H,td,J＝13.2,4.4 Hz),4.52(1H,m),3.37(1H,br s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(9H,s), MS(ESI)m/z:341(M+H)+.

<步骤-4>：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟 代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(3.56g,10.5mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为87％(2.49 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.57(2H,br s),8.27(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),6.41(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.67(2H, td,J＝15.0,3.7Hz),4.46(1H,q,J＝6.6Hz),1.52(3H,d,J＝6.6Hz), MS(ESI)m/z:237(M+H)+.

胺-17：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氟代-5-甲基烟酸(2.0g, 12.9mmol)和代替2,2,2-三氟乙醇的2,2,3,3-四氟代丙-1-醇(3.4g,25.8 mmol)制备标题化合物，产率>99％(3.7g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.09(1H, d,J＝2.2Hz),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.84(2H,t,J＝12.5Hz), 2.28(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:268(M+H)+.

<步骤-2>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)烟酸(800mg,3.7mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为83％ (960mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.44(1H,s),7.86(1H,s),6.01 (1H,tt,J＝53.2,4.4Hz),4.79(2H,t,J＝12.5Hz),3.57(3H,s),3.37(3H, s),2.24(3H,s),MS(ESI)m/z:311(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酰胺(900mg,3.4mmol,步骤-2)制备标 题化合物，产率>99％(820mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝1.8Hz),8.02(1H, d,J＝1.8Hz),5.99(1H,tt,J＝53.2,4.4Hz),4.83(2H,tt,J＝12.5,1.5 Hz),2.57(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:266(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代 丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(820mg,3.1mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为77％(880mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.44(1H, d,J＝2.2Hz),6.00(1H,tt,J＝53.2,4.4Hz),4.12(2H,tt,J＝12.5,1.5 Hz),4.50(1H,m),2.21(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(9H,s),MS (ESI)m/z:371(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对 映异构体)(880mg,32.4mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率>99％ (800mg,橙色胶状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.60(2H,br s),8.13(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.84(1H,d,J＝2.2Hz),6.68(1H,tt,J＝51.7,5.5Hz),4.87(2H, t,J＝13.9Hz),4.38(1H,m),2.18(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz).

胺-18：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙-1-胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙-1-酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)烟酰胺(0.70g,2.65mmol,胺-1的步骤-2)和代替甲基溴 化镁的乙基溴化镁制备标题化合物，产率为87％(0.53g,无色油状 物)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.76(1H,d,J＝2.0Hz),8.22(1H, dd,J＝8.6,2.3Hz),6.92(1H,d,J＝8.6Hz),4.83(2H,q,J＝8.6Hz),2.96 (2H,q,J＝7.3Hz),1.23(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:234(M+H)+.

<步骤-2>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基) 吡啶-3-基)丙-1-酮(0.54g,2.29mmol,步骤-1)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺制备标题化合物，产率为50％(0.39g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.07(1H,d,J＝2.6Hz),7.62(1H, dd,J＝8.4,2.6Hz),6.86(1H,d,J＝8.4Hz),4.74(2H,q,J＝8.4Hz),4.26 (1H,m),2.07(1H,m),1.72(1H,m),1.22(9H,s),0.82(3H,t,J＝7.3Hz) (未观察到NH的信号),MS(ESI)m/z:339(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙-1-胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,2-三 氟代乙氧基)吡啶-3-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (0.37g,1.81mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(0.34g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.62(2H,br s),8.30(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.99(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.07(1H,d,J＝8.8Hz),5.00(2H, q,J＝8.8Hz),4.17(1H,m),1.99(1H,m),1.85(1H,m),0.74(3H,t,J＝ 7.3Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

[α]23D＝-9.86(c＝1.18，甲醇)

胺-19：(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺

<步骤-1>：6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氯代吡啶甲酸(1.18g,7.49 mmol)制备标题化合物，产率>99％(2.40g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:222(M+H)+.

<步骤-2>：甲基6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸酯

在室温下，搅拌DMA(54mL)中的6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 甲酸(2.40g,10.9mmol,步骤-1),甲基碘化物(3.39mL,54.3mmol)和 碳酸钾(4.50g,32.6mmol)的混合物4小时。将反应混合物倒入水(100 mL)中并用n-己烷/EtOAc(1:10,100mL)萃取。用水(100mL)洗涤有机 层，通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上 进行的、用n-己烷/EtOAc(5:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到1.14g (产率45％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.82-7.74(2H,m),7.06(1H,dd,J ＝7.3,2.0Hz),4.86(2H,q,J＝8.6Hz),3.96(3H,s),MS(ESI)m/z:236 (M+H)+.

<步骤-3>：(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲醇

在0℃下，向搅拌的甲基6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸酯(0.40 g,1.69mmol,步骤-2)的THF(17mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(0.096g, 2.53mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时。在0℃下，将25％ 氨水溶液小心地加至反应混合物中，从而淬灭反应。用DCM(50mL) 稀释混合物并向混合物中加入硅藻土。在室温下搅拌1小时后，通过 硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到0.32g(产率92％) 白色固体标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-4)无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:208(M+H)+.

<步骤-4>：2-(氯代甲基)-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在室温下，搅拌DCM(16mL)中的(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 -2-基)甲醇(0.32g,1.55mmol,步骤-3),和亚硫酰氯(0.23mL,3.10 mmol)的混合物1小时。在减压条件下浓缩有机溶剂并干燥，得到0.35 g(产率>99％)黄色油状标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-5) 无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:226(M+H)+.

<步骤-5>：2-(叠氮甲基)-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在90℃下，搅拌DMA(8mL)中的2-(氯代甲基)-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶(0.35g,1.55mmol,步骤-4)和叠氮化钠(0.20g,3.10mmol) 的混合物1小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用n-己烷/EtOAc (1:10,50mL)萃取。用水(50mL)洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。 过滤之后，在真空中浓缩有机部分，得到0.44g(产率>99％)无色油 状标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-6)无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:233(M+H)+.

<步骤-6>：(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺

在室温下，氢气气氛(0.3MPa)中，强力搅拌甲醇(12mL)中 的2-(叠氮甲基)-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶(0.44g,1.90mmol,步骤 -5)和10％钯碳(0.070g)的混合物3小时。通过硅藻土垫过滤之后， 在真空中浓缩滤液。用甲醇(4mL)稀释残留物并上样至强阳离子交 换筒(BondEluteTM SCX,1g/6mL,Varian Inc.),并且，用甲醇(5mL) 漂洗固相基质。粗混合物用1M氨的甲醇(5mL)溶液洗脱并在减压 条件下浓缩，得到0.27g(产率68％)深棕色油状标题化合物。

MS(ESI)m/z:207(M+H)+.

胺-20：1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)烟酸酯

在0℃下，向搅拌的氢化钠(4.9g,120mmol,油中60％)的DMA (100mL)悬浮液中滴加2,2,3,3,3-五氟代丙-1-醇(8.1mL,82mmol)。 搅拌10分钟之后，在0℃下滴加甲基6-氯代烟酸酯(7.0g,41mmol) 的DMA(120mL)溶液，并在室温下搅拌混合物30分钟。随后，在90℃ 下搅拌混合物2小时。冷却至室温之后，加入2M氢氧化钠水溶液(pH 为约6)。用n-己烷/EtOAc(1:2,200mL)萃取混合物。用水、盐水 洗涤有机层并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在减压条件下浓缩滤液， 得到8.4g标题化合物粗产物(包括作为副产物的2,2,3,3,3-五氟代丙基 6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)烟酸酯)。残留物用于下一反应(步骤-2) 无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:286(M+H)+.

<步骤-2>：6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(2,2,3,3,3-五氟代丙 氧基)烟酸酯(8.4g,步骤-1的粗产物)制备标题化合物，产率为62 ％(6.8g,灰白色固体,产率为基于甲基6-氯代烟酸酯的产率)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),4.93(2H,t,J＝11.7Hz)(未 观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:270(M-H)-.

<步骤-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基) 烟酸(6.0g,22.1mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为51％(3.6g, 棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.06(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.89(1H,d,J＝8.8Hz),4.89(2H,t,J＝11.7Hz), 3.57(3H,s),3.39(3H,s),MS(ESI)m/z:315(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N-甲基 -6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)烟酰胺(3.6g,11.3mmol,步骤-3)制备标 题化合物，产率为97％(3.0g,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.76(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),4.92(2H,t,J＝13.9Hz), 2.60(3H,s),MS(ESI)m/z:270(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基) 吡啶-3-基)乙酮(3.0g,11.0mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 制备标题化合物，产率为78％(3.2g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.85(1H,d,J＝8.8Hz),4.83(2H,t,J＝13.2Hz), 4.58-4.50(1H,m),3.36(1H,br),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s), MS(ESI)m/z:375(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(6-(2,2,3,3,3- 五氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(3.2g,8.6mmol,步骤 -5,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为84％(2.2g,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.71(2H,br s),8.36(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.05(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),7.06(1H,d,J＝8.0Hz),5.13(2H, t,J＝13.2Hz),4.50-4.40(1H,m),1.54(3H,d,J＝6.6Hz).

胺-21：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2,2-二氟代乙基2-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)烟酸酯

以与胺-10的步骤-1类似的方式，通过2-氯代-6-羟基烟酸(1.8g,11 mmol)和代替2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的2,2-二氟代乙基三氟甲磺 酸酯制备标题化合物，产率为92％(2.9g,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.23(1H,d,J＝8.0Hz),6.84(1H, d,J＝8.8Hz),6.32-5.88(2H,m),4.66-4.46(4H,m).

MS(ESI)m/z:302(M+H)+.

<步骤-2>：甲基6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基烟酸酯

0℃下，向搅拌的2,2-二氟代乙基2-氯代-6-(2,2-二氟代乙氧基)烟酸 酯(2.9g,9.8mmol,步骤-1)的THF(35mL)溶液中加入甲醇钠(1.58g, 29.2mmol)。随后在室温下搅拌混合物15小时。将混合物倒入水中并 用DCM(10mLx3)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并通过硫酸 钠干燥。在减压条件下除去有机溶剂。通过在硅胶上进行的、用n-己烷 /EtOAc(4:1至1:4)洗脱的柱层析纯化残留物，得到615mg(26％产 率)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.19(1H,d,J＝8.0Hz),6.42(1H, d,J＝8.1Hz),6.12(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.58(2H,td,J＝13.2,4.4 Hz),4.04(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI)m/z:248(M+H)+.

<步骤-3>：6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(2,2-二氟代乙氧 基)-2-甲氧基烟酸酯(320mg,1.3mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为91％(270mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.39(1H,d,J＝8.8Hz),6.59(1H, d,J＝8.0Hz),6.12(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4 Hz),4.17(3H,s)(未观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:234(M+H)+.

<步骤-4>：6-(2,2-二氟代乙氧基)-N,2-二甲氧基-N-甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧 基烟酸(910mg,4.5mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率>99％(990 mg,透明无色油状物)。

MS(ESI)m/z:277(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(2,2-二氟代乙氧基)-N,2- 二甲氧基-N-甲基烟酰胺(980mg,3.6mmol,步骤-4)制备标题化合物， 产率为69％(650mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 8.18(1H,d,J＝8.6Hz),6.54(1H, d,J＝8.6Hz),6.12(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.59(2H,td,J＝13.8,4.6 Hz),4.04(3H,s),2.59(3H,s),MS(ESI)m/z:232(M+H)+.

<步骤-6>：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)乙酮(380mg,1.6mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为73％(400mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.52(1H,d,J＝8.1Hz),6.37(1H, d,J＝8.1Hz),6.12(1H,tt,J＝55.7,4.4Hz),4.63(1H,五重峰,J＝6.6 Hz),4.51(2H,td,J＝13.9,4.4Hz),3.92(3H,s),3.74(1H,d,J＝5.9Hz), 1.46(3H,d,J＝7.3Hz),1.21(9H,s),MS(ESI)m/z:337(M+H)+.

<步骤-7>：1-(6-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代乙氧 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,1.3 mmol,步骤-6,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为96％(350 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.36(2H,br s),7.86(1H,d,J＝ 8.1Hz),6.57(1H,d,J＝8.1Hz),6.42(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.59(2H, td,J＝14.6,2.9Hz),4.52-4.40(1H,br),3.93(3H,s),1.46(3H,d,J＝6.6 Hz).

MS(ESI)m/z:观察到216正离子碎片信号。

胺-22：(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸

以与胺-7的步骤-4类似的方式，通过2-氯代-5-氟代-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)烟酸(32.2g,118mmol,胺-7的步骤-1)制备标题化合物， 产率为75％(21.0g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.40(1H,br),8.55(1H,d,J＝ 1.8Hz),8.13(1H,dd,J＝10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J＝9.2Hz),MS(ESI) m/z:238(M-H)-.

<步骤-2>：甲基5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸酯

以与胺-12的步骤-2类似的方式，通过5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)烟酸(3.0g,12.6mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为55％(1.74 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.58(1H,d,J＝1.8Hz),8.20 (1H,dd,J＝10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J＝8.8Hz),3.87(3H,s).

<步骤-3>：(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基5-氟代-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)烟酸酯(1.74g,6.89mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为93 ％(1.43g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:226(M+H)+.

<步骤-4>：2-((5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.44g,6.39mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为99％(2.24g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.03(1H,d,J＝1.8Hz), 7.90-7.82(4H,m),7.76(1H,dd,J＝11.0,1.8Hz),5.06(2H,q,J＝9.2Hz), 4.77(2H,s),MS(ESI)m/z:355(M+H)+.

<步骤-5>：(5-氟代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-氟代-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(2.24g,6.33mmol,步骤 -4)制备标题化合物，产率为41％(0.67g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.56(2H,br s),8.14(1H,d,J＝ 1.8Hz),8.04(1H,dd,J＝11.3,1.8Hz),5.11(2H,q,J＝9.2Hz),4.04(2H, d,J＝5.5Hz),MS(ESI)m/z:225(M+H)+.

胺-23：(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺

<步骤-1>：甲基5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)烟酸酯

以与胺-3的步骤-1类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)烟酸(350mg,1.4mmol,胺-8的步骤-1)制备标题化合物，产率为 95％(350mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.68(1H,d,J＝1.5Hz),8.29(1H, d,J＝1.5Hz),4.88(2H,q,J＝8.1Hz),3.94(3H,s).

<步骤-2>：(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基5-氯代-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)烟酸酯(300mg,1.1mmol,步骤-1)和代替氢化铝锂的二异丁 基氢化铝(1.0M的己烷溶液,2.4mL,2.4mmol)制备标题化合物，产 率为78％(210mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.76(1H, d,J＝2.2Hz),4.82(2H,q,J＝8.8Hz),4.66(2H,s),MS(ESI)m/z:242 (M+H)+.

<步骤-3>：2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶-3-基)甲醇(211mg,0.87mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为64％(210mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.15(1H,s),7.90-7.80(3H,m), 7.75-7.70(2H,m),4.79(2H,q,J＝8.1Hz),4.78(2H,s),MS(ESI)m/z: 371(M+H)+.

<步骤-4>：(5-氯代-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)甲胺

将一水合肼(0.04mL,0.84mmol)加至2-((5-氯代-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(210mg,0.56mmol,步 骤-3)的甲醇(10mL)溶液中，并在50℃下搅拌20小时。除去溶剂 之后，将残留物倒入2M氢氧化钠水溶液(10mL)中并用DCM(30 mLx3)萃取，并通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到0.15g(产 率>99％)无色油状标题化合物。该原料用于下一反应无需进一步纯化。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.96(1H,s),7.75(1H,s),4.81 (2H,q,J＝8.8Hz),3.84(2H,s),1.38(2H,br),MS(ESI)m/z:241(M+H) +.

胺-24：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基) 苯甲酸(900mg,3.8mmol)制备标题化合物，产率>99％(1.1g,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),6.17(1H,tt,J＝54.2,3.7Hz), 4.28(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),3.56(3H,s),3.36(3H,s),MS(ESI)m/z: 280(M+H)+.

<步骤-2>：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧 基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1.1g,3.9mmol,步骤-1)制备标题化 合物，产率为95％(860mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.02(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.97(1H,d,J＝8.8Hz),6.18(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz), 4.31(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),2.57(3H,s).

<步骤-3>：(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧 基)苯基)乙酮(860mg,3.7mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺制备标题化合物，产率为62％(780mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.38(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H, dd,J＝8.4,2.2Hz),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),6.14(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz), 4.53-4.43(1H,m),4.23(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),3.34(1H,br s),1.48 (3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:340(M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2-二 氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (780mg,2.3mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为98％(610mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.46(2H,br s),7.65(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.46(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.28(1H,d,J,＝8.4Hz),6.41(1H, tt,J＝54.3,3.3Hz),4.43(2H,td,J＝14.7,3.3Hz),4.37(1H,m),1.47(3H, d,J＝7.0Hz).

胺-26：2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐

<步骤-1>：6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氯代吡啶甲酸(1.18g,7.49 mmol)制备标题化合物，产率>99％(2.40g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:222(M+H)+.

<步骤-2>：甲基6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸酯

在室温下，搅拌DMA(54mL)中的6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶 甲酸(2.40g,10.9mmol,步骤-1),甲基碘化物(3.39mL,54.3mmol) 和碳酸钾(4.50g,32.6mmol)的混合物4小时。将反应混合物倒入水 (100mL)中并用n-己烷/EtOAc(1:10,100mL)萃取。用水(100mL) 洗涤有机层，并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通 过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(5:1)洗脱的柱层析纯化残留 物，得到1.14g(产率45％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.82-7.74(2H,m),7.06(1H,dd,J ＝7.3,2.0Hz),4.86(2H,q,J＝8.6Hz),3.96(3H,s),MS(ESI)m/z:236 (M+H)+.

<步骤-3>：(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲醇

在0℃下，向搅拌的甲基6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸酯(0.40 g,1.69mmol,步骤-2)的THF(17mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(0.096 g,2.53mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时。在0℃下，将25％ 氨水溶液小心地加至反应混合物中，从而淬灭反应。用DCM(50mL) 稀释混合物并向混合物中加入硅藻土。室温下搅拌1小时后，通过硅 藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到0.32g(产率92％) 白色固体标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-4)无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:208(M+H)+.

<步骤-4>：2-(氯代甲基)-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在室温下，搅拌DCM(16mL)中的(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡 啶-2-基)甲醇(0.32g,1.55mmol,步骤-3)和亚硫酰氯(0.23mL,3.10 mmol)的混合物1小时。在减压条件下浓缩有机溶剂并干燥，得到0.35 g(产率>99％)黄色油状标题化合物。该原料用于下一反应(步骤-5) 无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:226(M+H)+.

<步骤-5>：2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙腈

将氰化钠(0.823g,16.8mmol)加至2-(氯代甲基)-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶(2.0g,7.63mmol,步骤-4)的DMSO(38mL)溶液中并 在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(60 mL)中并用EtOAc(100mL)萃取。用水(50mLx2)洗涤有机层并 通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过在胺凝胶上进 行的、用n-己烷/EtOAc(3:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到1.13g (产率69％)黄色油状标题化合物。

MS(ESI)m/z:217(M+H)+.

<步骤-6>：2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐

以与胺-14的步骤-3类似的方式，通过2-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基) 吡啶-2-基)乙腈(1.03g,4.76mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99 ％(1.69g,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:221(M+H)+.

胺-27：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯甲酸酯

在0℃下，向搅拌的甲基4-羟基-3-甲基苯甲酸酯(1.5g,9.0mmol), 2,2-二氟代乙醇(0.90g,10.8mmol),三苯基膦(3.6g,13.5mmol)的 THF(40mL)溶液中滴加二乙基偶氮二羧酸酯(4.9mL,10.8mmol,40 ％的甲苯溶液)。在室温下搅拌混合物30分钟。随后在60℃搅拌反应 混合物2小时。冷却至室温之后，在减压条件下浓缩混合物。通过在 硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(18:1)洗脱的柱层析纯化残留物， 得到1.9g(产率90％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝ 8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz), 3.89(3H,s),2.27(3H,s).

<步骤-2>：4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基4-(2,2-二氟代乙氧 基)-3-甲基苯甲酸酯(1.0g,4.3mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 >99％(1.1g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝ 8.1Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝12.5,4.4Hz), 2.28(3H,s)(未观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:215(M-H)-.

<步骤-3>：4-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基 苯甲酸(800mg,3.7mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为94％(900 mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.60-7.50(2H,m),6.78(1H,d,J＝ 8.0Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.23(2H,td,J＝12.4,3.7Hz), 3.56(3H,s),3.35(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:260(M+H)+.

<步骤-4>：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过4-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲 氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(900mg,3.4mmol,步骤-3)制备标题化合 物，产率为98％(730mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84-7.80(2H,m),6.81(1H,d,J＝ 8.0Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.25(2H,td,J＝12.5,3.7Hz), 2.82(3H,s),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:215(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲基苯基)乙酮(750mg,3.5mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺制备标题化合物，产率为47％(520mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.14(2H,br),6.75(1H,d,J＝8.8 Hz),6.10(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.50-4.40(1H,m),4.17(2H,td,J＝ 13.2,4.4Hz),3.33(1H,br s),2.24(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.23 (9H,s).

<步骤-6>：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代乙 氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (750mg,3.5mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率为96％(390mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.23(2H,br s),7.31-7.25(2H, m),7.06(1H,d,J＝8.8Hz),6.40(1H,tt,J＝54.2,2.9Hz),4.33(2H,td,J ＝14.7,3.7Hz),2.18(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz)(CHNH2(苄基的质 子)信号没有观察到).

胺-28：1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：3-氯代-N-甲氧基-N-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苯甲酸(1.0g,3.9mmol)制备标题化合物，产率为98％(1.2g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.85(1H,d,J＝2.2Hz),7.67(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.96(1H,d,J＝8.1Hz),4.47(2H,q,J＝7.3Hz),3.56 (3H,s),3.36(3H,s),MS(ESI)m/z:298(M+H)+.

<步骤-2>：1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过3-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺(1.2g,3.9mmol,步骤-1)制备标题 化合物，产率>99％(1.2g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.03(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.99(1H,d,J＝8.0Hz),4.49(2H,q,J＝8.1Hz),2.58 (3H,s).

<步骤-3>：(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)乙酮(390mg,1.6mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺制备标题化合物，产率为58％(940mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.39(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),4.53-4.45(1H,m),4.39(2H, q,J＝8.0Hz),3.35(1H,br),1.49(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS (ESI)m/z:358(M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2,2- 三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (940mg,2.6mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为62％(470mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.31(2H,br s),7.65(1H,s), 7.46(1H,d,J＝8.1Hz),7.34(1H,d,J＝8.1Hz),4.90(2H,q,J＝8.8Hz), 4.45-4.30(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.6Hz).

胺-29：1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯 甲酸(1.00g,4.2mmol)制备标题化合物，产率>99％(1.18g,无色油 状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.77-7.73(2H,m),7.26-7.24(2H, m),5.92(1H,tt,J＝52.8,2.9Hz),3.55(3H,s),3.37(3H,s),MS(ESI) m/z:282(M+H)+.

<步骤-2>：1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N-甲基-4-(1,1,2,2- 四氟代乙氧基)苯甲酰胺(1.18g,4.2mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为83％(0.82g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.03-7.99(2H,m),7.32-7.29(2H, m),5.94(1H,tt,J＝52.8,2.9Hz),2.61(3H,s),MS(ESI)m/z:237(M+H) +.

<步骤-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基) 苯基)乙酮(0.82g,3.46mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为80％ (0.95g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.39-7.35(2H,m),7.21-7.17(2H, m),5.91(1H,tt,J＝52.8,2.9Hz),4.60-4.52(1H,m),3.39(1H,br s),1.51 (3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:342(M+H)+.

<步骤-4>：1-(4-(1,1,2,2-四氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(4-(1,1,2,2- 四氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.95g,2.77mmol,步骤-3) 制备标题化合物，产率为83％(0.63g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.55(2H,br s),7.64(2H,d,J＝ 8.8Hz),7.36(2H,d,J＝8.8Hz),6.83(1H,tt,J＝52.1,2.9Hz),4.49-4.41 (1H,m),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:观察到221正离子碎片 信号。

胺-30：1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯甲酸酯

以与胺-27的步骤-1类似的方式，通过甲基3-羟基-5-甲基苯甲酸 酯(1.8g,10.8mmol)制备标题化合物，产率为75％(1.88g,浅黄色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.53(1H,s),7.36(1H,s),6.96 (1H,s),6.09(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.21(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),3.91 (3H,s),2.38(3H,s).

<步骤-2>：3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基3-(2,2-二氟代乙氧 基)-5-甲基苯甲酸酯(1.08g,4.69mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为96％(0.98g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.60(1H,s),7.42(1H,s),7.01 (1H,s),6.10(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.23(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),2.40 (3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:215(M-H)-.

<步骤-3>：3-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基 苯甲酸(0.85g,3.93mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(1.02 g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.12(1H,s),7.00(1H,s),6.84 (1H,s),6.08(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.19(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),3.57 (3H,s),3.34(3H,s),2.36(3H,s),MS(ESI)m/z:260(M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过3-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲 氧基-N,5-二甲基苯甲酰胺(1.06g,4.09mmol,步骤-3)制备标题化合 物，产率为97％(0.85g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.42(1H,s),7.29(1H,s),6.97 (1H,s),6.09(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.22(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),2.58 (3H,s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z:215(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5- 甲基苯基)乙酮(1.06g,3.04mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺制备标题化合物，产率为77％(0.85g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.80(1H,s),6.73(1H,s),6.54 (1H,s),6.08(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.47(1H,m),4.17(2H,td,J＝12.8, 4.0Hz),3.38(1H,br s),2.33(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s), MS(ESI)m/z:320(M+H)+.

<步骤-6>：1-(3-(2,2-二氟代乙氧基)-5-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(3-(2,2-二氟代乙 氧基)-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (0.97g,3.04mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为88％(0.67g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.36(2H,br s),7.00(1H,s), 6.92(1H,s),6.85(1H,s),6.39(1H,tt,J＝54.2,3.7Hz),4.31(1H,m), 4.29(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.29(3H,s),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),MS (ESI)m/z:观察到199正离子碎片信号。

胺-31：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯

以与胺-27的步骤-1类似的方式，通过甲基4-羟基-3-甲氧基苯甲 酸酯(2.0g,11.0mmol)制备标题化合物，产率为80％(2.17g,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.66(1H,dd,J＝8.4,2.2Hz),7.58 (1H,d,J＝2.2Hz),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),6.16(1H,tt,J＝55.0,4.4Hz), 4.28(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.93(3H,s),3.91(3H,s).

<步骤-2>：4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基4-(2,2-二氟代乙氧 基)-3-甲氧基苯甲酸酯(1.17g,4.74mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为95％(1.05g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.53(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz), 7.46(1H,d,J＝1.8Hz),7.11(1H,d,J＝8.4Hz),6.39(1H,tt,J＝54.3, 3.7Hz),4.35(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),3.80(3H,s)(未观察到COOH的 信号),MS(ESI)m/z:231(M-H)-.

<步骤-3>：4-(2,2-二氟代乙氧基)-N,3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧 基苯甲酸(0.95g,4.09mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为86％ (0.97g,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.37-7.33(2H,m),6.90(1H,d,J＝ 8.1Hz),6.15(1H,tt,J＝55.0,4.0Hz),4.27(2H,td,J＝13.2,4.0Hz), 3.90(3H,s),3.57(3H,s),3.37(3H,s),MS(ESI)m/z:276(M+H)+.

<步骤-4>：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过4-(2,2-二氟代乙氧基)-N,3- 二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.97g,3.51mmol,步骤-3)制备标题化合 物，产率为95％(0.77g,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.58-7.51(2H,m),6.94-6.90(1H, m),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.29(2H,td,J＝12.8,4.0Hz),3.93(3H, s),2.58(3H,s),MS(ESI)m/z:231(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲氧基苯基)乙酮(0.77g,3.35mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为97％(1.09g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.94-6.86(3H,m),6.12(1H,tt,J ＝55.1,4.4Hz),4.55-4.46(1H,m),4.21(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.88 (3H,s),3.38(1H,br s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI) m/z:336(M+H)+.

<步骤-6>：1-(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代乙 氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.09g,3.25mmol, 步骤-5,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为78％(0.68g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.53(2H,br s),7.29(1H,br s), 7.05-6.97(2H,m),6.35(1H,tt,J＝55.0,3.7Hz),4.36-4.18(3H,m),3.46 (3H,s),1.49(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:232(M+H)+.

胺-32：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲氧基苯甲酸酯(1.00g,4.06mmol,胺-31的步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(0.89g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.97-6.86(3H,m),6.12(1H,tt,J ＝55.0,4.4Hz),4.64(2H,d,J＝5.9Hz),4.22(2H,td,J＝13.2,4.4Hz), 3.89(3H,s),1.67(1H,t,J＝5.9Hz).

<步骤-2>：4-(氯代甲基)-1-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基苯

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲氧基苯基)甲醇(0.89g,4.06mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 >99％(0.96g,白色固体)。

<步骤-3>：4-(叠氮甲基)-1-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲氧基苯

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过4-(氯代甲基)-1-(2,2-二氟代 乙氧基)-2-甲氧基苯(0.96g,4.06mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为94％(0.93g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 6.89-6.83(3H,m),6.13(1H,tt,J ＝55.0Hz,4.4Hz),4.29-4.18(4H,m),3.89(3H,s).

<步骤-4>：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲氧基苯基)甲胺盐酸盐

以与胺-14的步骤-3类似的方式，通过4-(叠氮甲基)-1-(2,2-二氟代 乙氧基)-2-甲氧基苯(0.93g,3.81mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为80％(0.77g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.36(2H,br s),7.25(1H,s), 7.07-6.97(2H,m),6.38(1H,tt,J＝54.3,3.7Hz),4.28(2H,td,J＝13.9, 3.7Hz),4.00-3.90(2H,m),3.80(3H,s).

胺-33：(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：甲基3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯甲酸酯

以与胺-27的步骤-1类似的方式，通过甲基3-氯代-4-羟基苯甲酸 酯(1.5g,8.0mmol)制备标题化合物，产率为98％(2.0g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.0Hz),6.18(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz), 4.30(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),3.91(3H,s).

<步骤-2>：(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基3-氯代-4-(2,2-二氟代乙 氧基)苯甲酸酯(930mg,3.7mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99 ％(860mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.42(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H, dd,J＝8.1,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),6.15(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz), 4.63(2H,d,J＝5.1Hz),4.24(2H,td,J＝12.8,4.4Hz),1.75-1.65(1H,m).

<步骤-3>：2-氯代-4-(氯代甲基)-1-(2,2-二氟代乙氧基)苯

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基) 苯基)甲醇(860mg,3.8mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％ (930mg,透明无色油状物)。

MS(ESI)m/z:观察到285负离子加和物信号(+HCO2-)。

<步骤-4>：4-(叠氮甲基)-2-氯代-1-(2,2-二氟代乙氧基)苯

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过2-氯代-4-(氯代甲基)-1-(2,2- 二氟代乙氧基)苯(930mg,3.8mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率 为88％(840mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.37(1H,d,J＝2.2Hz),7.19(1H, dd,J＝8.0,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),6.15(1H,tt,J＝51.3,4.4Hz), 4.28(2H,s),4.24(2H,td,J＝13.2,3.2Hz).

<步骤-5>：(3-氯代-4-(2,2-二氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐

以与胺-14的步骤-3类似的方式，通过4-(叠氮甲基)-2-氯代-1-(2,2- 二氟代乙氧基)苯(790mg,3.2mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率 为96％(780mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.26(2H,br s),7.63(1H,s), 7.43(1H,J＝8.8Hz),7.28(1H,d,J＝8.8Hz),6.42(1H,tt,J＝54.2,4.4 Hz),4.44(2H,td,J＝14.6,3.7Hz),3.98(2H,s).

MS(ESI)m/z:观察到205正离子碎片信号。

胺-34：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酸

在0℃下，向搅拌的4-羟基-3-甲基苯甲酸(10g,65.7mmol)和碳 酸铯(64.2g,197mmol)的DMF(150mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙 基三氟甲磺酸酯(33.6g,145mmol)。在0℃下搅拌混合物10分钟， 随后在室温下搅拌2天。向混合物中加入水(150mL)和NaOH小粒 (10g)，并在室温下搅拌混合物20小时。用水(100mL)稀释混合物。 用乙醚(100mLx2)洗涤水相，随后在0℃用浓盐酸酸化水相(使水相 的pH为4)，得到白色悬浮液。通过过滤收集沉淀，用水和n-己烷洗涤， 并在真空中、在50℃下干燥，得到14.8g(产率96％)白色固体标题 化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝ 8.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.31(3H,s)(没有观察到COOH的信 号),MS(ESI)m/z:233(M-H)-.

<步骤-2>：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苯甲酸(7.00g,29.9mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为80％ (5.26g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.19-7.16(2H,m),6.78(1H,d,J＝ 8.4Hz),4.62(2H,d,J＝5.9Hz),4.35(2H,q,J＝8.7Hz),2.27(3H,s)(没 有观察到OH的信号),MS(ESI)m/z:观察到203正离子碎片的信号。

<步骤-3>：2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)甲醇(5.26g,23.9mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为 80％(6.68g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.85-7.83(2H,m),7.12-7.69(2H, m),7.26(2H,m),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),4.76(2H,s),4.30(2H,q,J＝ 8.1Hz),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:350(M+H)+.

<步骤-4>：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺

以与胺-13的步骤-4类似的方式，通过2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代 乙氧基)苄基)异二氢吲哚-1,3-二酮(6.68g,19.1mmol,步骤-3)制备标 题化合物，产率>99％(4.25g,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.13-7.09(2H,m),6.76(1H,d,J＝ 8.1Hz),4.34(2H,q,J＝8.1Hz),3.79(2H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z: 观察到203正离子碎片的信号。

胺-35：1-(2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-N-甲氧基-N-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苯甲酸(600mg,2.4mmol)制备标题化合物，产率为68％(480mg, 浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.32(1H,d,J＝8.1Hz),7.01(1H, d,J＝2.2Hz),6.89(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),4.37(2H,q,J＝8.1Hz),3.48 (3H,br),3.34(3H,br),MS(ESI)m/z:298(M+H)+.

<步骤-2>：1-(2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过2-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺(470mg,1.6mmol,步骤-1)制备标 题化合物，产率>99％(400mg,浅黄色油状物)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.68(1H,d,J＝8.6Hz),7.01(1H, d,J＝2.6Hz),6.89(1H,dd,J＝8.6,2.6Hz),4.38(2H,q,J＝7.9Hz),2.65 (3H,s).

<步骤-3>：(R)-N-(1-(2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)乙酮(390mg,1.6mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺制备标题化合物，产率为72％(390mg,透明无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.40(1H,d,J＝8.8Hz),6.97(1H, s),6.90-6.83(1H,m),5.00-4.90(1H,m),4.33(2H,q,J＝8.0Hz),3.52 (1H,br),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:358(M+H) +.

<步骤-4>：1-(2-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(2-氯代-4-(2,2,2- 三氟代乙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体) (380mg,1.0mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为71％(220mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.57(2H,br s),7.69(1H,d,J＝ 8.0Hz),7.30(1H,d,J＝2.9Hz),7.20(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),4.83(2H, q,J＝8.8Hz),4.70-4.60(1H,m),1.47(3H,d,J＝6.6Hz).

胺-36：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯

以与胺-3的步骤-1类似的方式，通过6-氟代-5-甲基烟酸(1.60g, 10.3mmol)制备标题化合物，产率为77％(1.34g,白色固体)。

MS(ESI)m/z:170(M+H)+.

<步骤-2>：5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸

在0℃下，向氢化钠(0.844g,21.1mmol)的THF(10mL)溶液 中加入3,3,3-三氟丙-1-醇(1.61g,14.1mmol)的THF(10mL)溶液并 搅拌5分钟。随后，将甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯(1.19g,7.04mmol,步 骤-1)的THF(10mL)溶液滴加至反应混合物中并在室温下搅拌2小时。 用水(30mL)稀释反应混合物并搅拌过夜。除去THF之后，用2M盐 酸(11mL)酸化混合物。通过过滤收集得到的白色沉淀并干燥，得到 1.76g(产率>99％)白色固体标题化合物。该原料用于下一反应(步 骤-3)无需进一步纯化。

MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-3>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧 基)烟酸(1.76g,7.06mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(2.16 g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.44(1H,s),7.81(1H,s),4.61 (2H,t,J＝6.5Hz),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.71-2.57(2H,m),2.20(3H, s),MS(ESI)m/z:293(M+H)+.

<步骤-4>：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酰胺(2.15g,7.36mmol,步骤-3)制备标题 化合物，产率为90％(1.63g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝2.2Hz),7.97(1H, d,J＝1.4Hz),4.64(2H,d,J＝6.5Hz),2.72-2.59(2H,m),2.56(3H,s), 2.22(3H,s).

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.63g,6.59mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺制备标题化合物，产率为65％(1.50g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,d,J＝1.8Hz),7.39(1H, d,J＝1.1Hz),4.55(2H,t,J＝6.2Hz),4.49(1H,m),3.30(1H,br s), 2.69-2.54(2H,m),2.18(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(9H,s),MS (ESI)m/z:353(M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(1.5g,4.26mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(1.44 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.36(2H,br s),8.08(1H,s), 7.73(1H,s),4.49(2H,t,J＝6.2Hz),4.37(1H,m),2.83-2.72(2H,m), 2.13(3H,s),1.49(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:观察到232正离子 碎片的信号。

胺-37：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体；胺-2的对映体)

<步骤-1>：(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.66g,2.81mmol,胺-2的步骤-3)和(S)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物，产率为83％(0.79g,无色油状 物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,d,J＝1.84Hz),7.44(1H, s),4.76(2H,q,J＝8.4Hz),4.54-4.46(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.6Hz), 2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:339 (M+H)+.

<步骤-2>：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体；胺-2的对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体；胺-2的对映体)(0.79g,2.33mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为88％(0.56g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.41(2H,br s),8.13(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),5.02(2H,q,J＝9.2Hz),4.44-4.37(1H, m),2.19(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

胺-38：(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲胺

(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲胺(胺-38)为商售的。

胺-39：1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基烟酸酯

在90℃下，搅拌DMF(45mL)中的甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯(2.40 g,14.2mmol,胺-36的步骤-1),4-氟代苯酚(2.39g,21.3mmol)和碳酸钾 (3.92g,28.4mmol)的混合物3小时。冷却至室温之后，通过硅藻土 垫过滤混合物并用EtOAc(200mL)漂洗。用水(200mL)和盐水(200 mL)洗涤滤液并通过硫酸钠干燥有机层。过滤之后，在真空中浓缩滤 液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(20：1)洗脱的柱层析纯 化残留物，得到3.46g(产率93％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H, d,J＝2.2Hz),7.15-7.06(4H,m),3.90(3H,s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z: 262(M+H)+.

<步骤-2>：6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(4-氟代苯氧基)-5- 甲基烟酸酯(3.46g,13.2mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为91 ％(2.98g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.67(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H, d,J＝2.2Hz),7.18-7.06(4H,m),2.40(3H,s)(没有观察到COOH的信 号),MS(ESI)m/z:248(M+H)+.

<步骤-3>：6-(4-氟代苯氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基烟 酸(2.50g,10.1mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(3.00g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.40(1H,d,J＝1.4Hz),7.94(1H, s),7.12(2H,s),7.10(2H,s),3.57(3H,s),3.36(3H,s),2.39(3H,s),MS (ESI)m/z:291(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(4-氟代苯氧基)-N-甲氧基 -N,5-二甲基烟酰胺(3.00g,10.3mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为97％(2.47g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝2.2Hz),8.11(1H, s),7.13(2H,s),7.10(2H,s),2.55(3H,s),2.41(3H,s),MS(ESI)m/z:246 (M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基 吡啶-3-基)乙酮(2.47g,10.1mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(1.83g,15.1mmol)制备标题化合物，产率为76％(2.67g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,d,J＝2.2Hz),7.52(1H, d,J＝2.2Hz),7.09(2H,s),7.07(2H,s),4.54-4.47(1H,m),3.33(1H,d,J ＝2.9Hz),2.36(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI) m/z:351(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(4-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(4-氟代苯氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(2.67g,7.62mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(2.33g, 浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.51(3H,br s),8.02(1H,s), 8.91(1H,s),7.28-7.21(2H,m),7.17-7.127(2H,m),4.45-4.32(1H,m), 2.33(3H,s),1.52(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:观察到230正离子 碎片的信号。

胺-40：1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基烟酸酯

以与胺-39的步骤-1类似的方式，通过3-氟代苯酚(994mg,8.87 mmol)制备标题化合物，产率>99％(1.78g,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.15(1H, d,J＝2.2Hz),7.41-7.33(1H,m),6.97-6.88(3H,m),3.91(3H,s),2.45 (3H,s),MS(ESI)m/z:262(M+H)+.

<步骤-2>：6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(3-氟代苯氧基)-5- 甲基烟酸酯(1.78g,6.81mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为99 ％(1.66g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.70(1H,d,J＝2.2Hz),8.18(1H, d,J＝1.5Hz),7.43-7.35(1H,m),7.00-6.89(3H,m),2.42(3H,s)(没有观 察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:248(M+H)+.

<步骤-3>：6-(3-氟代苯氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基烟 酸(1.66g,6.71mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为70％(1.37g, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.95(1H, d,J＝1.5Hz),7.40-7.33(1H,m),6.96-6.88(3H,m),3.58(3H,s),3.37 (3H,s),2.38(3H,s),MS(ESI)m/z:291(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(3-氟代苯氧基)-N-甲氧基 -N,5-二甲基烟酰胺(1.37g,4.72mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为98％(1.13g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,d,J＝2.9Hz),8.12(1H, d,J＝1.5Hz),7.42-7.35(1H,m),6.99-6.89(3H,m),2.56(3H,s),2.40 (3H,s),MS(ESI)m/z:246(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基 吡啶-3-基)乙酮(1.13g,4.61mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(838mg,6.91mmol)制备标题化合物，产率为79％(1.27g,无 色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.54(1H, d,J＝2.2Hz),7.38-7.30(1H,m),6.93-6.84(3H,m),4.56-4.51(1H,m), 3.35(1H,d,J＝2.9Hz),2.35(3H,s),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H, s),MS(ESI)m/z:351(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(3-氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(3-氟代苯氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(1.27g,3.62mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(1.19g, 灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.55(3H,br s),8.08(1H,s), 7.95(1H,s),7.49-7.41(1H,m),7.10-6.94(3H,m),4.44-4.38(1H,m), 2.32(3H,s),1.53(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:观察到230正离子 碎片的信号。

胺-41：1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)烟酸酯

以与胺-39的步骤-1类似的方式，通过6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(1.45 g,8.87mmol)制备标题化合物，产率为96％(1.78g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.59(1H, d,J＝2.2Hz),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),7.79-7.70(2H,m),3.93(3H,s), 2.44(3H,s),MS(ESI)m/z:313(M+H)+.

<步骤-2>：5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基5-甲基-6-((6-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧)烟酸酯(1.78g,5.70mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为98％(1.67g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.66(1H,d,J＝2.2Hz),8.63(1H, d,J＝2.2Hz),8.24(1H,s),7.80-7.72(2H,m),2.46(3H,s)(没有观察到 COOH的信号),MS(ESI)m/z:299(M+H)+.

<步骤-3>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶 -3-基)氧)烟酸(1.67g,5.60mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％ (2.14g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.39(1H, d,J＝2.2Hz),8.00(1H,d,J＝1.5Hz),7.78-7.70(2H,m),3.58(3H,s), 3.38(3H,s),2.42(3H,s),MS(ESI)m/z:342(M+H)+.

<步骤-4>：1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)烟酰胺(2.14g,6.27mmol,步骤-3)制 备标题化合物，产率为91％(1.69g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,d,J＝2.2Hz),8.53(1H, d,J＝1.5Hz),8.17(1H,s),7.79-7.70(2H,m),2.58(3H,s),2.45(3H,s), MS(ESI)m/z:297(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙酮(1.69g,5.70mmol,步骤-4)和(R)-2-甲 基丙烷-2-亚磺酰胺(1.04g,8.56mmol)制备标题化合物，产率为73％ (1.67g,无色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝2.9Hz),7.94(1H, d,J＝2.9Hz),7.75-7.65(2H,m),7.60(1H,d,J＝2.2Hz),4.58-4.52(1H, m),3.36(1H,d,J＝3.7Hz),2.39(3H,s),1.53(3H,d,J＝7.3Hz),1.24 (9H,s),MS(ESI)m/z:402(M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-甲基-6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一 非对映异构体)(1.69g,4.20mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率 为89％(1.25g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.66(1H,d,J＝2.2Hz),8.46 (3H,br s),8.08(1H,s),8.03-8.99(2H,m),7.90(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz), 4.50-4.38(1H,m),2.38(3H,s),1.53(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:观 察到281正离子碎片的信号。

胺-42：1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基烟酸酯

以与胺-39的步骤-1类似的方式，通过4-氟代苯硫醇(1.89g,14.8 mmol)制备标题化合物，产率为86％(2.83g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.75(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H, d,J＝1.5Hz),7.56-7.49(2H,m),7.17-7.09(2H,m),3.89(3H,s),2.40 (3H,s),MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-2>：6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-((4-氟代苯基)硫)-5- 甲基烟酸酯(2.83g,10.2mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％ (2.71g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.80(1H,d,J＝1.5Hz),7.96(1H, d,J＝1.5Hz),7.56-7.51(2H,m),7.17-7.10(2H,m),2.41(3H,s)(没有观 察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:264(M+H)+.

<步骤-3>：6-((4-氟代苯基)硫)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基烟 酸(2.70g,10.3mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(3.16g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝2.2Hz),7.74(1H, d,J＝1.5Hz),7.56-7.50(2H,m),7.16-7.08(2H,m),3.55(3H,s),3.35 (3H,s),2.39(3H,s).,MS(ESI)m/z:307(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-((4-氟代苯基)硫)-N-甲氧 基-N,5-二甲基烟酰胺(3.16g,10.3mmol,步骤-3)制备标题化合物， 产率>99％(2.71g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.70(1H,d,J＝2.2Hz),7.90(1H, d,J＝1.5Hz),7.57-7.50(2H,m),7.18-7.10(2H,m),2.53(3H,s),2.41 (3H,s),MS(ESI)m/z:262(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲 基吡啶-3-基)乙酮(2.71g,10.4mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.89g,15.6mmol)制备标题化合物，产率为74％(2.82g, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.18(1H,d,J＝2.2Hz), 7.53-7.48(2H,m),7.36(1H,d,J＝2.2Hz),7.14-7.06(2H,m),4.56-4.40 (1H,m),3.33(1H,br s),2.36(3H,s),1.49(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(9H, s),MS(ESI)m/z:367(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-((4-氟代苯基)硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-((4-氟代苯基) 硫)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(2.82g,7.69mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(2.81g, 灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.65(3H,br s),8.27(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.80(1H,d,J＝1.4Hz),7.57-7.52(2H,m),7.29(2H,t,J＝9.2 Hz),4.39-4.31(1H,m),2.33(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI) m/z:观察到246正离子碎片的信号。

胺-43：1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基烟酸酯

以与胺-39的步骤-1类似的方式，通过4-氯苯酚(1.71g,13.3mmol) 制备标题化合物，产率为90％(2.22g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H, s),7.38(2H,d,J＝8.8Hz),7.09(2H,d,J＝8.8Hz),3.91(3H,s),2.39 (3H,s),MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-2>：6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(4-氯代苯氧基)-5- 甲基烟酸酯(2.22g,7.99mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％ (2.11g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.67(1H,d,J＝1.5Hz),8.16(1H, s),7.39(2H,d,J＝8.1Hz),7.10(2H,d,J＝8.0Hz),2.41(3H,s)(没有观 察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:264(M+H)+.

<步骤-3>：6-(4-氯代苯氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基烟 酸(2.11g,8.00mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(2.50g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.41(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H, d,J＝1.5Hz),7.38(2H,d,J＝8.8Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),3.57(3H, s),3.37(3H,s),2.38(3H,s),MS(ESI)m/z:307(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(4-氯代苯氧基)-N-甲氧基 -N,5-二甲基烟酰胺(2.50g,8.15mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为95％(2.02g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝2.2Hz),8.11(1H, d,J＝1.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.8Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),2.55(3H, s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z:262(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基 吡啶-3-基)乙酮(2.02g,7.72mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(1.40g,11.6mmol)制备标题化合物，产率为83％(2.36g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.95(1H,s),7.53(1H,s),7.35 (2H,d,J＝8.8Hz),7.06(2H,d,J＝8.8Hz),4.55-4.47(1H,m),3.34(1H, br s),2.35(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z: 367(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(4-氯代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(4-氯代苯氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(2.36g,6.43mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(2.17g, 灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.46(3H,br s),8.05(1H,s), 7.92(1H,s),7.47(2H,d,J＝8.8Hz),7.14(2H,d,J＝8.8Hz),4.42-4.36 (1H,m),2.33(3H,s),1.52(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:观察到246 正离子碎片的信号。

胺-44：1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基烟酸酯

以与胺-39的步骤-1类似的方式，通过3,4-二氟代苯酚(1.73g,13.3 mmol)制备标题化合物，产率为91％(2.26g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,d,J＝2.2Hz),8.14(1H, d,J＝1.5Hz),7.20(1H,q,J＝9.3Hz),7.06-6.99(1H,m),9.62-6.86(1H, m),3.91(3H,s),2.39(3H,s),MS(ESI)m/z:280(M+H)+.

<步骤-2>：6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(3,4-二氟代苯氧 基)-5-甲基烟酸酯(2.26g,8.09mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 >99％(2.21g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.68(1H,d,J＝2.2Hz),8.18(1H, d,J＝2.2Hz),7.26-7.17(1H,m),7.07-7.00(1H,m),6.93-6.88(1H,m), 2.41(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:266(M+H)+.

<步骤-3>：6-(3,4-二氟代苯氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基 烟酸(2.21g,8.33mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为95％(2.44 g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.41(1H,d,J＝2.2Hz),7.95(1H, d,J＝1.5Hz),7.20(1H,dd,J＝19.0,8.8Hz),7.06-7.00(1H,m), 6.93-6.97(1H,m),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.38(3H,s),MS(ESI)m/z: 309(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(3,4-二氟代苯氧基)-N-甲 氧基-N,5-二甲基烟酰胺(2.44g,7.91mmol,步骤-3)制备标题化合物， 产率为96％(2.00g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.55(1H,d,J＝2.2Hz),8.11(1H, d,J＝1.5Hz),7.26-7.17(1H,m),7.07-7.7.00(1H,m),6.91-6.87(1H,m), 2.56(3H,s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z:264(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙酮(2.00g,7.60mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.38g,11.4mmol)制备标题化合物，产率为73％(2.03g, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.95(1H,s),7.54(1H,s),7.17 (1H,dd,J＝18.7,8.8Hz),7.02-6.95(1H,m),6.88-6.83(1H,m),4.52-4.48 (1H,m),3.34(1H,br s),2.35(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H, s),MS(ESI)m/z:369(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(3,4-二氟代苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(3,4-二氟代苯 氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(2.03g,5.51mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(1.95g, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.42(3H,br s),8.05(1H,s), 7.91(1H,s),7.49(1H,dd,J＝19.4,9.8Hz),7.37-7.30(1H,m),7.02-7.96 (1H,m),4.45-4.37(1H,m),2.33(3H,s),1.51(3H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:观察到248正离子碎片的信号。

胺-45：1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸酯

在60℃下，搅拌DMF(16mL)中的甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯(800 mg,4.73mmol,胺-36的步骤-1),4-氯代-1H-吡唑(509mg,4.97mmol) 和碳酸铯(3.08g,9.46mmol)的混合物1小时。冷却至室温后，用EtOAc (150mL)稀释混合物并用水(100mLx3)洗涤。通过硅胶过滤有机 相，并浓缩滤液，得到1.19g(产率>99％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.88(1H,d,J＝1.5Hz),8.43(1H, s),8.26(1H,s),7.68(1H,s),3.97(3H,s),2.68(3H,s),MS(ESI)m/z:252 (M+H)+.

<步骤-2>：6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-(4-氯代-1H-吡唑-1- 基)-5-甲基烟酸酯(1.19g,4.7mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 为80％(904mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.81(1H,s),8.69(1H,s),8.36 (1H,s),7.99(1H,s),2.56(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI) m/z:236(M-H)-.

<步骤-3>：6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5- 甲基烟酸(1.30g,5.47mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为98％ (1.50g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.67(1H,d,J＝1.5Hz),8.37(1H, s),8.04(1H,d,J＝1.5Hz),7.68(1H,s),3.59(3H,s),3.41(3H,s),2.64 (3H,s),MS(ESI)m/z:281(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-N- 甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺(1.50g,5.34mmol,步骤-3)制备标题化合 物，产率>99％(1.30g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.83(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H, s),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),7.69(1H,s),2.70(3H,s),2.65(3H,s),MS (ESI)m/z:236(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1- 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮(1.30g,5.52mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,8.27mmol)制备标题化合物，产率为57％ (1.08g,无色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.29(1H,s),8.22(1H,s),7.65 (2H,s),4.65-4.57(1H,m),3.42(1H,d,J＝2.9Hz).,2.57(3H,s),1.58(3H, d,J＝8.8Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:341(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(4-氯代-1H-吡 唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(1.08g,3.17mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％(951 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.70(3H,Br s),8.60(1H,s), 8.51(1H,s),8.11(1H,s),7.94(1H,s),4.58-4.50(1H,m),2.51(3H,s), 1.59(3H,d,J＝6.6),MS(ESI)m/z:观察到220正离子碎片的信号。

胺-46：5-(1-氨基乙基)-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酸

在220℃，微波辐射下，搅拌N-甲基吡咯烷酮(24mL)中的甲基 6-氟代-5-甲基烟酸酯(2.00g,11.8mmol,胺-36的步骤-1)和2,2,2-三 氟乙胺(9.37g,95mmol)的混合物2.5小时。用MeOH(30mL)稀 释混合物，并将2M氢氧化钠水溶液(15mL)加至混合物中。50℃ 下搅拌1小时后，用2M盐酸酸化混合物，并用EtOAc/己烷(100mLx3) 萃取。用水(100mL)洗涤合并的有机层，并通过硫酸钠干燥。过滤 之后，在真空中浓缩滤液。从二异丙基醚中结晶残留物，得到884mg (32％)浅粉色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.17 (1H,t,J＝6.6Hz),4.35-4.21(2H,m),2.14(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:233(M-H)-.

<步骤-2>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基) 氨基)烟酸(1.38g,5.89mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％ (1.65g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.54(1H,d,J＝2.2Hz),7.75(1H, d,J＝1.4Hz),4.63(1H,br s),4.38-4.27(2H,m),3.60(3H,s),3.36(3H, s),2.17(3H,s),MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)烟酰胺(1.65g,5.95mmol,步骤-2)制备标题 化合物，产率为92％(1.27g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.65(1H,d,J＝2.2Hz),7.89(1H, d,J＝1.5Hz),4.81(1H,br s),4.42-4.31(2H,m),2.53(3H,s),2.19(3H, s),MS(ESI)m/z:233(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基) 氨基)吡啶-3-基)乙酮(1.27g,5.47mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.33g,10.9mmol)制备标题化合物，产率为95％(1.76g, 浅黄色无定形)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.29(1H, d,J＝2.2Hz),4.52-4.21(4H,m),3.30(1H,br s),2.15(3H,s),1.49(3H,d, J＝6.6Hz),1.22(9H,s),MS(ESI)m/z:338(M+H)+.

<步骤-5>：5-(1-氨基乙基)-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(1.76g,5.22mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率>99％(1.87 g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.38(3H,br s),8.05(1H,s), 7.70(1H,br s),4.34(3H,br s),2.17(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),MS (ESI)m/z:234(M+H)+.

胺-47：1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸酯

以与胺-45的步骤-1类似的方式，通过4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.93 g,14.2mmol)制备标题化合物，产率为71％(2.39g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,d,J＝1.5Hz),8.73(1H, s),8.31(1H,d,J＝1.4Hz),7.94(1H,s),3.98(3H,s),2.69(3H,s),MS (ESI)m/z:286(M+H)+.

<步骤-2>：5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基5-甲基-6-(4-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)烟酸酯(2.39g,8.38mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(2.35g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 9.02(1H,s),8.81(1H,s),8.34 (1H,s),8.28(1H,s),2.49(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI) m/z:272(M+H)+.

<步骤-3>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H- 吡唑-1-基)烟酸(2.35g,7.86mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为 91％(2.47g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.70(1H,d,J＝1.5Hz),8.67(1H, s),8.08(1H,d,J＝1.5Hz),7.93(1H,s),3.60(3H,s),3.42(3H,s),2.66 (3H,s),MS(ESI)m/z:315(M+H)+.

<步骤-4>：1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(2.47g,7.86mmol,步骤-3)制 备标题化合物，产率为96％(2.04g,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.86(1H,d,J＝2.2Hz),8.74(1H, s),8.24(1H,d,J＝1.4Hz),7.94(1H,s),2.71(3H,s),2.67(3H,s),MS (ESI)m/z:270(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮(2.00g,7.43mmol,步骤-4)和(R)-2- 甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.35g,11.1mmol)制备标题化合物，产率为78 ％(2.16g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.51(1H,s),8.32(1H,d,J＝2.2 Hz),7.90(1H,s),7.69(1H,d,J＝1.5Hz),4.67-4.59(1H,m),3.44(1H,d, J＝3.7Hz),2.58(3H,s),1.60-1.58(3H,m),1.26(9H,s),MS(ESI)m/z: 375(M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-甲基-6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一 非对映异构体)(2.16g,5.77mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率 为98％(1.74g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.98(1H,s),8.60(3H,br s), 8.54(1H,s),8.27(1H,s),8.13(1H,s),4.62-4.51(1H,m),2.45(3H,s), 1.59(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:观察到254正离子碎片的信号。

胺-48：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-氯代-4-甲基-3-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪和3-氯代-4-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪(2:1)的混合物

在0℃下，向搅拌的由2,2,2-三氟乙醇(2.03g,20.2mmol)、DMF (20mL)和THF(10mL)构成的溶液中小心地加入60％氢化钠(0.78 g,20.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，在0℃下，将该溶液缓慢地 加入3,6-二氯代-4-甲基哒嗪(3.00g,18.4mmol)的DMF(20mL)溶 液中。在室温下搅拌得到的混合物1小时。将混合物倒入冰水中，并 用EtOAc(200mL)萃取。用水(200mLx2)洗涤有机层并通过硫酸 钠干燥。除去有机溶剂之后，通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc (9：1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到3.40g白色固体标题化合物 的混合物(产率81％)。

MS(ESI)m/z:227(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯和乙基4-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯

在80℃下，一氧化碳气氛(1atm)中，搅拌6-氯代-4-甲基-3-(2,2,2- 三氟代乙氧基)哒嗪和3-氯代-4-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪(3.40 g,15.0mmol,步骤-1),醋酸钯(II)(0.34g,1.50mmol),1,3-双(二苯基 膦)丙烷(1.24g,3.00mmol),三乙胺(6.27mL,45.0mmol),DMF(40 mL),和EtOH(20mL)的混合物20小时。冷却至室温之后，用EtOAc (200mL)稀释混合物。用水(200mLx2)洗涤该混合物，并通过硫 酸钠干燥有机层。除去有机溶剂之后，通过在硅胶上进行的、用n-己 烷/EtOAc(8:1-5:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到2.15g灰白色固 体乙基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(产率54％,极性 较高的产物)和0.63g浅黄色油状物乙基4-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)哒嗪-3-羧酸酯(产率16％,极性较低的产物)。

乙基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(极性较高)

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,d,J＝1.5Hz),5.02(2H, q,J＝8.1Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3 Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+.

乙基4-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(极性较低)

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.00(1H,s),4.99(2H,q,J＝8.1 Hz),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),2.58(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:265(M+H)+.

<步骤-3>：5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(1.32g,5.00mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率>99％(1.17g,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98(1H,s),5.19(2H,q,J＝8.8 Hz),2.23(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:237(M+H) +.

<步骤-4>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧 基)哒嗪-3-羧酸(1.85g,4.94mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为 97％(1.33g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.61(1H,br s),4.99(2H,q,J＝ 8.3Hz),3.84(3H,s),3.44(3H,br s),2.33(3H,s),MS(ESI)m/z:280 (M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-甲酰胺(1.33g,4.76mmol,步骤-4)制 备标题化合物，产率为98％(1.09g,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97(1H,s),5.04(2H,q,J＝8.1 Hz),2.84(3H,s),2.35(3H,s),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

<步骤-6>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)哒嗪-3-基)乙酮(500mg,2.14mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷 -2-亚磺酰胺(388mg,3.20mmol)制备标题化合物，产率为56％(402 mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.31(1H,s),4.99-4.85(2H,m), 4.67(1H,q,J＝8.8Hz),4.57(1H,d,J＝5.9Hz),2.29(3H,s),1.57(3H,d, J＝6.6Hz),1.26(9H,s),MS(ESI)m/z:340(M+H)+.

<步骤-7>：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(402mg,1.19mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率>99％ (390mg,棕色无定形)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.88(3H,br s),7.91(1H,s), 5.27(2H,q,J＝8.8Hz),4.71-4.63(1H,m),2.31(3H,s),1.62(3H,d,J＝ 6.6Hz),MS(ESI)m/z:236(M+H)+,光学纯度(手性HPLC)：99％e.e.

胺-49：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶

在0℃下，向DMF(40mL)中的6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇(2.00g, 13.9mmol)和碳酸铯(6.81g,20.9mmol)的混合物中滴加2,2,2-三氟 乙基三氟甲磺酸酯(3.56g,15.3mmol)。在室温下搅拌1小时之后， 将混合物倒入水(300mL)中。用EtOAc(300mL)萃取水层。用水 (200mL)洗涤分离的有机层，通过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。 通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(9：1)洗脱的柱层析纯化残 留物，得到3.00g(产率95％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90(1H,s),7.17(1H,s),4.43 (2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:226(M+H)+.

<步骤-2>：乙基4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-4-甲基-5-(2,2,2-三 氟代乙氧基)吡啶(3.00g,13.3mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 为90％(3.14g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.24(1H,s),8.00(1H,s), 4.57-4.42(4H,m),2.35(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z: 264(M+H)+.

<步骤-3>：4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基4-甲基-5-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶甲酸酯(3.30g,12.5mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为92％(2.72g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,s),8.09(1H,s),4.55 (2H,q,J＝7.6Hz),2.39(3H,s)(，没有观察到COOH的信号),MS(ESI) m/z:236(M+H)+,234(M-H)-.

<步骤-4>：N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶甲酸(1.0g,4.3mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率>99％ (1.6g,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3,加入1滴DMSO-d6)delta 8.14(1H,s), 7.58(1H,br s),4.51(2H,q,J＝8.1Hz),3.76(3H,s),3.41(3H,s),2.32 (3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+.

<步骤-5>：4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过N-甲氧基-N,4-二甲基 -5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶酰胺(1.6g,5.8mmol,步骤-2)和氢化铝 锂(80mg,2.9mmol)制备标题化合物，产率为95％(1.2g,浅棕色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.98(1H,s),8.29(1H,s),7.85 (1H,s),4.57(2H,q,J＝8.1Hz),2.36(3H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+.

<步骤-6>：(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺

回流并搅拌THF(30mL)中的4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)2-吡 啶甲醛(1.6g,7.3mmol,步骤-5),(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.33g, 11.0mmol),和四乙氧基钛(2.50g,11.0mmol)的混合物2小时。冷却 至0℃之后，将水(30mL)和EtOAc(80mL)加至混合物中，并通 过硅藻土垫过滤该混合物。用水和盐水洗涤滤液，通过硫酸钠干燥， 并在真空中浓缩。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(4:1-2:1) 洗脱的柱层析纯化残留物，得到1.14g(产率48％)浅黄色固体标题 化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,s),8.25(1H,s),7.88 (1H,s),4.53(2H,q,J＝8.0Hz),2.36(3H,s),1.28(9H,s),MS(ESI)m/z: 323(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

在-78℃的条件下，向(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.1g,3.4mmol,步骤-6)的 DCM(50mL)溶液中滴加甲基溴化镁的THF(0.97M,7.0mL,6.8 mmol)溶液。在-78℃下搅拌1小时之后，用饱和氯化铵水溶液(100mL) 淬灭反应。用DCM(100mLx2)萃取水层。用水(100mL)洗涤合并 的有机层，并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过 在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(1：3)洗脱的柱层析纯化残留物， 得到1.09g(产率94％)无色油状标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.08(1H,s),7.12(1H,s),4.65 (1H,d,J＝5.4Hz),4.54-4.46(1H,m),4.42(2H,q,J＝7.9Hz),2.28(3H, s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:337(M-H)-.

<步骤-8>：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基 -5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(1.1g,3.3mmol,步骤-7)制备标题化合物，产率>99％(1.1 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.42(3H,br s),8.38(1H,s), 7.43(1H,s),4.95(2H,q,J＝8.8Hz),4.50-4.38(1H,m),2.22(3H,s),1.45 (3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

胺-50：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲醇

在0℃下，向乙基5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-羧酸酯 (1.70g,6.43mmol,胺-48的步骤-2)的THF(32mL)溶液中加入硼氢化 锂的THF(3M,3.22mL,9.65mmol)溶液。在0℃下搅拌4小时之后， 用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应。通过硅藻土垫过滤混合 物，并用EtOAc(200mL)萃取滤液。用盐水洗涤分离的有机层，通 过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过在硅胶上进行的、用n-己烷 /EtOAc(1:2)洗脱的柱层析纯化残留物，得到1.22g(产率85％)白色 固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.3(1H,s),4.93(2H,q,J＝8.3 Hz),4.86(2H,d,J＝5.1Hz),2.31(3H,s),1.20(1H,d,J＝7.3Hz),MS (ESI)m/z:223(M+H)+.

<步骤-2>：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)哒嗪-3-基)甲醇(880mg,3.96mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(1.41g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90-7.87(2H,m),7.77-7.73(2H, m),7.30(1H,s)5.08(2H,s),4.88(2H,q,J＝8.3Hz),2.27(3H,s),MS (ESI)m/z:352(M+H)+.

<步骤-3>：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟代 乙氧基)哒嗪-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.41g,4.01mmol,步骤 -1)制备标题化合物，产率为83％(854mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.59(3H,br s),7.72(1H,s), 5.22(2H,q,J＝9.0Hz),4.30-4.24(2H,m),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z: 222(M+H)+.

胺-51：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与中间体-A1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)烟酸(1.00g,3.74mmol,胺-17的步骤-1)制备标题化合物， 产率为98％(0.93g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.93(1H,s),7.57(1H,s),6.68 (1H,tt,J＝52.0,5.9Hz),5.19(1H,t,J＝5.9Hz),4.84(2H,t,J＝13.9Hz), 4.43(2H,d,J＝5.9Hz),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+.

<步骤-2>：5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)吡啶-3-基)甲醇(930mg,3.67mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(1.02g,黄色油状物)。

MS(ESI)m/z:272(M+H)+.

<步骤-3>：5-(叠氮甲基)-3-甲基-2-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶(1.02g,3.75mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为74％(770mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.93(1H,s),7.44(1H,s),6.00 (1H,tt,J＝53.5,4.4Hz),4.75(2H,dt,J＝11.0,1.5Hz),4.27(2H,s),2.24 (3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+.

<步骤-4>：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-3的步骤-5类似的方式，通过5-(氯甲基)-3-甲基-2-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶(750mg,2.70mmol,步骤-3)制备标题化合物，产 率为62％(546mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.51(3H,br s),8.13(1H,s), 7.82(1H,s),6.70(1H,tt,J＝52.0,5.1Hz),4.88(2H,t,J＝13.9Hz),3.97 (2H,d,J＝5.9Hz),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:253(M+H)+.

胺-52：(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：2-氯代-5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶

以与胺-49的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇(3.0 g,20.9mmol)和2,2-二氟代乙基三氟甲磺酸酯(4.92g,23.0mmol)制 备标题化合物，产率为95％(4.14g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.89(1H,s),7.14(1H,s),6.11 (1H,tt,J＝54.3,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),2.26(3H,s),MS (ESI)m/z:208(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶(4.14g,19.9mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为 87％(4.24g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.99(1H,s),6.14 (1H,tt,J＝55.0,4.4Hz),4.49-4.32(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝ 6.6Hz),MS(ESI)m/z:246(M+H)+.

<步骤-3>：(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇

在室温下，搅拌THF-EtOH(1:1,60mL)中的乙基5-(2,2-二氟代 乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸酯(2.0g,8.2mmol,步骤-2)和氯化钙(3.62g, 32.6mmol)的混合物30分钟。随后，将混合物冷却至0℃，并分批加 入硼氢化钠(771mg,20.4mmol)。搅拌1天之后，用饱和的氯化铵水 溶液(200mL)淬灭反应，并用DCM(200mLx2)萃取水层。通过硫 酸钠干燥合并的有机层，过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过在硅胶 上进行的、用n-己烷/EtOAc(10:1，再仅用EtOAc)洗脱的柱层析纯化 残留物，得到1.61g(产率97％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.18(1H,s),7.26(1H,s),6.41 (1H,tt,J＝54.2,3.7Hz),5.31(1H,t,J＝5.9Hz),4.47-4.37(4H,m),2.21 (3H,s),MS(ESI)m/z:204(M+H)+.

<步骤-4>：2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4- 甲基吡啶-2-基)甲醇(594mg,2.92mmol,步骤-3)和邻苯二甲酰亚胺 (473mg,3.22mmol)制备标题化合物，产率为74％(720mg,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,s),7.91-7.86(2H,m), 7.78-7.70(2H,m),7.12(1H,s)6.08(1H,tt,J＝54.9,4.5Hz),4.93(2H,s), 4.27-4.17(2H,m),2.23(3H,s),MS(ESI)m/z:333(M+H)+.

<步骤-5>：(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4- 甲基吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.61g,4.84mmol,步骤-4) 制备标题化合物，产率为61％(700mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.64(3H,br s),8.44(1H,s), 7.61(1H,s),6.44(1H,tt,J＝54.2,3.2Hz),4.53(2H,td,J＝14.7,2.9Hz), 4.15(2H,d,J＝5.9Hz),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:203(M+H)+.

胺-53：(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：甲基5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸酯

以与胺-45的步骤-1类似的方式，通过吡唑(2.42g,35.5mmol) 制备标题化合物，产率为58％(2.42g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,s),8.42(1H,d,J＝2.9 Hz),8.27(1H,s),7.78(1H,s),6.48(1H,t,J＝2.2Hz),3.97(3H,s),2.70 (3H,s),MS(ESI)m/z:218(M+H)+.

<步骤-2>：5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基5-甲基-6-(1H-吡唑-1- 基)烟酸酯(1.51g,6.95mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为98％ (1.39g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.5(1H,br s),8.82(1H,d,J＝ 2.2Hz),8.51(1H,d,J＝2.2Hz),8.33(1H,d,J＝1.5Hz),7.87(1H,d,J＝ 1.5Hz),6.58(1H,s),2.60(3H,s),MS(ESI)m/z:204(M+H)+.

<步骤-3>：(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇

向5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(2.20g,10.8mmol,步骤-2)的 THF(50mL)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(2.63g,16.2mmol)。在室 温下搅拌14小时之后，将混合物冷却至0℃，并缓慢加入硼氢化钠(2.05 g,54.1mmol)的冰水(15mL)溶液。在0℃搅拌15分钟之后，小心地加 入2M盐酸(25mL)。将得到的混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)中，并用EtOAc(200mL)萃取水层。通过硫酸钠干燥分离的有 机层并在真空中浓缩。通过层析(在硅胶上进行，用n-己烷/EtOAc (4:1-2:1)洗脱)纯化残留物，得到1.18g(产率58％)浅黄色油状标 题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.23(1H,s),8.14(1H,t,J＝2.2 Hz),7.75(1H,d,J＝1.5Hz),7.66(1H,s),6.46(1H,t,J＝2.2Hz),4.70 (2H,s),2.51(4H,m),MS(ESI)m/z:190(M+H)+.

<步骤-4>：2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-基)甲醇(800mg,3.96mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率 >99％(1.65g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.42(1H,d,J＝1.5Hz),8.19(1H, d,J＝2.2Hz),4.79-4.78(2H,m),7.77-7.72(4H,m),6.43(1H,t,J＝1.8 Hz),4.87(2H,s),2.54(3H,s),MS(ESI)m/z:319(M+H)+.

<步骤-5>：(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-甲基-6-(1H-吡唑-1- 基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.61g,5.06mmol,步骤-4) 制备标题化合物，产率为67％(764mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.63(3H,br s),7.48(1H,d,J ＝1.5Hz),8.39(1H,d,J＝2.2Hz),8.05(1H,d,J＝2.2Hz),7.81(1H,s), 6.55(1H,t,J＝1.8Hz),4.10(2H,q,J＝5.9Hz),2.49(3H,s),MS(ESI) m/z:189(M+H)+.

胺-54：(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲醇

以与胺-53的步骤-3类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苯甲酸(1.18g,4.63mmol)制备标题化合物，产率为69％(767mg, 无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.26-7.22 (1H,m),6.97(1H,d,J＝8.1Hz),4.65(2H,d,J＝5.9Hz),4.41(2H,q,J＝ 8.1Hz),1.71(1H,t,J＝5.5Hz).

<步骤-2>：2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苄基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)甲醇(760mg,3.16mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 为77％(894mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.89-4.73(2H,m),7.74-7.71(2H, m),7.50(1H,d,J＝2.2Hz)7.33(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.91(1H,d,J＝ 8.1Hz),4.78(2H,s),4.36(2H,q,J＝8.1Hz).

<步骤-3>：(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-(3-氯代-4-(2,2,2-三氟代 乙氧基)苄基)异二氢吲哚-1,3-二酮(890mg,2.41mmol,步骤-2)制备 标题化合物，产率为89％(593mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.47(3H,br s),7.68(1H,s), 7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.33(1H,d,J＝8.8Hz),4.91(2H,q,J＝8.8Hz), 3.98(2H,d,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:观察到223正离子碎片的信号。

胺-55：1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-羧酸酯

在60℃下，搅拌DMF(30mL)中的甲基5-氯代-6-甲基吡嗪-2- 羧酸酯(3.00g,16.1mmol),2,2,2-三氟乙醇(32.2g,322mmol),和碳酸 钾(3.33g,24.1mmol)的混合物2小时。冷却至室温之后，过滤混合 物，并用EtOAc(300mL)稀释滤液。用水(100mL x 3)洗涤有机层 并通过硫酸钠干燥。过滤之后，在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上进 行的、用EtOAc洗脱的柱层析纯化残留物，得到3.91g(产率97％) 白色固体标题化合物。

MS(ESI)m/z:251(M+H)+.

<步骤-2>：6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-羧酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基6-甲基-5-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡嗪-2-羧酸酯(3.91g,15.6mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为66％(2.44g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 13.36(1H,br s),8.67(1H,s), 5.11(2H,q,J＝8.8Hz),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z:235(M-H)-.

<步骤-3>：N-甲氧基-N,6-二甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧 基)吡嗪-2-羧酸(380mg,1.61mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率 为97％(437mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.36(1H,s),4.81(2H,q,J＝8.3 Hz),3.78(3H,s),3.40(3H,s),2.56(3H,s),MS(ESI)m/z:280(M+H)+.

<步骤-4>：1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,6-二甲基 -5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺(430mg,1.54mmol,步骤-3)制 备标题化合物，产率为98％(355mg,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.64(1H,s),4.84(2H,q,J＝8.3 Hz),2.67(3H,s),2.58(3H,s),MS(ESI)m/z:235(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-2-甲基-N-(1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡嗪-2-基)乙酮(350mg,1.50mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷 -2-亚磺酰胺(217mg,1.79mmol)制备标题化合物，产率为68％(347 mg,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91(1H,s),4.85-4.63(2H,m), 4.56(1H,五重峰,J＝6.6Hz),4.37-4.34(1H,m),2.51(3H,s),1.52(3H, d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:340(M+H)+.

<步骤-6>：1-(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(6-甲基 -5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(340mg,1.00mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率为97％ (264mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.41(3H,br s),8.24(1H,s), 5.15-5.03(2H,m),4.59-4.51(1H,m),2.50(3H,s),1.51(3H,d,J＝7.3 Hz),MS(ESI)m/z:观察到219正离子碎片信号。

胺-56：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基烟酸

向搅拌的2,2-二氟代丙-1-醇(1.13g,11.7mmol)和叔丁醇钾(1.43 g,12.8mmol)的DMF(36mL)溶液中加入甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯 (1.80g,10.6mmol,胺-36的步骤-1)。在室温下搅拌2小时之后，将 MeOH(30mL),水(30mL),和2M氢氧化钠水溶液(15mL)加至 混合物中，并在室温下搅拌混合物2小时。蒸发MeOH之后，用2M盐 酸酸化混合物，并通过过滤收集沉淀，得到2.14g(87％)白色固体标 题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.56(1H,d,J＝1.5Hz),8.07 (1H,d,J＝1.5Hz),4.64(2H,t,J＝13.2Hz),2.22(3H,s),1.75(3H,t,J＝ 19.1Hz)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:230(M-H)-.

<步骤-2>：6-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基 烟酸(550mg,2.38mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％(650 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.44(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H, d,J＝1.5Hz),4.55(2H,t,J＝12.1Hz),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.26 (3H,s)1.76(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:275(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲 氧基-N,5-二甲基烟酰胺(640mg,2.33mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率>99％(545mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.59(1H,s),8.01(1H,s),4.58 (2H,t,J＝11.7Hz),2.57(3H,s),2.27(3H,s),1.76(3H,t,J＝18.3Hz), MS(ESI)m/z:230(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)乙酮(545mg,2.38mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷 -2-亚磺酰胺(346mg,2.85mmol)制备标题化合物，产率为61％(481 mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.42(1H, d,J＝1.5Hz),4.53-4.45(3H,m),3.32(1H,d,J＝2.2Hz),2.23(3H,s), 1.74(3H,t,J＝18.7Hz),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI) m/z:335(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代丙 氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(474mg,1.42mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为99％(374 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.61(3H,br s),8.13(1H,s), 7.84(1H,s),4.58(2H,t,J＝12.8Hz),4.40-4.35(1H,m),2.20(3H,s), 1.74(3H,t,J＝19.0Hz),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:观察到 214正离子碎片的信号。

胺-57：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过乙基4-甲基-5-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶甲酸酯(3.43g,13.0mmol,胺-49的步骤-2)制备标题化合 物，产率为99％(1.65g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,s),7.10(1H,s),4.68 (2H,s),4.44(2H,q,J＝8.1Hz),3.45(1H,br s),2.30(3H,s),MS(ESI) m/z:222(M+H)+.

<步骤-2>：2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.33g,6.01mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为68％(3.10g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,s),7.90-7.87(2H,m), 7.75-7.72(2H,m),7.15(1H,s),4.93(2H,s),4.42-4.29(2H,m),2.25(3H, s),MS(ESI)m/z:351(M+H)+.

<步骤-3>：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-2-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(3.10g,6.01mmol,步骤 -2)制备标题化合物，产率为79％(1.39g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.44(3H,br s),8.41(1H,s), 7.44(1H,s),4.97(2H,q,J＝8.8Hz),4.10(2H,q,J＝5.9Hz),2.24(3H, s),MS(ESI)m/z:221(M+H)+.

胺-58：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲胺

<步骤-1>：2-氯代-4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶

以与中间体-A17的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3- 醇(3.00g,20.9mmol)和3,3,3-三氟丙-1-醇(5.72g,50.1mmol)制备 标题化合物，产率>99％(3.64g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.87(1H,s),7.12(1H,s),4.27 (2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.59(2H,m),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:240 (M+H)+.

<步骤-2>：乙基4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶甲酸酯

以与中间体-A14的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-4-甲基 -5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶(3.64g,15.2mmol,步骤-1)制备标题化 合物，产率为93％(3.92g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.97(1H,s), 4.49-4.36(4H,m),2.78-2.62(2H,m),2.29(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz), MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-3>：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲醇

以与中间体-A34的步骤-3类似的方式，通过乙基4-甲基-5-(3,3,3- 三氟代丙氧基)吡啶甲酸酯(1.0g,3.6mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为93％(807mg,白色固体).

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.16(1H,s),7.26(1H,s),5.28 (1H,t,J＝5.8Hz),4.45(2H,d,J＝5.8Hz),4.30(2H,t,J＝5.8Hz), 2.89-2.74(2H,m),2.17(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+.

<步骤-4>：2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙 氧基)吡啶-2-基)甲醇(270mg,1.15mmol,步骤-3)制备标题化合物， 产率>99％(800mg,白色固体,包含副产物)。.

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.05(1H,s),7.90-7.83(2H,m), 7.8-7.7(2H,m),7.13(1H,s),4.95(2H,s),4.25(2H,t,J＝6.2Hz), 2.7-2.55(2H,m),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:365(M+H)+.

<步骤-5>：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)甲胺

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代 丙氧基)吡啶-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(300mg,0.82mmol,步骤 -4)制备标题化合物，产率为69％(133mg,浅棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.08(1H,s),7.09(1H,s),4.29 (2H,t,J＝6.2Hz),3.89(2H,s),2.74-2.59(2H,m),2.23(3H,s),MS(ESI) m/z:235(M+H)+.

胺-59：1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶甲酸酯(2.00g,8.16mmol,胺-52的步骤-2)制备标题 化合物，产率为96％(1.70g,白色固体)。.

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.41(1H,s),7.93(1H,s),6.45 (1H,tt,J＝54.2,3.3Hz),4.58(2H,td,J＝14.7,2.9Hz),2.25(3H,s),MS (ESI)m/z:218(M+H)+.

<步骤-2>：5-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基 吡啶甲酸(1.70g,7.83mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为92％ (1.87g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,s),7.57(1H,s),6.14 (1H,tt,J＝54.6,3.9Hz),4.33(2H,td,J＝12.8,3.7Hz),3.75(3H,s),3.41 (3H,s),2.30(3H,s),MS(ESI)m/z:261(M+H)+.

<步骤-3>：5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过5-(2,2-二氟代乙氧基)-N-甲 氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺(1.87g,7.19mmol,步骤-2)制备标题化合 物，产率为60％(872mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.97(1H,s),8.29(1H,s),7.84 (1H,s),6.17(1H,tt,J＝54.6,4.1Hz),4.41(2H,td,J＝12.9,3.8Hz),2.34 (3H,s),MS(ESI)m/z:202(M+H)+.

<步骤-4>：(R,E)-N-((5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲 基2-吡啶甲醛(860mg,4.27mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(777mg,6.41mmol)制备标题化合物，产率为11％(147mg,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,s),8.26(1H,s),7.87 (1H,s),6.15(1H,tt.,J＝54.9,3.1Hz),4.37(1H,td.,J＝12.8,4.1Hz), 2.33(3H,s),1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:305(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(R,E)-N-((5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(140mg,0.46 mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为68％(100mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.07(1H,s),7.10(1H,s),6.11 (1H,tt,J＝54.9,4.0Hz),4.64(1H,d,J＝5.1Hz),4.51(1H,五重峰,J＝ 6.4Hz),4.26(2H,td,J＝13.0,3.9Hz),2.26(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6 Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:321(M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-(2,2-二氟代乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-(2,2-二氟代乙氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(130mg,0.41mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率为92％(94 mg,白色固体)。

游离盐的1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.07(1H,s),7.13(1H, s),6.11(1H,tt,J＝54.9,4.0Hz),4.26(2H,td,J＝13.0,3.9Hz),4.11(1H, q,J＝6.6Hz),2.26(3H,s),1.40(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:217 (M+H)+.

胺-60：1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(5.00g,26.0 mmol)和2,2,3,3-四氟代丙-1-醇(5.16g,39.1mmol)制备标题化合物， 产率为97％(7.29g,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝1.5Hz),8.34(1H, d,J＝2.2Hz),6.08(1H,tt,J＝52.8,4.5Hz),4.88(2H,t,J＝12.5Hz)(没 有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:286(M-H)-.

<步骤-2>：5-氯代-N-甲氧基-N-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)烟酸(4.80g,16.7mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为99％ (5.46g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.14(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H, d,J＝1.5Hz),6.09(1H,tt,J＝53.1,4.8Hz),4.83(2H,t,J＝12.1Hz), 3.59(3H,s),3.39(3H,s),MS(ESI)m/z:331(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)烟酰胺(5.46g,16.5mmol,步骤-2)制备标 题化合物，产率为98％(4.62g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.64(1H,d,J＝2.2Hz),8.26(1H, d,J＝1.5Hz),6.07(1H,tt,J＝52.7,4.5Hz),4.87(2H,t,J＝12.1Hz), 2.60(3H,s).

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代 丙氧基)吡啶-3-基)乙酮(4.62g,16.2mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙 烷-2-亚磺酰胺(2.94g,24.3mmol)制备标题化合物，产率为81％(5.11 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.03(1H,d,J＝2.2Hz),7.71(1H, d,J＝2.2Hz),6.08(1H,tt,J＝53.5,4.9Hz),4.77(2H,t,J＝12.1Hz), 4.58-4.50(1H,m),3.35(1H,br s),1.54(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s).

<步骤-5>：1-(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(5.11g,13.1mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为93％(3.95 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.63(3H,br s),8.31(1H,d,J ＝2.2Hz),8.26(1H,d,J＝2.2Hz),6.66(1H,tt,J＝51.6,5.1Hz),4.99 (2H,t,J＝14.3Hz),4.48(1H,q,J＝6.8Hz),1.54(3H,d,J＝6.6Hz),MS (ESI)m/z:观察到正离子碎片信号270。

胺-61：1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(7.00g,36.5 mmol)和3,3,3-三氟丙-1-醇(8.32g,72.9mmol)制备标题化合物，产率 为66％(6.48g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H, d,J＝1.5Hz),4.72(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.63(2H,m)(没有观察到 COOH的信号),MS(ESI)m/z:270(M+H)+.

<步骤-2>：5-氯代-N-甲氧基-N-甲基-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧 基)烟酸(2.70g,10.0mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％(3.30 g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.52(1H,d,J＝2.2Hz),8.10(1H, d,J＝1.5Hz),4.67(2H,t,J＝6.6Hz),3.59(3H,s),3.38(3H,s), 2.77-2.62(2H,m),MS(ESI)m/z:313(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -6-(3,3,3-三氟代丙氧基)烟酰胺(3.30g,10.6mmol,步骤-2)制备标题化 合物，产率>99％(2.82g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.63(1H,d,J＝1.4Hz),8.22(1H, d,J＝2.2Hz),4.70(2H,t,J＝6.6Hz),2.77-2.58(5H,m),MS(ESI)m/z: 268(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙 氧基)吡啶-3-基)乙酮(2.80g,10.5mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(1.90g,15.7mmol)制备标题化合物，产率为76％(2.96g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.01(1H,d,J＝1.4Hz),7.66(1H, d,J＝2.2Hz),4.61(2H,t,J＝6.6Hz),4.56-4.48(1H,m),3.34(1H,d,J＝ 2.9Hz),2.74-2.60(2H,m),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI) m/z:373(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-氯代-6-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(3,3,3- 三氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异 构体)(2.96g,7.94mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为95％(2.30 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.46(3H,br s),8.26(1H,d,J ＝2.2Hz),8.16-8.14(1H,m),4.59(2H,t,J＝5.9Hz),4.60(1H,五重峰,J ＝6.2Hz),2.91-2.76(2H,m),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:观 察到正离子碎片信号252。

胺-62：1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基4-甲基-5-(3,3,3-三氟代 丙氧基)吡啶甲酸酯(3.46g,13.2mmol,胺-58的步骤-2)制备标题化合 物，产率>99％(2.20g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.43(1H,s),8.04(1H,s),4.50 (2H,t,J＝5.1Hz),3.0-2.8(2H,m),2.28(3H,s)(没有观察到COOH的信 号),MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-2>：N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧 基)吡啶甲酸(2.20g,8.83mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为98 ％(2.54g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.30(1H,s),7.49(1H,s),4.42 (2H,t,J＝5.9Hz),3.68(3H,s),3.28(3H,s),2.95-2.75(2H,m),2.20(3H, s),MS(ESI)m/z:293(M+H)+.

<步骤-3>：4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过N-甲氧基-N,4-二甲基 -5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶酰胺(2.58g,8.83mmol,步骤-2)制备标题 化合物，产率为87％(1.79g,橙色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 9.87(1H,s),8.54(1H,s),7.82 (1H,s),4.51(2H,t,J＝5.9Hz),2.95-2.75(2H,m),2.25(3H,s).

<步骤-4>：(S,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧 基)2-吡啶甲醛(1.79g,7.68mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(1.40g,11.5mmol)制备标题化合物，产率为65％(1.67g,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,s),8.26(1H,s),7.85 (1H,s),4.40(2H,t,J＝6.6Hz),2.81-2.62(2H,m),2.29(3H,s),1.28(9H, s).

<步骤-5>：(S)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(S,E)-2-甲基-N-((4-甲基 -5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.67g, 4.96mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为29％(500mg,无色油 状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.06(1H,s),7.08(1H,s),4.64 (1H,d,J＝5.1Hz),4.55-4.45(1H,m),4.28(2H,t,J＝6.6Hz),2.75-2.58 (2H,m),2.22(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z: 353(M+H)+.

<步骤-6>：1-(4-甲基-5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(S)-2-甲基-N-(1-(4-甲基 -5-(3,3,3-三氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映 异构体)(500mg,1.42mmol,步骤-5)制备标题化合物，产率>99％ (456mg,无定形固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.55(3H,br s),8.35(1H,s), 7.52(1H,s),4.55-4.35(3H,m),2.95-2.78(2H,m),2.22(3H,s),1.49(3H, d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:249(M+H)+.

胺-63：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)烟酸

以与中间体-A3的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(1.00g, 5.21mmol)和2,2-二氟代丙-1-醇(0.50g,5.21mmol)制备标题化合物， 产率为85％(1.12g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H, d,J＝2.2Hz),4.64(2H,t,J＝11.7Hz),1.80(3H,t,J＝18.3Hz)(没有观 察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:252(M+H)+.

<步骤-2>：5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基) 烟酸(3.90g,15.5mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％(5.39g, 黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.51(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H, d,J＝2.2Hz),4.60(2H,t,J＝11.7Hz),3.59(3H,s),3.38(3H,s),1.79 (3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:295(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧 基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(5.39g,18.3mmol,步骤-2)制备标题化 合物，产率为88％(4.0g,浅黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.63(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H, d,J＝2.2Hz),4.63(2H,t,J＝11.7Hz),2.59(3H,s),1.79(3H,t,J＝19.1 Hz),MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧 基)吡啶-3-基)乙酮(4.0g,10.1mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(2.91g,24.0mmol)制备标题化合物，产率为62％(3.5g,黄色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.68(1H, d,J＝2.2Hz),4.58-4.50(3H,m),3.35(1H,d,J＝2.9Hz),1.78(3H,t,J＝ 18.7Hz),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:355(M+H) +.

<步骤-5>：1-(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(2,2-二 氟代丙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(3.52g,9.92mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为99％(2.45 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.53(3H,br s),8.27(1H,d,J ＝2.2Hz),8.20(1H,d,J＝2.2Hz),4.68(2H,t,J＝12.8Hz),4.47(1H,q,J ＝6.6Hz),1.75(3H,t,J＝19.4Hz),1.53(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI) m/z:251(M+H)+.

胺-64：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基6-氯代-5-甲基烟酸酯

以与胺-3的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-5-甲基烟酸(2.00g, 11.7mmol)制备标题化合物，产率为93％(2.02g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.83(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H, d,J＝2.2Hz),3.95(3H,s),2.44(3H,s),MS(ESI)m/z:186(M+H)+.

<步骤-2>：甲基5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸酯

向锌粉(2.49g,38.1mmol)的THF(15mL)悬浮液中加入1,2- 二溴代乙烷(0.21g,1.1mmol)和三甲基甲硅烷基氯化物(0.12g,1.1 mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，加入1,1,1-三氟代-3-碘代丙烷 (6.10g,27.2mmol)，并且在55℃下搅拌混合物1小时，得到(3,3,3- 三氟丙基)碘化锌的THF溶液。向DMF(15mL)中的甲基6-氯代-5-甲 基烟酸酯(2.02g,10.9mmol,步骤-1)和四(三苯基膦)钯(0)(1.01g, 0.87mmol)的混合物中加入锌试剂，并在55℃下搅拌混合物12小时。 冷却至室温之后，将混合物倒入水(100mL)中，并用EtOAc(30mLx2) 萃取水层。通过硫酸钠干燥合并的有机层，过滤之后，在真空中浓缩 滤液。通过在硅胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(5:1，再仅用EtOAc) 洗脱的柱层析纯化残留物，得到2.32g(产率86％)橙色固体标题化 合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.97(1H,d,J＝1.5Hz),8.05(1H, d,J＝1.5Hz),3.94(3H,s),3.10-3.04(2H,m),2.76-2.62(2H,m),2.38 (3H,s)MS(ESI)m/z:248(M+H)+.

<步骤-3>：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基5-甲基-6-(3,3,3-三氟 丙基)烟酸酯(1.00g,4.05mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为99 ％(935mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.82(1H,s),8.04(1H,s), 3.05-3.00(2H,m),2.83-2.70(2H,m),2.34(3H,s)(没有观察到COOH的 信号),MS(ESI)m/z:232(M-H)-.

<步骤-4>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基) 烟酸(920mg,3.95mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为95％(1.04 g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.73(1H,s),7.80(1H,s),3.57 (3H,s),3.38(3H,s),3.08-3.02(2H,m),2.71-2.62(2H,m),2.36(3H,s), MS(ESI)m/z:277(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(3,3,3-三氟丙基)烟酰胺(1.00g,3.62mmol,步骤-4)制备标题化合 物，产率>99％(866mg,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.91(1H,s),7.99(1H,s), 3.10-3.04(2H,m),2.73-2.64(2H,m),2.62(3H,s),2.39(3H,s),MS(ESI) m/z:232(M+H)+.

<步骤-6>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基) 吡啶-3-基)乙酮(850mg,3.68mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(668mg,5.51mmol)制备标题化合物，产率为57％(700mg,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.35(1H,s),7.42(1H,s), 4.56-4.52(1H,m),3.03-3.46(3H,m),2.67-2.55(2H,m),2.33(3H,s), 1.54(3H,t,J＝8.0Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:337(M+H)+.

<步骤-7>：1-(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-((R)-1-(5-甲 基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,2.08 mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率>99％(643mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.96(3H,br s),8.85(1H,s), 8.55(1H,s),4.64(1H,q,J＝5.9Hz),3.31-3.25(2H,m),3.18(3H,s), 2.89-2.83(2H,m),1.60,(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:233(M+H)+.

胺-65：1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：二乙基3-氯代吡啶-2,5-二羧酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过乙基5,6-二氯烟酸酯(2.44 g,5.54mmol)制备标题化合物，产率为34％(486mg,棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.11(1H,d,J＝1.5Hz),8.29(1H, d,J＝1.4Hz),4.54-4.42(4H,m),1.57-1.41(6H,m),MS(ESI)m/z:258 (M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-氯代-6-(羟甲基)烟酸酯

以与胺-52的步骤-3类似的方式，通过二乙基3-氯代吡啶-2,5-二 羧酸酯(1.23g,4.77mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为96％(1.25 g,棕色固体)。

MS(ESI)m/z:216(M+H)+.

<步骤-3>：乙基5-氯代-6-(氯代甲基)烟酸酯盐酸盐

在0℃下，向乙基5-氯代-6-(羟甲基)烟酸酯(990mg,4.59mmol, 步骤-2)的DCM(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.80mL,9.2mmol)。 在室温下搅拌2小时后，在真空中除去溶剂，得到1.20g(产率97％) 棕色油状标题化合物。

MS(ESI)m/z:234(M+H)+.

<步骤-4>：5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)烟酸

向DMF(22mL)中的2,2,2-三氟乙醇(2.66g,26.6mmol)和碳 酸铯(5.78g,17.7mmol)的混合物中加入乙基5-氯代-6-(氯代甲基)烟酸 酯盐酸盐(1.20g,4.44mmol).。在室温下搅拌1小时后，向混合物中 加入2M氢氧化钠水溶液(10mL),水(20mL)和THF(20mL)。在 60℃下搅拌2小时之后，用2M盐酸(pH 4)酸化混合物。通过蒸发除 去有机溶剂，并用EtOAc/己烷萃取残留的水层。通过硫酸钠干燥分离 的有机层，过滤之后，在真空中浓缩滤液，得到1.19g(>99％)棕色固 体标题化合物。

MS(ESI)m/z:268(M-H)-.

<步骤-5>：5-氯代-N-甲氧基-N-甲基-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧 基)甲基)烟酸(1.19g,4.41mmol,步骤-4)制备标题化合物，产率为65 ％(894mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.87(1H,d,J＝1.5Hz),8.08(1H, d,J＝1.5Hz),4.96(2H,s),4.50(2H,q,J＝8.8Hz),3.58(3H,s),3.40 (3H,s),MS(ESI)m/z:313(M+H)+.

<步骤-6>：1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-N-甲氧基-N-甲基 -6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)烟酰胺(890mg,2.85mmol,步骤-5)制 备标题化合物，产率为96％(728mg,棕色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.03(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H, d,J＝2.2Hz),4.98(2H,s),4.05(2H,q,J＝8.5Hz),2.65(3H,s),MS(ESI) m/z:268(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代 乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙酮(720mg,2.69mmol,步骤-6)和(R)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰胺(489mg,4.04mmol)制备标题化合物，产率为82％ (827mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.51(1H,d,J＝1.5Hz),7.73(1H, d,J＝1.5Hz),4.91(2H,s),4.64-4.56(1H,m),4.01(2H,q,J＝8.8Hz), 3.45(1H,d,J＝2.9Hz),1.56(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI) m/z:373(M+H)+.

<步骤-8>：1-(5-氯代-6-((2,2,2-三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-((2,2,2- 三氟代乙氧基)甲基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对 映异构体)(820mg,2.20mmol,步骤-7)制备标题化合物，产率为82 ％(614mg,浅棕色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.67(4H,m),8.20(1H,t,J＝ 2.2Hz),4.85(2H,s),4.58-4.50(1H,m),4.21(2H,q,J＝9.3Hz),1.56(3H, d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:269(M+H)+.

胺-66：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：甲基4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯甲酸酯

在0℃下，向搅拌的甲基4-羟基-3-甲基苯甲酸酯(1.5g,9.0mmol), 2,2-二氟代乙醇(0.90g,10.8mmol),三苯基膦(3.6g,13.5mmol)的 THF(40mL)溶液中滴加二乙基偶氮二羧酸酯(4.9mL,10.8mmol,40 ％甲苯溶液)。在室温下搅拌混合物30分钟。在60℃下搅拌反应混 合物2小时。冷却至室温之后，在减压条件下浓缩混合物。通过在硅 胶上进行的、用n-己烷/EtOAc(18:1)洗脱的柱层析纯化残留物，得到 1.9g(产率90％)白色固体标题化合物。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝ 8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz), 3.89(3H,s),2.27(3H,s).

<步骤-2>：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过甲基4-(2,2-二氟代乙氧 基)-3-甲基苯甲酸酯(750mg,3.3mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率>99％(712mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.18-7.15(2H,m),6.78(1H,d,J＝ 8.1Hz),6.11(1H,tt,J＝54.9,4.2Hz),4.61(2H,d,J＝5.9Hz),4.19(2H, td,J＝13.0,4.2Hz),2.25(3H,s)(没有观察到OH的信号).

<步骤-3>：4-(氯代甲基)-1-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲基苯

以与胺-3的步骤-3类似的方式，通过(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3- 甲基苯基)甲醇(1.60g,7.91mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99 ％(1.75g,无色油状物)。

<步骤-4>：4-(叠氮甲基)-1-(2,2-二氟代乙氧基)-2-甲基苯

以与胺-3的步骤-4类似的方式，通过4-(氯代甲基)-1-(2,2-二氟代 乙氧基)-2-甲基苯(1.75g,7.93mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率 为39％(700mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.13-7.11(2H,m),6.78(1H,d,J＝ 8.8Hz),6.11(1H,tt,J＝55.3,4.0Hz),4.25(2H,s),4.19(2H,td,J＝13.2, 4.4Hz),2.25(3H,s).

<步骤-5>：(4-(2,2-二氟代乙氧基)-3-甲基苯基)甲胺盐酸盐

以与胺-3的步骤-5类似的方式，通过4-(叠氮甲基)-1-(2,2-二氟代 乙氧基)-2-甲基苯(695mg,3.06mmol,步骤-4)制备标题化合物，产 率为95％(688mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.30(2H,br s),7.30-7.28(2H, m),7.05(1H,d,J＝8.8Hz),6.40(1H,tt,J＝54.2,3.4Hz),4.33(2H,td,J ＝14.7,3.7Hz),3.91(2H,d,J＝5.1Hz),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:观 察到正离子碎片信号185。

胺-67：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇

以与胺-53的步骤-3类似的方式，通过6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡嗪-2-羧酸(2.00g,8.47mmol,胺-55的步骤-2)制备标题化合物， 产率>99％(1.90g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.07(1H,s),5.50-5.42(1H, m),5.02(2H,q,J＝8.0Hz),4.54(2H,d,J＝5.9Hz),2.42(3H,s),MS (ESI)m/z:223(M+H)+.

<步骤-2>：2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡嗪-2-基)甲醇(1.00g,4.50mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为97％(1.54g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.95(1H,s),7.90-7.84(2H,m), 7.80-7.65(2H,m),4.95(2H,s),4.73(2H,q,J＝8.8Hz),2.45(3H,s),MS (ESI)m/z:352(M+H)+.

<步骤-3>：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡嗪-2-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟代 乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.54g,4.38mmol,步骤 -2)制备标题化合物，产率为87％(979mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.59(3H,br s),8.26(1H,s), 5.09(2H,q,J＝8.8Hz),4.12(2H,d,J＝5.1Hz),2.50(3H,s),MS(ESI) m/z:222(M+H)+.

胺-68：1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)烟 酸(930mg,4.58mmol,胺-53的步骤-2)制备标题化合物，产率>99％ (1.14g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.70(1H,d,J＝2.2Hz),8.35(1H, d,J＝2.9Hz),8.05(1H,d,J＝1.4Hz),7.78(1H,d,J＝1.5Hz),6.48(1H, t,J＝1.8Hz),3.59(3H,s),3.41(3H,s),2.66(3H,s),MS(ESI)m/z:247 (M+H)+.

<步骤-2>：1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺(1.14g,4.63mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(928mg,无色)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.85(1H,d,J＝2.2Hz),8.44(1H, d,J＝2.9Hz),8.02(1H,d,J＝1.5Hz),7.79(1H,d,J＝1.5Hz),6.49(1H, t,J＝2.2Hz),2.71(3H,s),2.65(3H,s),MS(ESI)m/z:202(M+H)+.

<步骤-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-基)乙酮(920mg,4.57mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(665mg,5.49mmol)制备标题化合物，产率为79％(1.11g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.31(1H,d,J＝2.2Hz),8.21(1H, d,J＝2.2Hz),7.75(1H,d,J＝1.5Hz),7.65(1H,d,J＝2.2Hz),6.45(1H, t,J＝2.2Hz),4.65-4.57(1H,m),3.44(1H,d,J＝2.9Hz),2.57(3H,s), 1.58(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:307(M+H)+.

<步骤-4>：1-(5-甲基-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(1.11g,3.62mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为93％(805 mg,灰白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.93(3H,br s),8.55(1H,s), 8.38(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,s),7.81(1H,s),6.55(1H,s),4.52(1H, t,J＝5.9Hz),2.49(3H,s),1.61(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:203 (M+H)+.

胺-69：1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺

以与胺-1的步骤-2类似的方式，通过3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧 基)苯甲酸(7.00g,29.9mmol,胺-34的步骤-1)制备标题化合物，产率 为98％(8.16g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.65-7.55(2H,m),6.78(1H,d,J ＝9.5Hz),4.39(2H,q,J＝8.1Hz),3.56(3H,s),3.39(3H,s),2.28(3H,s), MS(ESI)m/z:278(M+H)+.

<步骤-2>：1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,3-二甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯甲酰胺(8.16g,29.4mmol,步骤-1)制备标 题化合物，产率为96％(6.55g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.82(1H,d,J＝6.6Hz),7.81(1H, s),6.81(1H,d,J＝8.8Hz),4.43(2H,q,J＝8.1Hz),2.57(3H,s),2.31 (3H,s),MS(ESI)m/z:233(M+H)+.

<步骤-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙 氧基)苯基)乙酮(6.55g,28.2mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(5.13g,42.3mmol)制备标题化合物，产率为64％(6.05g,无色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.16(1H,s),7.13(1H,d,J＝8.8 Hz),6.75(1H,d,J＝9.5Hz),4.52-4.45(1H,m),4.33(2H,q,J＝8.1Hz), 3.32(1H,d,J＝2.2Hz),2.26(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H, s),MS(ESI)m/z:338(M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(3-甲基 -4-(2,2,2-三氟代乙氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(6.05g,17.9mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为95％(4.58 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.40(3H,br s),7.33(1H,s), 7.32(1H,d,J＝6.6Hz),7.09(1H,d,J＝8.8Hz),4.75(2H,q,J＝8.8Hz), 4.35-4.25(1H,m),2.17(3H,s),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z: 观察到217正离子碎片信号。

胺-70：1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-(环丙基甲氧基)-5-甲基烟酸

以与胺-36的步骤-2类似的方式，通过甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯 (4.00g,23.7mmol,胺-36的步骤-1)制备标题化合物，产率为78％(3.8 g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.50(1H,d,J＝1.8Hz),7.97 (1H,d,J＝1.4Hz),4.18(2H,d,J＝7.0Hz),2.17(3H,s),1.35-1.20(1H, m),0.60-0.46(2H,m),0.45-0.28(2H,m)(没有观察到COOH的信号), MS(ESI)m/z:206(M-H)-.

<步骤-2>：6-(环丙基甲氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(环丙基甲氧基)-5-甲基烟 酸(3.82g,18.4mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为98％(4.52g, 无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.84(1H,s),7.79(1H,s),4.20 (2H,d,J＝7.0Hz),3.57(3H,s),3.35(3H,s),2.23(3H,s),1.38-1.22(1H, m),0.62-0.56(2H,m),0.38-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:251(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(环丙基甲氧基)-N-甲氧基 -N,5-二甲基烟酰胺(4.52g,18.1mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为86％(3.18g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.57(1H,s),7.94(1H,s),4.23 (2H,d,J＝7.0Hz),2.54(3H,s),2.23(3H,s),1.34-1.25(1H,m), 0.63-0.57(2H,m),0.39-0.34(2H,m),MS(ESI)m/z:206(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基 吡啶-3-基)乙酮(3.18g,15.5mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(2.82g,23.3mmol)制备标题化合物，产率为85％(4.10g,无色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91(1H,s),7.36(1H,s), 4.50-4.44(1H,m),4.13(2H,d,J＝6.6Hz),3.30(1H,br s),2.21(3H,s), 1.48(3H,d,J＝6.2Hz),1.28-1.20(1H,m),1.22(9H,s),0.61-0.54(2H, m),0.36-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:311(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(环丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(环丙基甲氧 基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.10g,13.2mmol, 步骤-4,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为79％(2.52g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.42(3H,br s),8.05(1H,s), 7.71(1H,s),4.38-4.29(1H,m),4.11(2H,d,J＝7.0Hz),2.15(3H,s),1.49 (3H,d,J＝7.0Hz),1.29-1.16(1H,m),0.57-0.48(2H,m),0.33-0.27(2H, m),MS(ESI)m/z:207(M+H)+.

胺-71：1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺(单一对映体)

<步骤-1>：6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基烟酸

以与胺-36的步骤-2类似的方式，通过甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯 (4.00g,23.7mmol,胺-36的步骤-1)制备标题化合物，产率为69％ (4.26g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)delta 8.69(1H,d,J＝2.2Hz), 8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,dd,J＝8.0,5.1Hz),7.06(2H,t,J＝8.8 Hz),5.43(2H,s),2.24(3H,s)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z: 260(M-H)-.

<步骤-2>：6-((4-氟代苄基)氧)-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基烟 酸(2.00g,7.66mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率>99％(2.80g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.48(1H,s),7.83(1H,s), 7.47-7.42(2H,m),7.10-7.04(2H,m),5.42(2H,s),3.59(3H,s),3.38(3H, s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:305(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-((4-氟代苄基)氧)-N-甲氧 基-N,5-二甲基烟酰胺(2.80g,9.2mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为81％(1.94g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,d,J＝1.5Hz),7.99(1H, d,J＝1.5Hz),7.47-4.42(2H,m),7.10-7.04(2H,m),5.45(2H,s),2.57 (3H,s),2.26(3H,s).

<步骤-4>：(R)-N-(1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲 基吡啶-3-基)乙酮(1.94g,7.48mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(1.36g,11.2mmol)制备标题化合物，产率为79％(2.15g,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.96(1H,d,J＝2.2Hz),7.46-7.41 (3H,m),7.06(2H,t,J＝8.8Hz),5.36(2H,s),4.54-4.46(1H,m),3.33(1H, d,J＝2.2Hz),2.23(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI) m/z:365(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-((4-氟代苄基)氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-((4-氟代苄基) 氧)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.14g,5.87mmol, 步骤-4,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为76％(1.16g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92(1H,d,J＝2.2Hz),7.46-7.41 (3H,m),7.09-7.01(2H,m),5.35(2H,s),4.10(1H,d,J＝6.6Hz),2.23 (3H,s),1.38(3H,d,J＝6.6Hz).

胺-72：1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶

以与胺-49的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇 (5.00g,34.8mmol)和1,1,2,2-四氟代-3-碘代丙烷(16.9g,69.7mmol) 制备标题化合物，产率为89％(7.97g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.91(1H,s),7.16(1H,s),6.02 (1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.43(2H,t,J＝11.7Hz),2.26(3H,s),MS(ESI) m/z:258(M+H)+.

<步骤-2>：乙基4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-4-甲基-5-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)吡啶(5.39g,20.9mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为90％(5.55g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.26(1H,s),8.00(1H,s),6.04 (1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.60-4.35(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝ 7.1Hz),MS(ESI)m/z:296(M+H)+.

<步骤-3>：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)吡啶甲酸酯(1.50g,5.08mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为94％(1.27g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.43(1H,s),7.92(1H,s),6.71 (1H,tt,J＝51.6,5.5Hz),4.86(2H,t,J＝13.0Hz),2.24(3H,s)(没有观察 到COOH的信号),MS(ESI)m/z:268(M+H)+.

<步骤-4>：N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)吡啶甲酸(1.27g,4.75mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为 92％(1.36g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.14(1H,s),7.58(1H,s),6.05 (1H,tt,J＝52.9,4.2Hz),4.51(2H,t,J＝11.7Hz),3.77(3H,s),3.41(3H, s),2.30(3H,s),MS(ESI)m/z:311(M+H)+.

<步骤-5>：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过N-甲氧基-N,4-二甲基 -5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶酰胺(1.36g,4.38mmol,步骤-4)和氢化 铝锂(83mg,2.2mmol)制备标题化合物，产率>99％(1.20g,黄色固 体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 10.0(1H,s),8.30(1H,s),7.85 (1H,s),6.05(1H,tt,J＝52.9,4.0Hz),4.58(2H,t,J＝11.7Hz),2.34(3H, s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+.

<步骤-6>：(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)2-吡啶甲醛(1.20g,4.79mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(872mg,7.19mmol)制备标题化合物，产率为81％(1.38g,浅 黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,s),8.27(1H,s),7.88 (1H,s),6.05(1H,tt,J＝53.1,3.9Hz),4.55(2H,t,J＝11.7Hz),2.33(3H, s),1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:355(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基 -5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.16g, 3.13mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率为80％(1.16g,无色油状 物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,s),7.11(1H,s),6.04 (1H,tt,J＝53.1,4.4Hz),4.62(1H,d,J＝5.5Hz),4.52(1H,五重峰,J＝ 6.6Hz),4.43(2H,t,J＝11.7Hz),2.25(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz), 1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+.

<步骤-8>：1-(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基 -5-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.16g,3.13 mmol,步骤-7,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率>99％(976 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.36(3H,br s),8.38(1H,s), 7.41(1H,s),6.72(1H,tt,J＝51.9,5.5Hz),4.79(2H,t,J＝13.0Hz), 4.50-4.36(1H,m),2.24(3H,s),1.47(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z: 267(M+H)+.

胺-73：1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶

以与胺-49的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇 (3.00g,20.9mmol)和(溴代甲基)环丙烷(3.39g,25.1mmol)制备标题 化合物，产率为86％(3.57g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84(1H,s),7.10(1H,s),3.88 (2H,d,J＝6.6Hz),2.25(3H,s),1.37-1.22(1H,m),0.72-0.62(2H,m), 0.43-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:198(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-5-(环丙基甲氧基)-4- 甲基吡啶(3.57g,18.1mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为52％ (2.21g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.21(1H,s),7.95(1H,s),4.44 (2H,q,J＝6.6Hz),3.99(2H,d,J＝6.6Hz),2.31(3H,s),1.43(3H,t,J＝ 6.6Hz),1.39-1.23(1H,m),0.72-0.63(2H,m),0.45-0.36(2H,m),MS (ESI)m/z:236(M+H)+.

<步骤-3>：5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-(环丙基甲氧基)-4- 甲基吡啶甲酸酯(1.08g,4.59mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率 >99％(1.04g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.31(1H,s),8.05(1H,s),4.10 (2H,d,J＝7.0Hz),2.30(3H,s),1.35-1.20(1H,m),0.65-0.56(2H,m), 0.42-0.31(2H,m)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:208(M+H) +.

<步骤-4>：5-(环丙基甲氧基)-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡 啶甲酸(1.04g,5.01mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为50％(622 mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,s),7.56(1H,s),3.96 (2H,d,J＝7.0Hz),3.77(3H,s),3.42(3H,s),2.29(3H,s),1.41-1.24(1H, m),0.73-0.62(2H,m),0.50-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:251(M+H)+.

<步骤-5>：5-(环丙基甲氧基)-4-甲基2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过5-(环丙基甲氧基)-N-甲氧基 -N,4-二甲基吡啶酰胺(622mg,2.49mmol,步骤-4)和氢化铝锂(47mg, 1.2mmol)制备标题化合物，产率>99％(495mg,浅橙色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.95(1H,s),8.25(1H,s),7.81 (1H,s),4.04(2H,d,J＝6.6Hz),2.34(3H,s),1.44-1.21(1H,m), 0.75-0.60(2H,m),0.51-0.36(2H,m),MS(ESI)m/z:192(M+H)+.

<步骤-6>：(R,E)-N-((5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过5-(环丙基甲氧基)-4-甲基 2-吡啶甲醛(495mg,2.59mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(471mg,3.88mmol)制备标题化合物，产率为90％(688mg,黄 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,s),8.23(1H,s),7.83 (1H,s),4.00(2H,d,J＝6.9Hz),2.32(3H,s),1.41-1.22(1H,m),1.28(9H, s),0.75-0.61(2H,m),0.47-0.35(2H,m),MS(ESI)m/z:295(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(R,E)-N-((5-(环丙基甲氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(688mg,2.34 mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率为67％(485mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.04(1H,s),7.06(1H,s),4.65 (1H,d,J＝5.5Hz),4.51(1H,五重峰,J＝6.2Hz),3.88(2H,d,J＝6.6 Hz),2.25(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.40-1.23(1H,m),1.25(9H,s), 0.71-0.58(2H,m),0.42-0.30(2H,m),MS(ESI)m/z:311(M+H)+.

<步骤-8>：1-(5-(环丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-(环丙基甲氧 基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(485mg,1.56mmol,步骤-7)制备标题化合物，产率>99％(384mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.32(3H,br s),8.23(1H,s), 7.37(1H,s),4.52-4.38(1H,m),3.99(2H,d,J＝7.0Hz),2.23(3H,s),1.46 (3H,d,J＝6.6Hz),1.32-1.20(1H,m),0.65-0.51(2H,m),0.41-0.29(2H, m),MS(ESI)m/z:207(M+H)+.

胺-74：1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙胺(单一对映体)

<步骤-1>：5-氯代-6-(环丙基甲氧基)烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过5,6-二氯烟酸(4.00g,20.8 mmol)和环丙基甲醇(2.25g,31.3mmol)制备标题化合物，产率为98％ (4.65g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.63(1H,d,J＝2.2Hz),8.22 (1H,d,J＝2.2Hz),4.28(2H,d,J＝7.3Hz),1.38-1.20(1H,m),0.63-0.54 (2H,m),0.42-0.34(2H,m)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z: 226(M-H)-.

<步骤-2>：5-氯代-6-(环丙基甲氧基)-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-氯代-6-(环丙基甲氧基)烟 酸(1.20g,5.27mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为85％(1.21g, 无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.51(1H,d,J＝2.2Hz),8.08(1H, d,J＝2.2Hz),4.28(2H,d,J＝7.0Hz),3.59(3H,s),3.38(3H,s), 1.43-1.29(1H,m),0.72-0.57(2H,m),0.48-0.35(2H,m),MS(ESI)m/z: 271(M+H)+.

<步骤-3>：1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-6-(环丙基甲氧基)-N- 甲氧基-N-甲基烟酰胺(1.21g,4.46mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为92％(923mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.61(1H,d,J＝2.2Hz),8.20(1H, d,J＝2.2Hz),4.32(2H,d,J＝7.3Hz),2.57(3H,s),1.44-1.23(1H,m), 0.71-0.54(2H,m),0.50-0.35(2H,m),MS(ESI)m/z:226(M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基) 吡啶-3-基)乙酮(923mg,4.09mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺(744mg,6.14mmol)制备标题化合物，产率为90％(1.22g,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.98(1H,d,J＝2.0Hz),7.63(1H, d,J＝2.0Hz),4.58-4.43(1H,m),4.21(2H,d,J＝7.0Hz),3.33(1H,d,J＝ 2.9Hz),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.40-1.25(1H,m),1.23(9H,s), 0.68-0.57(2H,m),0.43-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:331(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-氯代-6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)乙胺(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-氯代-6-(环丙基 甲氧基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.22g,3.70mmol,步 骤-4,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为62％(517mg,黄 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.19(1H,d,J＝2.0Hz),8.05 (1H,d,J＝2.0Hz),4.45(1H,q,J＝6.6Hz),4.21(2H,d,J＝7.0Hz),1.49 (3H,d,J＝7.0Hz),1.42-1.19(1H,m),0.64-0.51(2H,m),0.45-0.28(2H, m)没有观察到NH2的信号),MS(ESI)m/z:227(M+H)+.

胺-75：1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-环丁氧基-5-甲基烟酸

以与胺-1的步骤-1类似的方式，通过6-氟代-5-甲基烟酸(1.00g, 6.45mmol)和环丁醇(837mg,11.6mmol)制备标题化合物，产率为88％ (1.18g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.50(1H,s),7.97(1H,s),5.21 (1H,五重峰,J＝7.3Hz),2.48-2.35(2H,m),2.16(3H,s),2.15-1.99(2H, m),1.84-1.57(2H,m)(没有观察到COOH的信号),MS(ESI)m/z:208 (M+H)+.

<步骤-2>：6-环丁氧基-N-甲氧基-N,5-二甲基烟酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-环丁氧基-5-甲基烟酸(1.10 g,5.31mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为93％(1.24g,无色油 状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.43(1H,d,J＝1.6Hz),7.78(1H, d,J＝1.6Hz),5.26(1H,五重峰,J＝7.3Hz),3.59(3H,s),3.36(3H,s), 2.55-2.40(2H,m),2.21(3H,s),2.22-2.05(2H,m),1.90-1.55(2H,m),MS (ESI)m/z:251(M+H)+.

<步骤-3>：1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-环丁氧基-N-甲氧基-N,5- 二甲基烟酰胺(1.24g,4.94mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％ (1.03g,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.58(1H,d,J＝2.0Hz),7.94(1H, d,J＝2.0Hz),5.29(1H,五重峰,J＝7.7Hz),2.58-2.43(2H,m),2.54(3H, s),2.27-2.09(2H,m),2.22(3H,s),1.93-1.62(2H,m),MS(ESI)m/z:206 (M+H)+.

<步骤-4>：(R)-N-(1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3- 基)乙酮(1.03g,5.00mmol,步骤-3)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(909 mg,7.50mmol)制备标题化合物，产率为76％(1.17g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.35(1H, d,J＝1.8Hz),5.19(1H,五重峰,J＝7.5Hz),4.52-4.40(1H,m),3.31(1H, br s),2.53-2.38(2H,m),2.21-2.05(2H,m),2.19(3H,s),1.89-1.55(2H, m),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:311(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-环丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-环丁氧基-5-甲基 吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.17g,3.78mmol,步骤-4,单 一非对映异构体)制备标题化合物，产率>99％(939mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.59(3H,br s),8.07(1H,s), 7.76(1H,s),5.15(1H,五重峰,J＝7.3Hz),4.38-4.24(1H,m),2.50-2.23 (2H,m),2.18-1.94(2H,m),2.15(3H,s),1.85-1.60(2H,m),1.59(3H,d,J ＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:207(M+H)+.

胺-76：1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶

以与胺-49的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇 (3.00g,20.9mmol)和2,2-二氟代丙基三氟甲磺酸酯(11.9g,52.2mmol) 制备标题化合物，产率为98％(4.52g,浅黄色油状物)。

1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta 7.88(1H,s),7.14(1H,s),4.18 (2H,t,J＝11.2Hz),2.27(3H,s),1.80(3H,t,J＝18.5Hz),MS(ESI)m/z: 222(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-5-(2,2-二氟代丙氧 基)-4-甲基吡啶(4.99g,22.5mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为 92％(5.35g,浅黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.23(1H,s),7.99(1H,s),4.46 (2H,q,J＝7.3Hz),4.28(2H,t,J＝11.0Hz),2.33(3H,s),1.81(3H,t,J＝ 19.1Hz),1.44(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:260(M+H)+.

<步骤-3>：5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-(2,2-二氟代丙氧 基)-4-甲基吡啶甲酸酯(2.00g,7.71mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率为96％(1.72g,白色固体)。

1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta 8.40(1H,s),7.93(1H,s),4.56 (2H,t,J＝12.5Hz),2.26(3H,s),1.78(3H,t,J＝19.1Hz)(没有观察到 COOH的信号),MS(ESI)m/z:232(M+H)+.

<步骤-4>：5-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基 吡啶甲酸(1.30g,5.62mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为81％ (1.25g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,s),7.58(1H,s),4.25 (2H,t,J＝11.0Hz),3.77(3H,s),3.42(3H,s),2.31(3H,s),1.81(3H,t,J ＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:275(M+H)+.

<步骤-5>：5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过5-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲 氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺(1.25g,4.57mmol,步骤-4)和氢化铝锂(87 mg,2.3mmol)制备标题化合物，产率>99％(1.01g,浅橙色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.97(1H,s),8.28(1H,s),7.84 (1H,s),4.32(2H,t,J＝11.0Hz),2.35(3H,s),1.83(3H,t,J＝18.7Hz), MS(ESI)m/z:216(M+H)+.

<步骤-6>：(R,E)-N-((5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲 基2-吡啶甲醛(1.01g,4.68mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(851mg,7.02mmol)制备标题化合物，产率为74％(1.10g,浅黄 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.62(1H,s),8.25(1H,s),7.87 (1H,s),4.29(2H,t,J＝11.0Hz),2.34(3H,s),1.82(3H,t,J＝18.7Hz), 1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:319(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-N-(1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(R,E)-N-((5-(2,2-二氟代丙 氧基)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.10g,3.45 mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率为93％(1.07g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.06(1H,s),7.10(1H,s),4.64 (1H,d,J＝6.2Hz),4.51(1H,五重峰,J＝6.2Hz),4.18(2H,t,J＝11.0 Hz),2.26(3H,s),1.79(3H,t,J＝18.7Hz),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.25 (9H,s),MS(ESI)m/z:335(M+H)+.

<步骤-8>：1-(5-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-(2,2-二氟代丙 氧基)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(1.07g,3.19mmol,步骤-7)制备标题化合物，产率为99％(841 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.47(3H,br s),8.35(1H,s), 7.46(1H,s),4.58-4.35(1H,m),4.48(2H,t,J＝12.5Hz),2.25(3H,s), 1.77(3H,t,J＝19.4Hz),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:231 (M+H)+.

胺-77：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-氯代-4-甲基-3-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪和3-氯代-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪(大约1.5:1)的混合物

以与胺-48的步骤-1类似的方式，通过3,6-二氯代-4-甲基哒嗪(4.00 g,24.5mmol)和2,2,3,3-四氟代丙-1-醇(3.56g,27.0mmol)制备标题化 合物，产率为85％(5.42g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:259(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-羧酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过6-氯代-4-甲基-3-(2,2,3,3- 四氟代丙氧基)哒嗪和3-氯代-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪(大 约1.5:1)的混合物(5.40g,20.9mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为 27％(1.66g,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.99(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1, 3.7Hz),5.04(2H,t,J＝12.5Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.34(1H,s), 1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:297(M+H)+.

<步骤-3>：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-羧酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)哒嗪-3-羧酸酯(1.60g,5.40mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率＞99％(1.70g,浅橙色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.09(1H,s),6.76(1H,tt,J＝ 51.9,5.1Hz),5.14(2H,t,13.2Hz),2.29(3H,s)(没有观察到COOH的信 号),MS(ESI)m/z:267(M-H)-.

<步骤-4>：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)哒嗪-3-羧酸(1.40g,5.22mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率 >99％(1.80g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.27(1H,s),6.01(1H,tt,J＝52.7, 3.7Hz),5.00(2H,t,J＝12.5Hz),3.85(3H,s),3.42(1H,br s),2.31(1H,s), MS(ESI)m/z:312(M+H)+.

<步骤-5>：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,5-二甲基 -6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-甲酰胺(1.60g,5.14mmol,步骤-4)制 备标题化合物，产率为90％(1.23g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.96(1H,s),6.01(1H,tt,J＝52.7, 4.4Hz),5.05(2H,t,J＝12.5Hz),2.81(3H,s),2.34(3H,s),MS(ESI)m/z: 267(M+H)+.

<步骤-6>：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代 丙氧基)哒嗪-3-基)乙酮(1.22g,4.61mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(839mg,6.92mmol)制备标题化合物，产率为66％(1.14g, 黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.31(1H,s),6.00(1H,tt,J＝52.7, 4.4Hz),2.05(2H,t,J＝12.5Hz),4.67(1H,五重峰,J＝5.9Hz),4.60(1H, br s),2.28(3H,s),1.57(3H,d,J＝6.6Hz),1.26(9H,s),MS(ESI)m/z: 372(M+H)+.

<步骤-7>：1-(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基 -6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)哒嗪-3-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(1.10g,2.96 mmol,步骤-6,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率>99％(967 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.83(3H,br s),7.84(1H,s), 6.78(1H,tt,J＝51.2,5.9Hz),5.07(2H,t,J＝13.2Hz),4.61(1H,五重峰, J＝5.9Hz),2.26(3H,s),1.55(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:268 (M+H)+.

胺-78：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：6-氯代-3-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基哒嗪和3-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基哒嗪(约2:1w/w)的混合物

以与胺-48的步骤-1类似的方式，通过3,6-二氯代-4-甲基哒嗪(5.00 g,30.7mmol)和2,2-二氟代丙-1-醇(3.54g,36.8mmol)制备标题化合物， 产率为76％(5.19g,无色油状物)。

MS(ESI)m/z:223(M+H)+.

<步骤-2>：乙基6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-羧酸酯

以与胺-48的步骤2类似的方式，通过6-氯代-3-(2,2-二氟代丙氧 基)-4-甲基哒嗪和3-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)-4-甲基哒嗪(约2:1 w/w)的混合物(5.0g,22.5mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为27％ (1.60g,黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97(1H,s),4.78(2H,t,J＝11.7 Hz),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),2.34(3H,s),1.78(3H,t,J＝19.0Hz),1.46 (3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:261(M+H)+.

<步骤-3>：6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-羧酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基6-(2,2-二氟代丙氧 基)-5-甲基哒嗪-3-羧酸酯(1.62g,6.19mmol,步骤-2)制备标题化合物， 产率>99％(1.55g,浅橙色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.01(1H,s),4.84(2H,t,J＝ 13.2Hz),3.17(3H,s),1.80(3H,t,J＝19.8Hz)(没有观察到COOH的信 号),MS(ESI)m/z:231(M-H)-.

<步骤-4>：6-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基哒嗪-3-甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基 哒嗪-3-羧酸(1.50g,6.46mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率为 73％(1.30g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.57(1H,br s),4.75(2H,t,J＝ 12.5Hz),3.85(3H,s),3.43(3H,br s),2.32(3H,s),1.79(3H,t,J＝19.1 Hz),MS(ESI)m/z:276(M+H)+.

<步骤-5>：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过6-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲 氧基-N,5-二甲基哒嗪-3-甲酰胺(1.25g,4.54mmol,步骤-4)制备标题 化合物，产率为82％(862mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,s),4.80(2H,t,J＝11.7 Hz),2.81(3H,s),2.34(3H,s),1.80(3H,t,J＝19.0Hz),MS(ESI)m/z: 231(M+H)+.

<步骤-6>：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5- 甲基哒嗪-3-基)乙酮(860mg,3.74mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亚磺酰胺(679mg,5.60mmol)制备标题化合物，产率为74％(928mg, 黄色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.28(1H,s),4.72-4.63(4H,m), 2.28(3H,s),1.77(3H,t,J＝19.1Hz),1.56(3H,d,J＝6.6Hz)1.26(9H, s),MS(ESI)m/z:336(M+H)+.

<步骤-7>：1-(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟代丙 氧基)-5-甲基哒嗪-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(920mg,2.74 mmol,步骤-6,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率>99％(750 mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.79(3H,br s),7.80(1H,s),4.76 (2H,t,J＝12.5Hz),4.61(1H,m),2.25(3H,s),1.79(3H,t,J＝19.8Hz), 1.55(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:232(M+H)+.

胺-79：1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶

以与胺-49的步骤-1类似的方式，通过6-氯代-4-甲基吡啶-3-醇 (2.00g,13.9mmol)和1-(氯代甲基)-4-氟代苯(3.22g,22.3mmol)制备 标题化合物，产率为96％(3.38g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.94(1H,s),7.44-7.35(2H,m), 7.18-7.05(3H,m),5.09(2H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+.

<步骤-2>：乙基5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶甲酸酯

以与胺-48的步骤-2类似的方式，通过2-氯代-5-((4-氟代苄基) 氧)-4-甲基吡啶(3.38g,13.4mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为 59％(2.31g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.31(1H,s),7.98(1H,s), 7.49-7.38(2H,m),7.17-7.04(2H,m),5.21(2H,s),4.45(2H,q,J＝7.3 Hz),2.32(3H,s),1.43(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:290(M+H)+.

<步骤-3>：5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过乙基5-((4-氟代苄基)氧)-4- 甲基吡啶甲酸酯(1.11g,3.83mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率 为93％(934mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.42(1H,s),7.92(1H,s), 7.59-7.51(2H,m),7.28-7.21(2H,m),5.35(2H,s),2.26(3H,s),MS(ESI) m/z:262(M+H)+.

<步骤-4>：5-((4-氟代苄基)氧)-N-甲氧基-N,4-二甲基吡啶酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡 啶甲酸(897mg,3.43mmol,步骤-3)制备标题化合物，产率>99％(1.32 g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.19(1H,s),7.59(1H,s), 7.49-7.38(2H,m),7.15-7.05(2H,m),5.18(2H,s),3.77(3H,s),3.42(3H, s),2.30(3H,s),MS(ESI)m/z:305(M+H)+.

<步骤-5>：5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基2-吡啶甲醛

以与胺-3的步骤-2类似的方式，通过5-((4-氟代苄基)氧)-N-甲氧 基-N,4-二甲基吡啶酰胺(1.32g,4.33mmol,步骤-4)和氢化铝锂(82mg, 2.2mmol)制备标题化合物，产率为97％(1.03g,浅红色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 9.95(1H,s),8.36(1H,s),7.83 (1H,s),7.51-7.35(2H,m),7.19-7.05(2H,m),5.25(2H,s),2.33(3H,s), MS(ESI)m/z:246(M+H)+.

<步骤-6>：(R,E)-N-((5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

以与胺-49的步骤-6类似的方式，通过5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基 2-吡啶甲醛(1.03g,4.19mmol,步骤-5)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 (762mg,6.29mmol)制备标题化合物，产率为67％(972mg,浅黄 色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.60(1H,s),8.33(1H,s),7.86 (1H,s),7.46-7.38(2H,m),7.15-7.03(2H,m),5.22(2H,s),2.33(3H,s), 1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:349(M+H)+.

<步骤-7>：(R)-N-(1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-49的步骤-7类似的方式，通过(R,E)-N-((5-((4-氟代苄基) 氧)-4-甲基吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(972mg,2.79 mmol,步骤-6)制备标题化合物，产率为92％(934mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.12(1H,s),7.45-7.34(2H,m), 7.18-7.02(3H,m),5.10(2H,s),4.65(1H,d,J＝5.5Hz),4.51(1H,五重 峰,J＝6.2Hz),2.26(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS (ESI)m/z:365(M+H)+.

<步骤-8>：1-(5-((4-氟代苄基)氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(5-((4-氟代苄基) 氧)-4-甲基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构 体)(934mg,2.56mmol,步骤-7)制备标题化合物，产率>99％(788mg, 白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.52(3H,br s),8.37(1H,s), 7.61-7.44(3H,m),7.32-7.18(2H,m),5.29(2H,s),2.27(3H,s),1.49(3H, d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:261(M+H)+.

胺-80：1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲 酸(1.20g,5.45mmol)制备标题化合物，产率为86％(1.23g,无色 油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.61(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.1 Hz),7.23(1H,d,J＝7.3Hz),3.57(3H,s),3.38(3H,s),2.36(3H,s),MS (ESI)m/z:264(M+H)+.

<步骤-2>：1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过N-甲氧基-N,3-二甲基-4-(三 氟甲氧基)苯甲酰胺(1.20g,4.56mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率>99％(1.13g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.87(1H,s),7.82(1H,d,J＝8.0 Hz),7.28(1H,d,J＝9.5Hz),2.60(3H,s),2.37(3H,s).

<步骤-3>：(R)-2-甲基-N-(1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯 基)乙酮(1.00g,4.58mmol,步骤-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(833 mg,6.88mmol)制备标题化合物，产率为66％(971mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.21-7.18(3H,m),4.55-4.47(1H, m),3.37(1H,br s),2.31(3H,s),1.49(3H,d,J＝6.6Hz),1.24(9H,s),MS (ESI)m/z:324(M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-2-甲基-N-(1-(3-甲基 -4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(970mg,3.00mmol,步骤 -3,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为91％(700mg,白色 固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.52(3H,br s),7.56-7.39(3H, m),4.42-4.40(1H,m),2.30(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI) m/z:220(M+H)+.

胺-81：1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯甲酸酯

以与胺-10的步骤-1类似的方式，通过甲基4-羟基-3-甲基苯甲酸 酯(1.86g,11.2mmol)和2,2-二氟代丙基三氟甲磺酸酯(6.37g,27.9 mmol)制备标题化合物，产率为76％(2.09g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝ 8.1Hz),4.16(2H,t,J＝11.0Hz),3.89(3H,s),2.28(3H,s),1.81(3H,t,J ＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:245(M+H)+.

<步骤-2>：4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基4-(2,2-二氟代丙氧 基)-3-甲基苯甲酸酯(1.08g,4.42mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为95％(967mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 12.67(1H,br s),7.80-7.76(2H, m),7.08(1H,d,J＝8.1Hz),4.37(2H,t,J＝12.5Hz),2.21(3H,s),1.77 (3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:231(M+H)+.

<步骤-3>：4-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基 苯甲酸(850mg,3.69mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率为66％(669 mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.60-7.57(2H,m),6.77(1H,d,J＝ 8.4Hz),4.14(2H,t,J＝11.4Hz),3.56(3H,s),3.35(3H,s),2.27(3H,s), 1.81(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:274(M+H)+.

<步骤-4>：1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过4-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲 氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(669mg,2.45mmol,步骤-3)制备标题化合 物，产率为96％(539mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.86-7.80(2H,m),6.81(1H,d,J＝ 9.2Hz),4.18(2H,t,J＝11.0Hz),2.56(3H,s),2.29(3H,s),1.81(3H,t,J ＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:229(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3- 甲基苯基)乙酮(539mg,2.36mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(716mg,5.90mmol)制备标题化合物，产率为88％(693mg,浅 黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.18-7.12(2H,m),6.74(1H,d,J＝ 8.6Hz),4.50-4.40(1H,m),4.09(2H,t,J＝11.2Hz),3.32(1H,br s),2.25 (3H,s),1.79(3H,t,J＝18.8Hz),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s), MS(ESI)m/z:334(M+H)+.

<步骤-6>：1-(4-(2,2-二氟代丙氧基)-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟代丙 氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(693mg,2.08mmol, 步骤-5,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为97％(535mg,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.24(3H,br s),7.32-7.26(2H, m),7.03(1H,d,J＝8.4Hz),4.35-4.20(3H,m),2.18(3H,s),1.74(3H,t,J ＝19.1Hz),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:230(M+H)+.

胺-82：(6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

<步骤-1>：6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基烟酸

在120℃下，搅拌DMF中的甲基6-氟代-5-甲基烟酸酯(2.00g,11.8 mmol),4,4-二氟代哌啶盐酸盐(4.66g,29.6mmol),和碳酸铯(13.5g, 41.4mmol)的混合物16小时。冷却至室温之后，将1M氢氧化钠水溶 液(50mL)和MeOH(50mL)加至得到的混合物中。在60℃下搅拌 3小时之后，用2M盐酸(pH为约4)酸化混合物，并在真空中除去 MeOH。通过过滤收集形成的白色沉淀，得到1.17g(39％)白色固体标 题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.60(1H,s),7.95(1H,s), 3.60-3.20(4H,m),2.30(3H,s),2.19-2.02(4H,m)(没有观察到COOH的 信号),MS(ESI)m/z:257(M+H)+.

<步骤-2>：(6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

以与胺53的步骤3类似的方式，通过6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5- 甲基烟酸(1.17g,4.55mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率为91％ (1.00g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.48(1H, d,J＝2.2Hz),4.62(2H,s),3.31-3.22(4H,m),2.29(3H,s),2.20-2.05(4H, m),1.66(1H,br s),MS(ESI)m/z:243(M+H)+.

<步骤-3>：2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5- 甲基吡啶-3-基)甲醇(1.00g,4.14mmol,步骤-2)制备标题化合物，产 率为32％(497mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.23(1H,d,J＝2.2Hz),7.90-7.80 (2H,m),7.76-7.68(2H,m),7.50(1H,d,J＝2.2Hz),4.76(2H,s), 3.26-3.22(4H,m),2.24(3H,s),2.18-2.02(4H,m),MS(ESI)m/z:372 (M+H)

<步骤-4>：(6-(4,4-二氟代哌啶-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((6-(4,4-二氟代哌啶-1- 基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(326mg,0.88mmol, 步骤-3)制备标题化合物，产率>99％(292mg,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.46(3H,br s),8.24(1H,s), 7.87(1H,s),4.02-3.95(2H,m),3.36-3.29(4H,m),2.31(3H,s),2.21-2.07 (4H,m),MS(ESI)m/z:242(M+H)+.

胺-83：1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：(R)-N-(1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯 基)乙酮(1.20g,5.03mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(914mg,7.54 mmol)制备标题化合物，产率为81％(1.41g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.46(1H,s),7.30(2H,s), 4.56-4.51(1H,m),3.41(1H,s),1.53(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS (ESI)m/z:344(M+H)+.

<步骤-2>：1-(3-氯代-4-(三氟甲氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(3-氯代-4-(三氟甲 氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.40g,4.07mmol,步骤-1, 单一非对映异构体)制备标题化合物，产率>99％(1.20g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.75(3H,br s),7.96(1H,s), 7.68(2H,s),4.49(1H,q,J＝7.3Hz),1.53(3H,d,J＝7.3Hz),MS(ESI) m/z:240(M+H)+.

胺-84：(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺

<步骤-1>：(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇

以与胺-53的步骤-3类似的方式，通过6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲 基烟酸(2.11g,9.12mmol,胺-56的步骤-1)制备标题化合物，产率为 58％(1.15g,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.92(1H,s),7.49(1H,s),4.61 (2H,d,J＝5.1Hz),4.50(2H,t,J＝12.5Hz),2.24(3H,s),1.75(3H,t,J＝ 18.3Hz)(没有观察到OH的信号),MS(ESI)m/z:218(M+H)+.

<步骤-2>：2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)甲醇(800mg,3.68mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率为93％(1.18g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.08(1H,s),7.88-7.80(2H,m), 7.75-7.70(2H,m),7.52(1H,s),4.76(2H,s),4.47(2H,t,J＝12.5Hz), 2.18(3H,s),1.71(3H,t,J＝18.3Hz),MS(ESI)m/z:347(M+H)+.

<步骤-3>：(6-(2,2-二氟代丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((6-(2,2-二氟代丙氧基)-5- 甲基吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.18g,3.41mmol)制备标题 化合物，产率为95％(699mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.87(1H,s),7.44(1H,s),4.49 (2H,t,J＝11.7Hz),3.79(2H,s),2.23(3H,s),1.75(3H,t,J＝18.3Hz) (没有观察到NH2的信号),MS(ESI)m/z:217(M+H)+.

胺-85：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

<步骤-1>：甲基3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯甲酸酯

以与胺-10的步骤-1类似的方式，通过甲基3-氯代-4-羟基苯甲酸 酯(2.00g,10.7mmol)和2,2-二氟代丙基三氟甲磺酸酯(6.11g,26.8 mmol)制备标题化合物，产率为54％(1.54g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.09(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),4.22(2H,t,J＝11.0Hz), 3.91(3H,s),1.85(3H,t,J＝18.8Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+.

<步骤-2>：3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯甲酸

以与胺-15的步骤-2类似的方式，通过甲基3-氯代-4-(2,2-二氟代 丙氧基)苯甲酸酯(1.54g,4.82mmol,步骤-1)制备标题化合物，产率 为92％(1.34g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.88 (1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.4Hz),4.48(2H,t,J＝12.4Hz), 1.76(3H,t,J＝19.4Hz),MS(ESI)m/z:249(M-H)-.

<步骤-3>：3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

以与胺-2的步骤-2类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基) 苯甲酸(600mg,2.39mmol,步骤-2)制备标题化合物，产率>99％(719 mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.84(1H,d,J＝2.2Hz),7.68(1H, dd,J＝8.6,2.2Hz),6.92(1H,d,J＝8.6Hz),4.21(2H,t,J＝11.0Hz), 3.56(3H,s),3.36(3H,s),1.85(3H,t,J＝18.8Hz),MS(ESI)m/z:294 (M+H)+.

<步骤-4>：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙酮

以与胺-1的步骤-3类似的方式，通过3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧 基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(719mg,2.45mmol,步骤-3)制备标题 化合物(产量为610mg,黄色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.02(1H,d,J＝2.2Hz),7.87(1H, dd,J＝8.8,2.2Hz),6.96(1H,d,J＝8.8Hz),4.23(2H,t,J＝11.0Hz), 2.57(3H,s),1.85(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:249(M+H)+.

<步骤-5>：(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(单一非对映异构体)

以与胺-1的步骤-4类似的方式，通过1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧 基)苯基)乙酮(610mg,2.45mmol,步骤-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(446mg,3.68mmol)制备标题化合物，产率为80％(696mg,无 色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.38(1H,d,J＝1.8Hz),7.21(1H, dd,J＝8.4,1.8Hz),6.89(1H,d,J＝8.4Hz),4.53-4.40(1H,m),4.15(2H, t,J＝11.3Hz),3.35(1H,br s),1.83(3H,t,J＝18.9Hz),1.49(3H,d,J＝ 6.6Hz),1.24(9H,s),MS(ESI)m/z:354(M+H)+.

<步骤-6>：1-(3-氯代-4-(2,2-二氟代丙氧基)苯基)乙胺盐酸盐(单一对映体)

以与胺-1的步骤-5类似的方式，通过(R)-N-(1-(3-氯代-4-(2,2-二 氟代丙氧基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(696mg,1.97mmol, 步骤-5,单一非对映异构体)制备标题化合物，产率为94％(528mg,白 色固体)。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.33(3H,br s),7.63(1H,d,J＝ 2.2Hz),7.43(1H,dd,J＝8.6,2.2Hz),7.28(1H,d,J＝8.6Hz),4.48-4.34 (1H,m),4.40(2H,t,J＝12.5Hz),1.75(3H,t,J＝19.4Hz),1.46(3H,d,J ＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:250(M+H)+.

胺-86：(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺

<步骤-1>：(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-53的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧 基)烟酸(2.50g,9.94mmol,胺-63的步骤-1)制备标题化合物，产率为 49％(1.15g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.74(1H, d,J＝2.2Hz),4.65(2H,d,J＝5.1Hz),4.55(2H,t,J＝11.7Hz),1.78(3H, t,J＝19.1Hz)(没有观察到OH的信号),MS(ESI)m/z:238(M+H)+.

<步骤-2>：2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧 基)吡啶-3-基)甲醇(850mg,3.58mmol,步骤-1)制备标题化合物，产 率为90％(1.18g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.15(1H,d,J＝2.2Hz),7.90-7.72 (5H,m),4.78(2H,s),4.52(2H,t,J＝11.7Hz),1.75(3H,t,J＝18.3Hz), MS(ESI)m/z:367(M+H)+.

<步骤-3>：(5-氯代-6-(2,2-二氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-氯代-6-(2,2-二氟代丙 氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.18g,3.22mmol,步骤-2) 制备标题化合物，产率为96％(734mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.95(1H,d,J＝1.5Hz),7.71(1H, d,J＝1.5Hz),4.54(2H,t,J＝11.7Hz),3.38(2H,s),1.78(3H,t,J＝18.3 Hz),(没有观察到NH2的信号),MS(ESI)m/z:237(M+H)+.

胺-87：(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺

<步骤-1>：(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲醇

以与胺-53的步骤-3类似的方式，通过5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙 氧基)烟酸(2.49g,8.66mmol,胺-63的步骤-1)制备标题化合物，产率 为96％(2.29g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.02(1H,d,J＝1.8Hz),7.76(1H, d,J＝1.8Hz),6.09(1H,tt,J＝53.1,5.1Hz),4.78(2H,t,J＝12.5Hz), 4.67(2H,d,J＝5.1Hz),1.80(1H,t,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:274 (M+H)+.

<步骤-2>：2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮

以与胺-12的步骤-4类似的方式，通过(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代 丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.00g,3.65mmol,步骤-1)制备标题化合物， 产率>99％(1.62g,白色固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.16(1H,d,J＝1.5Hz),7.90-7.84 (2H,m),7.82(1H,d,J＝1.5Hz),7.77-7.71(2H,m),6.05(1H,tt,J＝53.5, 5.1Hz),4.78(2H,s),4.74(2H,t,J＝11.7Hz),MS(ESI)m/z:403 (M+H)+.

<步骤-3>：(5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟代丙氧基)吡啶-3-基)甲胺

以与胺-12的步骤-5类似的方式，通过2-((5-氯代-6-(2,2,3,3-四氟 代丙氧基)吡啶-3-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.61g,4.00mmol,步 骤-2)制备标题化合物，产率为87％(947mg,无色油状物)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 7.97(1H,d,J＝1.5Hz),7.73(1H, d,J＝1.5Hz),6.09(1H,tt,J＝53.5,5.1Hz),4.76(2H,t,J＝12.5Hz), 3.85(2H,s)(没有观察到NH2的信号),MS(ESI)m/z:273(M+H)+.

实施例合成部分

实施例化合物(1至686)根据下述方法制备。

方法-A的代表性步骤

下述实施例-1的制备方法代表方法-A。

实施例-1：N-(1-氧-2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)异丁酰胺(单一对映体)

通过微波辐射的方式，在170℃下加热二氧六环(2mL)中的4-氯代 -2-(1-(6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并 [3,4-c]吡啶-1-酮(20mg,0.054mmol,中间体1,单一对映体),异丁 酰胺(9.0mg,0.11mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg,5.2μmol), 9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)氧杂蒽(9.0mg,0.016mmol)和磷酸三钾 (16mg,0.075mmol)的混合物持续40分钟。通过用EtOAc洗脱的NH- 胶的短柱过滤反应混合物，并浓缩滤液。通过强阳离子交换筒 (BondEluteTM SCX,1g/6mL,Varian Inc.)纯化残留物，随后通过制备 型LC-MS纯化，得到7.3mg(产率32％)标题化合物。

方法-B的代表性步骤

下列实施例-16的制备方法代表方法-B。

实施例-16：2-羟基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)丙酰胺(单一对映体)

通过微波辐射，在170℃下加热二氧六环(2mL)中的4-氯代-2-(1-(5- 甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c] 吡啶-1-酮(20mg,0.052mmol,中间体-2,单一对映体),1-氨基-2-甲 基-1-氧丙-2-基乙酸酯(15mg,0.10mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (5mg,5.2μmol),9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦)氧杂蒽(9.0mg,0.016 mmol)和磷酸三钾(16mg,0.075mmol)的混合物持续40分钟。通过用 EtOAc洗脱的NH-胶的短柱过滤反应混合物并除去挥发物。将残留物溶 于THF(1.0mL)中并加入2M氢氧化钠水溶液(0.50mL)，在室温下 搅拌混合物过夜。通过加入2M盐酸(0.50mL)中和混合物，用THF(4.0 mL)稀释并用EtOAc萃取。通过硫酸钠干燥分离的有机层并在真空中 浓缩。通过强阳离子交换筒(BondEluteTM SCX,1g/6mL,Varian Inc.)纯 化混合物，随后通过制备型LC-MS进行纯化，得到7.2mg(31％产率) 标题化合物。

方法-C的代表性步骤

下列实施例-17的制备方法代表方法-C。

实施例-17：4-氨基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮(单一对映体)

在室温下，向N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙 基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(159mg,0.39 mmol,实施例-2,单一对映体)的THF(3.0mL)溶液中加入2M盐酸 水溶液(3.0mL)。在80℃下搅拌混合物6小时。浓缩反应混合物，得 到187mg(产率>99％)橙色固体标题化合物。通过制备型LC-MS纯化 一部分样品，得到标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta 8.61(2H,br s),8.07(1H,d,J ＝6.2Hz),8.03(1H,d,J＝2.2Hz),7.66(1H,d,J＝2.2Hz),7.09(1H,J＝ 6.2Hz),5.46(1H,q,J＝7.0Hz),5.00(2H,q,J＝9.2Hz),4.53(1H,d,J＝ 19.8Hz),4.20(1H,J＝19.8Hz),2.18(3H,s),1.63(3H,d,J＝6.9Hz), MS(ESI)m/z:367(M+H)+,365(M-H)-.

方法-D的代表性步骤

下列实施例-18的制备方法代表方法-D。

实施例-18：2-甲氧基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(单一对映体)

在室温下，向4-氨基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3- 基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮盐酸盐(20mg,0.050 mmol,实施例-17,单一对映体)和三乙胺(0.069mL,0.50mmol)的 THF(1.0mL)溶液中加入2-甲氧基乙酰氯(27mg,0.25mmol)。在室温 下搅拌反应混合物21小时并用EtOAc稀释。用水洗涤有机相并通过硫酸 钠干燥。过滤之后，除去滤液和挥发物。通过用EtOAc洗脱的NH-胶的 短柱过滤残留物并在真空中浓缩滤液。通过制备型LC-MS纯化残留物， 得到8.5mg(产率39％)标题化合物。

方法-E的代表性步骤

下列实施例-186的制备方法代表方法-E。

实施例-186：2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺(单一对映体)

在室温下，向MeCN(2.0mL)中的2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙 氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸(20 mg,0.051mmol,中间体-47,单一对映体),氯化铵(8.1mg,0.15mmol) 和N,N-二异丙基乙基胺的混合物中加入HBTU(23mg,0.061mmol)。 在室温下搅拌反应混合物1小时。除去溶剂之后，通过用EtOAc洗脱的 NH-胶的短柱过滤残留物并除去挥发物。通过制备型LC-MS纯化残留 物，得到10.2mg(产率50％)标题化合物。

方法-F的代表性步骤

下列实施例-266的制备方法代表方法-F。

实施例-266：2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺(单一对映体)

<步骤-1>：2-氯代-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)乙酰胺(单一对映体)

以与实施例-18(方法-D)类似的方法，通过4-氨基-2-(1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(230mg,0.63mmol,实施例-17,单一对映体)和2-氯乙酰氯 (90mg,0.79mmol)制备标题化合物，产率为96％(270mg,浅棕色 固体)。

1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta 8.79(1H,br s),8.50(1H,d,J＝ 5.1Hz),8.00(1H,s),7.68(1H,d,J＝5.1Hz),7.44(1H,s),5.74(1H,q,J ＝6.8Hz),4.78-4.68(3H,m),4.28-4.21(3H,m),3.61(3H,s),1.73(3H,d, J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:443(M+H)+.

<步骤-2>：N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-2-吗啉代乙酰胺(单一对映体)

在60℃下，加热DMF(1.0mL)中的2-氯代-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2- 三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4- 基)乙酰胺(25mg,0.056mmol,步骤-1,单一对映体)和吗啉(15mg, 0.17mmol)的混合物持续3小时。浓缩反应混合物。通过制备型LC-MS 纯化残留物，得到10.6mg(产率38％)标题化合物。

方法-G的代表性步骤

下列实施例-435的制备方法代表方法-G。

实施例-435：N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-甲酰胺(单一对映体)

在90℃下，加热THF(1.0mL)中的苯基2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟 代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-羧酸 酯(20mg,0.042mmol,中间体-91,单一对映体)和(S)-2-氨基丙-1- 醇的混合物过夜。浓缩反应混合物。通过制备型LC-MS纯化残留物， 得到9.9mg(产率52％)标题化合物。

方法-H的代表性步骤

下列实施例-259的制备方法代表方法-H。

实施例-259：N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-1-氧-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(单一对映体)

以与实施例-1(方法-A)类似的方式，使用4-氯代-2-(1-(5-甲基 -6-(2,2,2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-1-酮(50mg,0.13mmol,中间体-2,单一对映体)和1-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(63mg,0.26mmol)进行反 应。用DCM/TFA(1:1,2mL)稀释得到的粗产物，并在室温下搅拌 混合物1小时。随后，在真空中除去溶剂并通过制备型LC-MS纯化残 留物，得到6.3mg(产率11％)标题化合物。

使用上述方法中的一种，通过表1以及表2所示的中间体和反应 物制备下列实施例。保留时间和通过LC-MS观察到的MS(正模式或 负模式)在表3中描述。实施例2,3,23,36,222,231,235,236,293,307, 308,407,414,418,420,421,430,438,446,462,473,476,496,505,和 520的1H-NMR和MS数据在表4中显示。

{表1-1}

{表1-2}

{表1-3}

{表1-4}

{表1-5}

{表1-6}

{表1-7}

{表1-8}

{表1-9}

{表1-10}

{表1-11}

{表1-12}

{表1-13}

{表1-14}

{表1-15}

{表1-16}

{表1-17}

{表1-18}

{表1-19}

{表1-20}

{表1-21}

{表1-22}

{表1-23}

{表1-24}

{表1-25}

{表1-26}

{表1-27}

{表1-28}

{表1-29}

{表1-30}

{表1-31}

{表1-32}

{表1-33}

{表1-34}

{表1-35}

{表1-36}

{表1-37}

{表1-38}

{表1-39}

{表1-40}

{表1-41}

{表1-42}

{表1-43}

{表1-44}

{表1-45}

{表1-46}

{表1-47}

{表1-48}

{表2-1}

{表2-2}

{表2-3}

{表2-4}

{表2-5}

{表2-6}

{表2-7}

{表2-8}

{表2-9}

{表2-10}

{表2-11}

{表2-12}

{表2-13}

{表2-14}

{表3-1}

{表3-2}

{表3-3}

{表3-4}

{表3-5}

{表4-1}

{表4-2}

{表4-3}

药理分析

体外人电压门控钠通道活性

化合物对电压门控钠通道的抑制活性通过本领域熟知的方法来测 定。

通式(I)的吡咯并吡啶酮衍生物对NaV1.3通道、NaV1.7通道和NaV1.5通道的抑制能力通过下面描述的荧光共振能量传递(FRET)分析和电 生理检测进行测量。

FRET分析

该筛选分析用于确定化合物对人NaV1.3通道、人NaV1.7通道和人 NaV1.5通道的作用，该筛选分析使用设置在FDSS(Hamamatsu Photonics) 平台上的96-孔平板中的电场刺激(EFS)系统。膜电位的改变由FRET 染色对、氧杂菁(DiSBAC2(3))和香豆素(CC2-DMPE)监测。

细胞培养：

在含有5％CO2的潮湿的孵育器中，表达人NaV1.3通道的HEK293细 胞和表达人NaV1.5通道的HEK293细胞分别在T225烧瓶中生长至约80％ 汇合。培养基组合物由Dulbecco改良Eagle培养基(高浓度葡萄糖)、 10％FCS、100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素和500μg/mL  GeneticinTM构成。

在含有5％CO2的潮湿的孵育器中，表达人NaV1.7通道的CHO细胞在 T225烧瓶中生长至约80％汇合。培养基组合物由带有GlutaMAXTM I的 HAM/F12、10％FCS、100单位/mL青霉素和100μg/mL潮霉素构成。

操作步骤:

--将每种细胞系接种(1x105细胞/孔)于包被有聚-D-赖氨酸的96- 孔平板中，随后进行试验。

--在37℃、5％CO2的条件下孵育24小时。

--用分析缓冲液(140mM NaCl,4.5mM KCl,10mM D-葡萄糖,2 mM CaCl2,1mM MgCl2,10mM 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES), 用NaOH调节pH为7.4)洗涤每个孔两次。

--向分析缓冲液中加入含有10μM CC2-DMPE和0.06％PluronicTMF-127的第一上样溶液。

--在室温、黑暗条件下孵育平板1小时。

--除去第一上样溶液并向分析缓冲液中加入含有15μM DiSBAC2(3),0.555mM VABSC-1和0.004％PluronicTM F-127的第二上 样溶液。

--将平板置于室温黑暗条件下持续25分钟。

--向分析平板中加入化合物溶液。

--将分析平板放置在FDSS中并将EFS设备放在平板上。

--通过FDSS测量EFS诱导的荧光响应。

根据在440nm测量的强度的归一化比例分析并报告数据。这些比 例的计算过程如下所示：

{数学方程式.1}

FIR＝荧光积分比例＝通过基线归一化的比例的积分(EFS之前)

使用设计为用于FDSS生成数据的特定计算机程序进行分析。荧 光比例值使用XLfitTM进行绘图，以确定每种化合物的IC50值。

上述分析中，所有测试的化合物表现出对NaV1.3和/或NaV1.7的IC50小于约3μM。上述分析中，优选的化合物表现出对NaV1.3和/或NaV1.7的 IC50小于约1μM。

对NaV1.7的IC50<1μM和/或对Nav1.3的IC50<1μM的化合物为下列化 合物:

实施例2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,18,19,20,21,22, 23,24,25,27,28,29,30,31,32,33,36,37,38,39,40,42,45,46,50,51, 52,53,54,55,58,62,63,64,66,72,73,79,84,86,87,89,91,92,95,96, 97,98,99,111,112,113,114,115,116,122,123,124,125,128,130,132, 133,134,135,136,141,149,150,153,154,155,157,158,159,160,161, 163,164,165,166,168,169,172,178,179,180,181,184,186,187,188, 189,190,191,193,195,203,210,211,214,215,220,221,222,224,226, 228,230,231,233,235,236,237,242,243,246,249,250,252,253,256, 257,259,261,262,265,266,267,269,275,281,284,285,288,289,291, 292,293,295,296,297,300,301,302,303,304,307,308,309,310,311, 312,313,314,315,316,322,324,325,326,328,329,330,331,332,333, 336,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,350,351,352, 353,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368, 369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,381,382,383,384, 385,386,387,388,390,391,392,393,398,399,400,401,403,405,407, 408,409,410,411,414,415,418,419,420,421,422,423,426,428,429, 430,433,435,438,439,440,441,442,443,444,445,446,448,449,450, 451,452,453,454,456,459,460,462,463,465,470,471,472,473,474, 476,477,478,479,480,481,482,483,484,486,488,490,492,496,497, 498,502,503,505,506,507,508,509,510,511,512,513,514,516,517, 518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532, 533,534,535,537,538,539,540,541,543,544,545,546,547,548,549, 550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564, 565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579, 580,581,583,584,585,586,587,588,594,595,599,600,602,603,604, 605,606,607,608,610,611,612,613,615,616,617,618,620,621,622, 623,624,626,627,628,629,630,632,633,634,635,636,638,639,641, 642,643,646,648,656,658,659,660,662,664,665,666,667,668,669, 670,671,672,673,674,676,678,679,680,682,683,684,685以及686。

对于所有的测试化合物而言，对NaV1.5的活性与对NaV1.3或NaV1.7的活性的比值大于3。例如，实施例2的化合物对NaV1.5、NaV1.7和NaV1.3的活性分别大于30μM,1.1μM,和0.44μM。

对Nav的电生理测试

全细胞膜片钳记录用于评估Na通道阻断剂对表达人NaV1.3(hSCN3A)的HEK293细胞或表达人NaV1.7(hSCN9A)的CHO细胞的 效力或选择性。表达人NaV1.3的HEK293细胞在生长培养基中生长，所 述生长培养基包含Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DMEM)、10％热灭活的 胎牛血清(FBS)(Hyclone Laboratories Inc)、100μg/mL青霉素/100U/mL 链霉素，150μg/mL ZeocinTM和3μg/mL Geneticin。表达人NaV1.7的CHO 细胞在生长培养基中生长，所述生长培养基包含：HAM/F-12、9％热灭 活的FBS(Hyclone Laboratories Inc)和100μg/mL青霉素/100U/mL链霉 素，和100μg/mL潮霉素。

表达Na通道的细胞由0.05％胰蛋白酶-EDTA裂解，随后接种在盖玻 片上持续24小时至48小时。

在吸管拉制仪上将玻璃吸管拉伸成尖端直径为1μm至2μm。用细胞 内溶液填充吸管并沿其长度方向插入氯化银丝，该氯化银丝随后与电 压钳放大器(Axon Instruments或HEKA elektronik)的探头连接。细胞 外记录溶液由140mMNaCl,5mMKCl,2mMCaCl2,1mMMgCl2, 10mMHEPES,和10mM葡萄糖构成，用NaOH调节pH为7.4。内部溶液 由120mMCsF,15mMNaCl,10mMEGTA,和10mMHEPES构成，用CsOH 调节pH为7.2。将吸管的尖端插入浴池中之后，记录吸管电阻(可接受 的范围为1至3兆欧姆(megaohm))。将吸管和浴池溶液之间的接点电 势在放大器上归零。在建立了全细胞结构之后，使吸管溶液在细胞内 平衡约10分钟，随后开始记录。低通过滤2kHz至5kHz的电流并在10kHz 下进行数字采样。

归一化的稳态失活曲线如下构建：使用2秒(对于载剂而言)或 60秒(对于药物而言)条件脉冲生成不同电位，随后立即通过测试脉 冲生成-10mV电位。峰值电流根据-120mV至-40mV(NaV1.3)和-130mV 至-60mV(NaV1.7)的条件电位下的最大电流部分绘制。V1/2或k值通 过Boltzmann拟合进行估算。药物对静息状态的Na通道的亲和性(K 静息或Kr)根据-120mV或-130mV的负钳制电位的30毫秒测试脉冲来评 价，在所述负钳制电位下，几乎所有通道处于静息状态。Kr值通过常 规1:1结合模型计算。

{数学方程式2}

K静息(Kr)＝{[药物]I最大,药物/(I最大,对照-I最大,药物)}

其中，K静息(＝Kr)为静息状态的解离常数并且[药物]为化合物浓 度。I最大，对照和I最大，药物分别为不存在和存在化合物的条件下的峰 值电流。

药物对失活状态Na通道的亲和性(K失活或Ki)通过由化合物引 起的利用度曲线的位移来估算。化合物与处于失活状态的通道的相互 作用通过下面的方程来评估：

{数学方程式3}

K失活(Ki)＝{[药物]/((1+[药物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}

其中，K失活(＝Ki)是失活状态的解离常数。⊿V是化合物诱导的 Boltzmann曲线的半数最大电压的电压位移并且k为化合物存在条件下 的斜率因子。

所有测试的本发明的化合物在该模型中均表现出很强的活性。例 如，实施例3的化合物对NaV1.7和NaV1.3的活性(Ki)分别为0.091μM 和0.14μM。

体内实验

大鼠体内慢性收缩性损伤(CCI)诱导的静态异常性疼痛

七周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan  Inc.，并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食 物和水的条件下进行分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。CCI诱导的静 态异常性疼痛通过弗雷氏毛发(von Frey hair，VFH)测试进行评估。 根据Bennett GJ和Xie YK(Pain 1988,33:87-107)的方法进行手术。 通过腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。在大腿中间位置暴露正常的左 坐骨神经，剥离附着组织，使用4-0丝线将四条绷带松松地绑在左坐骨 神经周围。缝合切口并且让大鼠在带有软床的笼子中恢复。除了坐骨 神经结扎之外，以相同的方法进行假手术。在测试日之前，将动物单 独地放置在位于高架栅格上的Plexiglas测试箱中以使其适应环境。在 术后(POD)14-28天，使用一系列校准的带有0.4g、0.6g、1g、2g、 4g、6g、8g和15g力的VFH(Semmes-Winstein单丝)进行评估。根 据Chaplan SR等人描述的改良的Dixon序贯(up-down)法(J Neurosci  Methods 1994,53:55-63)，从2g力开始，以逐渐增加力或逐渐减小力 的方式，进行VFH。每次VFH施加于进行了手术的后爪的足底表面， 稳定地增加压力直至足底弯曲持续大约6秒。在爪子没有缩回的情况 下，施加更大的刺激。在爪子缩回的情况下，选择下一更弱的刺激。 在从正到负(反之亦然)发生初次变化之后，再施加四次刺激。阳性 反应和阴性反应的六分模式使用下列方程转化为50％爪缩阈值 (PWT)。

{数学方程式4}

50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000

其中，Xf为所使用的最终VFH的值(单位为log)，κ为阳性/阴性 反应模式的列表值，δ为每次刺激之间的平均差，单位为log(本文中为 0.224)。

在整个刺激谱中一直观察到连续阳性或阴性反应的情况下，将阳 性反应和阴性反应的力值分别指定为0.25g和15g。选择通过CCI手术 表现出静态异常性疼痛(50％PWT<4g)的动物用于评估并将动物随机 分组为几乎所有组的平均50％PWT几乎相等。全身给药本发明的化合 物或其载剂。在测试之前，使大鼠适应腔室的环境至少20分钟。在给 药化合物之后的合适的时间测量50％PWT。统计学分析通过非配对t- 检验或带有Dunnett's post-hoc检验的单因素方差分析(ANOVA)进行， 与载剂组进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

大鼠中完全弗氏佐剂(CFA)诱导的热痛觉过敏

6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan Inc.， 并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食物和 水的条件下分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。CFA诱导的热痛觉过 敏使用Hargreaves K等人描述(Pain 1988,32:77-88)的足底测试设备 (Ugo Basile)评估。将动物放在位于高架玻璃桌上的由单个测试箱构 成的设备中并且使动物适应环境至少10分钟。适应环境之后，将移动 辐射热源放置在桌子底下并且将热刺激施加于右后爪的足底表面。其 后爪移动的延迟期被定义为缩爪延迟期(PWL)，单位为秒。切断热 源的时间点为30秒，以防止组织损伤。在结核分枝杆菌H37RA的浓 度为2mg/mL至3mg/mL的条件下，在液体石蜡中制备CFA。在用70％ 乙醇消毒之后，向大鼠的右后爪内通过脚掌内注射的方式注射100μL CFA(200μg至300μg)。注射CFA两天后，以与上述方式相同的方式， 测试PWL。选择CFA注射之后PWL(痛觉过敏)减小的动物用于评 估并将动物随机分组为所有组的平均PWL几乎相等。全身给药本发明 的化合物或其载剂。在每次测试之前，使大鼠适应设备中的环境至少 10分钟。在给药化合物之后的合适的时间测量PWL。统计学分析通过 非配对t-检测或带有Dunnett's post-hoc检测的ANOVA进行，与载剂 组进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

大鼠中CFA诱导的负重缺陷

7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan Inc.， 并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食物和 水的条件下分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。CFA诱导的负重(WB) 缺陷使用Incapacitance测试仪(Linton Instrumentation)评估。在CFA 注射日之前，使动物适应带有Incapacitance测试仪的塑料箱。在注射 CFA当天，使用所述测试仪将每只大鼠的每个后爪的重量分布测量3 次，并且将重量分布差(右爪(注射的爪)上的重量减左爪(未注射 的爪)上的重量)定义为WB缺陷值，单位为g。每次测试的持续期调 整为3秒。在结核分枝杆菌H37RA的浓度为2mg/mL至3mg/mL的条 件下，在液体石蜡中制备CFA。在用70％乙醇消毒之后，向大鼠的右 后爪内通过脚掌内注射的方式注射100μL CFA(200μg至300μg)。注 射CFA后两天，测量每个后爪的重量分布并且以与上述方式相同的方 式计算WB缺陷值。选择CFA注射之后WB缺陷值减小(>30％)的 动物用于评估并将动物随机分组为所有组几乎相等。全身给药本发明 的化合物或其载剂。在给药化合物之后的合适的时间测量每个后爪的 重量分布，并且如前面所解释的计算WB缺陷值。统计学分析通过非 配对t-检验或带有Dunnett's post-hoc检验的ANOVA进行，与载剂组 进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

大鼠中爪切口诱导的静态异常性疼痛

7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan Inc.， 并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食物和 水的条件下分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。爪切口诱导的静态异 常性疼痛由VFH测试评估。根据Brennan等人(Pain 1996,64:493-501) 描述的步骤进行手术。在麻醉室中，先用3％至4％的异氟烷/O2混合物 麻醉动物，并通过鼻锥管继续递送2％至3％的异氟烷/O2混合物。用 7.5％的聚维酮碘溶液给右后爪的足底表面消毒。用11号手术刀片纵向 切出1cm长的切口，该切口穿透爪的足底面皮肤和筋膜，从距离脚后 跟边缘0.5cm处开始，向脚趾延伸。使用镊子抬高足底肌肉并使其收 缩。肌肉的起始端和肌止端保持完整。轻压止血之后，用两根5-0尼龙 缝合线缝合皮肤。用TerramycinTM软膏覆盖伤口部位并让大鼠在带有 软床的笼子中恢复。在手术日之前，将动物单独地放置在位于高架栅 格上的Plexiglas测试箱中以使其适应环境1小时。在术后(POD)第 一天，使用一系列校准的VFH(0.008g,0.02g,0.04g,0.07g,0.16g,0.4 g,0.6g,1g,1.4g,2g,4g,6g,8g,10g,15g和26g)进行评估。从0.16g 力开始，以逐渐增加力或逐渐减小力的方式，每次将VFH施加于脚后 跟外侧附近的伤口的近端，稳定地增加压力直至足底弯曲持续大约6 秒。在爪子没有缩回(阴性反应)的情况下，施加更强的刺激。在爪 子缩回(阳性反应)的情况下，选择下一更弱的刺激。引发两次阳性 反应所需的最小的力被定义为PWT，单位为g。在所有刺激谱中一直 观察到连续的阳性反应和阴性反应的情况下，将阳性反应和阴性反应 的力值分别指定为0.008g和26g。选择切口手术之后PWT小于1.4g 的动物用于评估并将动物随机分组为所有组的中值PWT几乎相等。全 身给药本发明的化合物或其载剂。在测试之前，使大鼠适应腔室的环 境至少20分钟。在给药化合物之后的合适的时间测量PWT。统计学分 析通过Mann-Whitney U-检验或带有Dunnett's post-hoc检验的 Kruskcal-Wallis进行，与载剂组进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

大鼠中紫杉醇诱导的静态异常性疼痛

7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan Inc.， 并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食物和 水的条件下分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。紫杉醇诱导的静态异 常性疼痛由VFH测试评估。根据Polomano RC等人(Pain 2001,94: 293-304)的方法进行紫杉醇处理。将体积为1mL/kg的紫杉醇(2mg) 分四天(第1天，第3天，第5天和第7天)腹膜内注射于大鼠。累 积剂量为8mg/kg。在对照组中，以相同的方案处理载剂(盐水中16.7％ CremophorTM EL和16.7％乙醇的混合物)。在测试日之前，将动物单 独地放置在位于高架栅格上的Plexiglas测试箱中以使其适应环境。在 第15天至第29天，使用一系列校准的带有0.4g,0.6g,1g,2g,4g,6g, 8g和15g力的VFH进行评估。根据Chaplan SR等人描述的改良的 Dixon序贯(up-down)法(J Neurosci Methods 1994,53:55-63)，从 2g力开始，以逐渐增加力或逐渐减小力的方式，进行VFH。每次将VFH 施加于进行了手术的后爪的足底表面，稳定地增加压力直至足底弯曲 持续大约6秒。在爪子没有缩回的情况下，施加更强的刺激。在爪子 缩回的情况下，选择下一更弱的刺激。在从正到负(反之亦然)发生 初次变化之后，再施加四次刺激。阳性反应和阴性反应的六分模式使 用下列方程转化为50％PWT。

50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000

其中，Xf为所使用的最终VFH的值(单位为log)，κ为阳性/阴 性反应模式的列表值，δ为每次刺激之间的平均差，单位为log(本文 中为0.224)。

在整个刺激谱中一直观察到连续阳性或阴性反应的情况下，将阳 性反应和阴性反应的力值分别指定为0.25g和15g。选择通过紫杉醇处 理表现出静态异常性疼痛(50％PWT<4g)的动物用于评估并将动物随 机分组为所有组的平均50％PWT几乎相等。全身给药本发明的化合物 或其载剂。在测试之前，使大鼠适应腔室的环境至少20分钟。在给药 化合物之后的合适的时间测量50％PWT。统计学分析通过非配对t-检 验或带有Dunnett's post-hoc检验的ANOVA进行，与载剂组进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

大鼠中福尔马林诱导的伤害性行为

6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠购自于Charles River Japan Inc.， 并且在12小时昼/夜节律(07:00为白昼的起点)、可自由得到食物和 水的条件下分组饲养，每个笼子饲养两只大鼠。福尔马林测试在白昼 周期中进行。在注射福尔马林之前，使动物适应测试腔室至少30分钟。 将镜子放置于腔室的后面和/或下面以有助于观察。将50μL 5％的福尔 马林溶液皮下注入右后爪的足底表面。注射之后立即将大鼠单独地置 于腔室中，并记录疼痛相关行为。测试之后，计算注射福尔马林之后 大鼠舔和/或咬被注射的爪的时间，以5分钟为一个单位，持续45分钟。 从0分钟至5分钟大鼠舔和/或咬被注射的爪的总时间(单位为秒)被 认为是初期阶段，而从15分钟至45分钟大鼠舔和/或咬被注射的爪的 总时间通常被认为是后期阶段。在注射福尔马林之前的合适的时间全 身给药本发明的化合物或其载剂。统计学分析通过非配对t-检验或带有 Dunnett's post-hoc检验的ANOVA进行，与载剂组进行比较。

所有测试的本发明的化合物在该模型中表现出很强的活性。

人多非利特结合分析

在实验室内制备并生长人HERG转染的HEK293S细胞。将收集 到的细胞悬浮于50mM Tris-HCl(4℃下pH为7.4)并且使用手持式 PolytronTM PT1200粉碎设备在全功率条件下，在冰上进行匀浆20秒。 在4℃下，48,000×g条件下将匀浆物离心20分钟。随后重悬小粒，匀 浆并以相同的方式再次离心。将最终得到的小粒重悬于合适体积的50 mM Tris-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2(4℃下pH为7.4)中，匀浆， 等分并储存在-80℃待用。将膜组分中的一等份用于蛋白质浓度测定， 该蛋白质浓度测定使用BCA蛋白质分析试剂盒(PIERCE)和ARVOsx 酶标仪(Wallac)进行。在总体积为30μL条件下，在384孔平板中进 行结合分析。使用荧光偏振技术，由PHERAstar(BMG LABTECH) 测试活性。将10μL测试化合物与10μL荧光配体(6nM Cy3B标记的 多非利特衍生物)和10μL膜匀浆物(6μg蛋白质)一同在室温下孵育 120分钟。在终浓度条件下，由10μM的E4031测定非特异性结合。

所有测试的本发明的化合物在人多非利特结合中表现出的IC50值 比NaV1.3或NaV1.7FRET分析中的IC50值更高。人多非利特结合活性中的 较高的IC50值使心血管副作用风险降低。

代谢稳定性分析

在人肝脏微粒体(HLM)中的半衰期

在37℃下，在96-深孔平板中，用含有3.3mM MgCl2和0.78mg/mL  HLM(HL101)或0.74mg/mL HLM(Gentest UltraPool 150)的100mM 磷酸钾缓冲液(pH 7.4)孵育测试化合物(1μM)。将反应混合物分为 两组，非P450组和P450组。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH) 仅加至P450组的反应混合物中。(NADPH生成体系也用于代替 NADPH)。在0分钟、10分钟、30分钟和60分钟的时间点收集等份 P450组样品，其中，0分钟时间点表示将NADPH加至P450组的反应 混合物的时间。在-10分钟和65分钟的时间点收集等份非P450组的样 品。用含有内参的MeCN溶液萃取收集的等份样品。沉淀的蛋白质在 离心(2000rpm,15分钟)过程中旋转沉降。上清液中的化合物浓度由 LC/MS/MS系统测量。

半衰期值通过化合物/内参的峰面积比例相对于时间的自然对数 曲线得到。由点的最佳拟合线的斜率得到代谢速率(k)。使用下述方 程将代谢速率转化为半衰期值：半衰期＝ln 2/k。

本发明的化合物在上述实际应用中表现出非常好的稳定性。

药物-药物相互作用分析

本方法实质上包括确定在每种化合物为3μM的条件下对探针 (2μM他克林(Sigma A3773-1G)，5μM右甲吗喃(Sigma D-9684)， 5μM双氯芬酸(Sigma D-6899-10G)和2μM咪达唑仑(ULTRAFINE  UC-429))的代谢物形成的抑制百分数。

更加具体而言，药物-药物相互作用分析如下进行：将化合物 (60μM,10μL)在170μL的下述混合物中预孵育5分钟，所述混合物包 括0.1mg蛋白质/mL的人肝脏微粒体，100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)， 1mM MgCl2和作为底物的探针。通过加入20μL的10mM NADPH(也 使用20μL的NADPH生成体系，其由10mM NADP+,50mM DL-异柠 檬酸和10U/mL的异柠檬酸脱氢酶)开始反应。在37℃下孵育分析平 板。在合适的时间(例如，8分钟)，将MeCN加至孵育溶液中。

上清液中代谢物的浓度通过LC/MS/MS体系测量。药物-药物相互 作用的程度基于在存在测试化合物或不存在测试化合物的情况下代谢 物的生成百分数来说明。

本发明的化合物在上述实际应用中表现出非常好的结果。

血浆蛋白结合分析

测试化合物(1μM)与血浆蛋白的结合通过使用96孔板型设备， 由平衡透析法测量。将再生纤维素膜HTD96aTM(截留分子量为 12,000-14,000,22mm x 120mm)过夜浸泡在蒸馏水中，随后在30％乙 醇中浸泡15分钟，最后在透析缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水， pH7.4)中浸泡20分钟。使用冷冻的人血浆、Sprague-Dawley大鼠血浆 和比格猎犬(Beagle dog)血浆。组装透析仪并向每个孔的一侧加入 150μL添加有化合物的血浆，并在每个孔的另一侧加入150μL透析缓 冲液。在150rpm的条件下，37℃下孵育4小时之后，采集等份血浆和 缓冲液。用含有分析用内参化合物的300μL MeCN萃取血浆和缓冲液 中的化合物。用LC/MS/MS分析测定化合物的浓度。

通过下述方程(A)或(B)计算未结合的化合物部分。

{数学方程式5}

(A)  fu＝1-{([血浆]eq-[缓冲液]eq)/([血浆]eq)}

其中，[血浆]eq和[缓冲液]eq分别为血浆和缓冲液中化合物的浓 度。

{数学方程式6}

(B)---fu(%)=Cb/Cis,b×4Cp/Cis,p×4/3×100

其中，Cp为血浆样品中化合物的峰面积；

Cis,p为血浆样品中内参的峰面积；

Cb为缓冲液样品中化合物的峰面积；

Cis,b为缓冲液样品中内参的峰面积；

4和4/3分别为血浆和缓冲液中稀释率的倒数。

本发明的化合物在上述实际应用中表现出与血浆蛋白很好地结 合。

平衡水溶性研究

将每种化合物的DMSO溶液(2μL,30mM)分配在96孔玻璃底 平板的每个孔中。将磷酸钾缓冲溶液(50mM,198μL,pH 6.5)加至各 孔，并且在旋转振荡的条件下，在37℃下孵育混合物24小时。在2000g 条件下离心5分钟后，通过聚碳酸酯IsoporeTM膜过滤上清液。通过通 用梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122)测定样品浓度。

本申请引用的所有公开出版物(包括但不限于：公布的专利，专 利申请和期刊论文)的全部内容分别通过引用并入本文。虽然本发明 通过公开的实施方式已在上文做了描述，但是本领域技术人员很容易 理解的是，具体的实验细节仅仅是对本发明的举例说明。应当理解的 是，可在不背离本发明实质的条件下对本发明作出多种改变。因此， 本发明仅仅由后附的权利要求限定。

{工业实用性}

本发明的吡咯并吡啶酮衍生物可用于治疗多种疾病，尤其是疼痛， 例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、 伤害性疼痛(包括术后疼痛)以及混合型疼痛(涉及内脏、胃肠道、 颅结构、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和CNS， 包括癌痛、背痛、口颌面疼痛和化疗诱导的疼痛)。

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