通过C-H活化制备取代联苯的方法

摘要

本发明涉及通过在过渡金属催化剂和至少一种氧化剂的存在下使式(I)的芳烃和式(II)的芳烃反应来制备式(III)的取代联苯的新方法。R1为NO2、胺基或酰胺基或席夫碱。

说明书

本发明涉及一种通过使式(I)的芳烃和式(II)的芳烃在过渡金属催化剂 和至少一种氧化剂的存在下反应来制备式(III)的取代联苯的新方法。

联芳化合物，尤其是联苯化合物，其作为精细化学品中间体而对于药 物、荧光增白剂和农业化学品具有工业重要性。

已知取代联苯可通过铃木偶合(Suzuki couplings)得到。然而，为 此目的，需要昂贵的二取代硼酸(borinic acid)/硼酸和卤代芳烃作为起 始化合物，它们在过渡金属催化剂的存在下彼此偶合；参见WO  2011/023324A1。近来，通过定向双重C-H活化(direct double C-H  activation)合成联苯的方法已经发展成为一种有吸引力的可替代现有合 成方法(例如铃木反应)的方法。在该方法中，使带有定向取代基的芳烃在 过渡金属催化剂和/或合适的活化试剂的存在下与芳烃反应。关于该主题 的综述文章见于，例如，Charles S.Yeung,Vy M.Dong,Chem.Rev.2011, 111,1215-1292。关于通过双重C-H活化的Pd-催化的芳基-芳基偶合由 Shu-Li You和Ji-Bao Xia给出，Top.Curr.Chem.2010,292,165-194。关 于芳烃的氧化交叉偶合的综述见于James A.Ashenhurst,Chem.Soc.Rev. 2010,39,540-548。相对于现有的合成方法(例如铃木反应)来说，定向双重 C-H活化的特殊优点是增强了持续性。由于不要求将偶合配偶体预先官 能化，所以减少了反应步骤的数目并减少了消耗。

然而，在这种反应类型中，也存在众多的困难，例如不利的热力学、 普遍低的C-H键反应性和选择性问题(在其他C-H键的存在下将某个 C-H键官能化，以及异种和同种偶合(hetero and homo coupling)之间 的竞争)。现有技术描述了通过双重C-H活化进行Pd-催化的芳基-芳基 偶合，例如Gordon Brasche,Jorge García-Fortanet,Stephen L.Buchwald 在Org.Lett.2008,10(11),2207-2210中的描述受限于酰基苯胺(anilide) 与富电子芳烃(包含给电子取代基例如Me、OMe等)的反应。与钯催化 剂一样，与纯氧结合的DMSO以及与Na₂S₂O₈结合的TFA在这里用作额 外的活化试剂或氧化剂。缺电子芳香剂(包含吸电子取代基例如F、CF₃、 CHF₂、Cl等)被认为太惰性，因此只在这些反应条件下与酰基苯胺反应 具有非常大的困难，如果发生反应的话。

Bi-Jie Li、Shi-Liang Tian、Zhao Fang和Zhang-lie Shi在Angew. Chem.,2008,47,1115-1118中公开了通过多重C-H活化以制备生物学活 性分子的方法，该方法不包含有机卤素化合物和有机金属化合物。例如， 公开了一种使用O₂做氧化剂和PrOH做溶剂采用邻二甲苯对乙酰苯胺进 行钯-催化的邻位-芳基化的方法(表1,编号6)。也公开了缺电子芳烃(氟 苯)与N-乙酰基四氢喹啉(表2,编号8)的偶合。然而，这要求明显更大 量的催化剂，该反应不具有立体选择性并且收率只有48％。

Joanna Wencel-Delord、Corinna Nimphius、Frederic W.Patureau和 Frank Glorius在Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2247-2251中描述了一种 Rh-催化的脱氢芳基-芳基偶合，其允许使用缺电子芳香剂。然而，迄今为 止，只有采用苯甲酰胺作为定向偶联配偶体才能进行这些经由C-H活化 的转化反应。这里已经使用了PivOH和CsOPiv以及AgSbF₆和Cu(OAc)₂作为添加剂或氧化剂。在先前描述的现有技术的方法中，迄今为止，在与 缺电子芳烃(包含吸电子取代基，例如F、CF₃、CHF₂、Cl等)的反应 中使用酰基苯胺是不可能的。

因此，本发明的一个目的是提供制备缺电子联苯的新方法，尤其是那 些被多个(2、3或4个)卤原子取代的缺电子联苯，其不具有已知方法 中的缺点，尤其是对于不经济合成单元例如上述反应剂的需要。

该目的是通过使式(I)的芳烃与式(II)的芳烃反应制备式(III)的取代联 苯的方法而达到的

其中

X¹和X²各自独立地选自卤原子和被一个或多个卤原子取代 的直链或支链的C_1-4-烷基；

n        选自0、1和2；

m        选自1、2、3、4和5；

R¹       选自-NHR²、-NO₂、-NR³-CO-R²和-N＝CR⁴R⁵；

R²-R⁵   选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷 基基团、-CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、 式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在每种情 况下连接至羰基基团，

R⁶和R⁷  各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有 1至6个卤原子的C_1-6-卤代烷基基团；

式(I)的芳烃

其中

R¹、X¹和n对应上述定义；

式(II)的芳烃

其中

X²和m对应上述定义；

该反应在过渡金属催化剂、至少一种氧化剂和最高达十种、优选最高 达五种并更优选最高达三种添加剂的存在下以及在溶剂中进行。

在一个优选实施方案中，该目的是通过使式(I)的芳烃与式(II)的芳烃 反应制备式(III)的取代联苯的方法而达到的

其中

X¹和X²各自独立地选自卤原子；

n        选自0、1和2；

m        选自1、2、3、4和5；

R¹       选自-NHR²、-NO₂、-NR³-CO-R²和-N＝CR⁴R⁵；

R²-R⁵  选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷 基基团、-CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑 基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在每 种情况下连接至羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有1 至6个卤原子的C_1-6-卤代烷基基团；

式(I)的芳烃

其中

R¹、X¹和n对应上述定义；

式(II)的芳烃

其中

X²和m对应上述定义；

该反应在过渡金属催化剂、至少一种氧化剂和最高达十种、优选最高 达五种并更优选最高达三种添加剂的存在下以及在溶剂中进行。

相对于现有技术，实现本发明的目的的方法是令人惊讶的。例如， Joanna Wencel-Delord et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2247-2251 描述了一种Rh-催化的脱氢芳基-芳基偶合，其允许使用缺电子芳香剂。 然而，迄今为止，只有采用苯甲酰胺作为定向偶联配偶体才能进行这些经 由C-H活化的转化反应。与苯甲酰胺相比，在本发明中用作反应物的式 (I)的芳烃具有截然不同的电子排布。由于本发明的方法中使用式(I)的芳 烃作为反应物，因此，不大可能设想如同在苯甲酰胺的反应中发生的那样 的比较好的邻位-定向作用，并且不用困惑于亲核芳香剂取代反应中的+/-I 或+/-M效应。邻位-定向基团的典型实例参见Eric J.-G.Anctil和Victor  Snieckus的Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,2nd Edition 2004, 761-813,eds.:A.de Meijere and F.Diederich,WILEY-VCH Verlag  GmbH&KGaA,Weinheim(方案14-2，第762页)。这里明确提到苯甲酰 胺作为邻位-定向基团，而不是相应的酰基苯胺。

在本发明的上下文中，除非有不同定义，术语“卤素”包括选自氟、 氯、溴和碘的元素，优选使用氟、氯和溴，特别优选使用氟和氯。

任选取代的基团可为单取代的或多取代的，其中在多取代的情况下， 取代基可相同或不同。

被一个或更多个卤素原子取代的烷基基团为，例如，选自三氟甲基 (-CF₃)、二氟甲基(-CHF₂)、CH₂CF₃、CH₂Cl和CCl₂CF₃。

在本发明的上下文中，除非有不同定义，烷基基团为直链或支链的烃 基基团，其可任选具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。 此外，本发明的烷基基团可任选被其他选自下述基团的基团取代：-R’、 卤素、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’₂)、甲硅烷基(-SiR’₃)、 羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR₂’)，其 中R’为氢或C_1-12-烷基基团，优选C_2-10-烷基基团，更优选C_3-8-烷基基团， 所述C_1-12-烷基基团、C_2-10-烷基基团和C_3-8-烷基基团可具有一个或更多个 选自N、O、P和S的杂原子。

C₁-C₁₂-烷基的定义包含在此对烷基基团所定义的最宽范围。具体而 言，该定义包含以下含义，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲 基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。

在本发明的上下文中，除非有不同定义，环烷基基团为环烃基基团， 其可任选具有一个、两个或更多个选自O、N、P和S的杂原子。此外， 本发明的环烷基基团可任选被其他选自下述基团的基团取代：-R’、卤素 (-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、氨基(-NR’₂)、甲硅烷基(-SiR’₃)、 羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR₂’)，其 中R’为氢或C_1-12-烷基基团，优选C_2-10-烷基基团，更优选C_3-8-烷基基团， 所述C_1-12-烷基基团、C_2-10-烷基基团和C_3-8-烷基基团可具有一个或更多个 选自N、O、P和S的杂原子。

C₁-C₁₂-环烷基的定义包含在此对环烷基基团所定义的最宽范围。具 体而言，该定义包含以下含义，例如，环丙基、环丁基、环己基、环庚基 和环辛基。

本发明情况下的芳基基团，除非有不同定义，为可具有一个、两个或 更多个选自O、N、P和S的杂原子的芳香族烃基并且可任选被其他选自 下述基团的基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、 氨基(-NR’₂)、甲硅烷基(-SiR’₃)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’) 和酰胺基团(-CONR₂’)，其中R’为氢或C_1-12-烷基基团，优选C_2-10-烷基基 团，更优选C_3-8-烷基基团，所述C_1-12-烷基基团、C_2-10-烷基基团和C_3-8- 烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。

C_5-18-芳基的定义包含在此对具有5至18个骨架原子的芳基基团所定 义的最宽范围，其中所述碳原子可被交换为杂原子。具体而言，该定义包 含以下定义，例如，环戊二烯基、苯基、环庚三烯基(cycloheptatrienyl)、 环辛四烯基(cyclooctatetraenyl)、萘基和蒽基(anthracenyl)；2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异噁唑基、 4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑 基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、 4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁 二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,3,4- 噁二唑-2-基、1,3,4-噻二唑-2-基和1,3,4-三唑-2-基；1-吡咯基、1-吡唑基、 1,2,4-三唑-1-基、1-咪唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,3,4-三唑-1-基；3-哒嗪基、 4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基和 1,2,4-三嗪-3-基。

在本发明的上下文中，除非有不同定义，芳基烷基基团(芳烷基基团) 为被芳基基团取代的烷基基团，其可具有C_1-8-亚烷基链并且在芳基骨架 或亚烷基链中可具有一个或更多个选自O、N、P和S的杂原子并可任选 被选自下述基团的其他基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或 巯基(-SR’)、氨基(-NR’₂)、甲硅烷基(-SiR’₃)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、 酰基(-(C＝O)R’)和酰胺基团(-CONR₂’)，其中R’为氢或C_1-12-烷基基团， 优选C_2-10-烷基基团，更优选C_3-8-烷基基团，所述C_1-12-烷基基团、C_2-10- 烷基基团和C_3-8-烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原 子。

C_7-19-芳烷基基团的定义包含在此对在骨架和亚烷基链中具有总共7 至19个原子的芳基烷基基团所定义的最宽范围。具体而言，该定义包含， 例如，苄基和苯乙基的含义。

除非有不同定义，本发明上下文中的烷基芳基基团(烷芳基)为被烷 基基团取代的芳基基团，其可具有C_1-8-亚烷基链并且可在芳基骨架或亚 烷基链中具有一个或更多个选自O、N、P和S的杂原子并可任选被选自 下述基团的其他基团取代：-R’、卤素(-X)、烷氧基(-OR’)、硫醚或巯基(-SR’)、 氨基(-NR’₂)、甲硅烷基(-SiR’₃)、羧基(-COOR’)、氰基(-CN)、酰基(-(C＝O)R’) 和酰胺基团(-CONR₂’)，其中R’为氢或C_1-12-烷基基团，优选C_2-10-烷基基 团，更优选C_3-8-烷基基团，所述C_1-12-烷基基团、C_2-10-烷基基团和C_3-8- 烷基基团可具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。

C_7-19-烷芳基基团的定义包含在此对在骨架和亚烷基链中具有总共7 至19个原子的烷基芳基基团所定义的最宽范围。具体而言，此定义包含 以下含义，例如，甲苯基或2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基。

除非有不同定义，烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基和芳烷基基团可 额外具有一个或更多个选自N、O、P和S的杂原子。这些杂原子取代编 了号的碳原子。本发明化合物可作为任何可能的不同异构体形式的混合物 而存在，尤其是立体异构体的混合物，例如E和Z异构体、苏式和赤式 异构体以及光学异构体，如果合适，也可以是互变异构体的混合物。公开 并要求保护E和Z异构体，同样也公开和要求保护苏式和赤式异构体以 及光学异构体、这些异构体的任何混合物，以及可能的互变异构形式。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个优选实施方案中，取 代基定义如下：

X¹和X²各自独立地选自卤原子；

n       选自0和1；

m       选自1、2和3；

R¹       选自-NHR²、-NR³-CO-R²和-N＝CR⁴R⁵；

R²-R⁵ 各自选自氢、直链或支链的C_1-6-烷基基团、-CH₂-CO-CH₃、 式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在 每种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-6-烷基基团和具有1 至6个卤原子的C_1-6-卤代烷基基团。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一优选实施方案中，取 代基定义如下：

X¹和X²   各自独立地选自卤原子；

n        选自0和1；

m        选自1、2和3；

R¹       选自-NHR²和-NR³-CO-R²；

R₂-R₅  各自选自氢、直链或支链的C_1-6-烷基基团、-CH₃-CO-CH₃、 式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在每 种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-6-烷基基团和具有 1至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团；

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一优选实施方案中，取 代基定义如下：

X¹和X²  各自独立地选自卤素原子；

n           选自0和1；

m          选自1、2和3；

R¹         为-NR³-CO-R²；

R²-R⁵      各自选自氢、直链或支链的C_1-6-烷基基团、

-CH₃-CO-CH₃、式(IVa)的吡唑基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在每 种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-6-烷基基团和具有1 至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个特别优选的实施方 案中，式(III)中的取代基定义如下：

X¹为5-氟；

n  为1；

X² 为3,4-氯；

m  为2；

R¹ 选自-NH₂和-NH-CO-R²；

R² 选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVa)的吡唑基基团

其中，在式(IVa)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键在每种情况 下连接于羰基基团；

R⁶为二氟甲基，且

R⁷为氢。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的一个非常特别优选的实 施方案中，式(III)中的取代基定义如下：

X¹ 为5-氟；

n  为1；

X² 为3,4-氯；

m  为2；

R¹ 为-NH-CO-R²；

R²选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVa)的吡唑基基团

其中，在式(IVa)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键在每种情况 下连接于羰基基团；

R⁶为二氟甲基，且

R⁷为氢。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方 案中，式(III)中的取代基定义如下：

n  为0；

X² 为3,4,5-氟；

m  为3；

R¹ 选自-NH₂和-NH-CO-R²；

R²选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVa)的吡唑基基团

其中，在式(IVa)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键连接于羰基 基团；

R⁶  为二氟甲基，且

R⁷  为氢。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方 案中，式(III)中的取代基定义如下：

n    为0；

X²   为3,4,5-氟；

m    为3；

R¹   为-NH-CO-R²；

R²   选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVa)的吡唑基基团

其中，在式(IVa)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键连接于羰基 基团；

R⁶   为二氟甲基，且

R⁷   为氢。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方 案中，式(III)中的取代基定义如下：

n    为0；

X²   为4-氯；

m    为1；

R¹   选自-NH₂和-NH-CO-R²；

R²   选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVb)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键连接于羰基 基团。

在本发明的制备式(III)的取代联苯的方法的另一特别优选的实施方 案中，式(III)中的取代基定义如下：

n    为0；

X²   为4-氯；

m    为1；

R¹   为-NH-CO-R²；

R²   选自甲基、-CH₂-CO-CH₃和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVb)中，当R¹为-NH-CO-R²时，标有#的键连接于羰基 基团。

在本发明的上下文中，式(I)的芳烃被取代如下：

X¹独立地选自卤素原子和被一个或更多个卤素原子取代的直链或 支链的C_1-4-烷基基团；

n       选自0、1和2；

R¹      选自-NHR²、-NO₂、-NR³-CO-R²和-N＝CR⁴R⁵；

R₂-R₅  选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷基基团、 -CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑 基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在 每种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷  各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有 1至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团。

在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：

X¹      独立地选自卤素原子；

n       选自0、1和2；

R¹      选自-NHR²、-NO₂、-NR³-CO-R²和-N＝CR⁴R⁵；

R₂-R₅  选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷基基团、 -CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑 基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在每 种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有1 至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团。

在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：

X¹      为4-氟；

n      选自0和1；

R¹      选自-NHR²和-NR³-CO-R²；

R²-R⁵  选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷基基团、 -CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑 基基团和式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²，标有#的键在每 种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有1 至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团；

在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃取代如下：

X¹      为4-氟；

n       选自0和1；

R¹      为-NR³-CO-R²；

R²-R⁵  选自氢、直链或支链的C_1-12-烷基基团、环状C_3-8-烷基基团、 -CH₂-CO-CH₃、苄基基团、苯甲酰基基团、式(IVa)的吡唑 基基团以及式(IVb)的吡啶基基团

其中，在式(IVa)和(IVb)中，当R¹为-NR³-CO-R²时，标有#的键在 每种情况下连接于羰基基团，

R⁶和R⁷  各自选自氢、卤素、直链或支链的C_1-12-烷基基团和具有 1至6个卤素原子的C_1-6-卤代烷基基团。

在本发明的另一优选实施方案中，式(I)的芳烃选自吡唑基-或吡啶基 酰基苯胺(R¹＝-NH-CO-R²-)、式(IVa)吡唑基基团(其中R⁶＝CHF₂且R⁷＝氢或氟)以及式(IVb)吡啶基基团

特别优选N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯 基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。

在本发明的另一优选实施方案中，式(I)的芳烃选自苯胺、4-氟苯胺、 乙酰苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-氧代丁酰胺、N-(4-氟苯基)-3-氧代丁 酰胺、N-(丙-2-亚基)苯胺、4-氟-N-(丙-2-亚基)苯胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1- 甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4- 甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。

在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，式(I)的芳烃选自苯胺、 4-氟苯胺、N-(丙-2-亚基)苯胺和4-氟-N-(丙-2-亚基)苯胺，最优选选自苯胺、 4-氟苯胺。

在本发明方法的另一特别优选的实施方案中，式(I)的芳烃选自乙酰 苯胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-氧代丁酰胺、N-(4-氟苯基)-3-氧代丁酰胺、 N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4-氟苯基)-3-(二氟甲 基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺，最优选选自乙酰苯 胺、4-氟乙酰苯胺、N-苯基-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-(4- 氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺和N-苯基-2-氯烟酰胺。

在本发明方法的另一优选实施方案中，式(II)的芳烃选自1,2-二氯苯、 氯苯和1,2,3-三氟苯。

在本发明的上下文中，式(II)的芳烃取代如下：

X²  选自卤素原子以及被一个或更多个卤素原子取代的直链或支链 的C_1-4-烷基基团；

m  选自1、2、3、4和5。

在本发明的一个优选实施方案中，式(II)的芳烃取代如下：

X²  选自卤素原子；

m   选自1、2、3、4和5。

在本发明的一个优选实施方案中，式(II)的芳烃取代如下：

X²  选自卤素原子，更优选选自氯和氟；

m   选自1、2和3，更优选选自2和3。

在本发明方法的一个特别优选的实施方案中，式(II)的芳烃选自1,2- 二氯苯、氯苯和1,2,3-三氟苯。

式(I)的芳烃与式(II)的芳烃的偶合优选在至少一种选自例如下述溶剂 的溶剂中进行：水、脂族醚、任选卤代的芳烃或脂族烃、醇、酯、芳族腈 或脂族腈，以及偶极非质子溶剂例如二烷基亚砜、脂族羧酸的N,N-二烷 基酰胺或烷基化的内酰胺。

特别优选的溶剂选自1,2-二氯苯、氯苯、1,2,3-三氟苯、THF、二氧 六环、二乙醚、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚 (TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、均 三甲基苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、 乙二醇、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、水以及这些的混合物。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，式(II)的芳烃被用作溶剂。 在本发明的一个特别优选的实施方案中，溶剂选自1,2-二氯苯、1,2,3-三 氟苯和氯苯。

芳基-芳基偶合在过渡金属催化剂的存在下进行。原则上，可以使用 现有技术中描述的与芳基-芳基偶合有关的所有过渡金属催化剂。

优选使用基于过渡金属M的催化剂，其中

M    选自金属Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、 Mn、Cr和Ti。

在一个优选的实施方案中，M选自Ru、Pd和Rh。在一个特别优选 的实施方案中，M选自Ru和Pd。在一个非常特别优选的实施方案中， M为Ru。

过渡金属M可在–II至+VI的氧化态下存在。

所使用的催化剂也可为由上述金属M构成的MY_p形式的金属盐。

其中

M    选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、 Mn、Cr和Ti，优选选自Ru、Pd和Rh，更优选选自Ru和 Pd，且M最优选为Ru；

Y      独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF₃CO₂、 SO₄和乙酰丙酮化物，优选选自Cl和OAc；

p     选自1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4。

所使用的催化剂也可为式MY_pL_r的过渡金属复合物，其可通过上述 过渡金属盐MY_p和配体L的结合而获得，其中

M    选自Ni、Pd、Pt、Cu、Ag、Au、Co、Rh、Ir、Fe、Ru、 Mn、Cr和Ti，优选选自Ru、Pd和Rh，更优选选自Ru和 Pd，且M最优选为Ru；

Y     独立地选自F、Cl、Br、I、OTf、OAc、OMes、OTos、CF₃CO₂、 SO₄和乙酰丙酮化物，优选选自Cl和OAc；

p     选自1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4；

L     独立地选自Cp(环戊二烯离子(cyclopentadienide))、Cp* (五甲基环戊二烯离子(pentamethylcyclopentadienide))、 对异丙基甲苯(p-cymene)、PR‘₃和氨基磷酸酯；

R‘   独立地选自C_1-6-烷基、C_3-5-环烷基、C_6-12-芳基、C_12-24-联芳基 和膦基二茂铁配体；以及

r     选自0、1、2、3、4、5和6，优选选自2、3和4。

在本发明的一个优选实施方案中，膦基二茂铁配体选自1,1-双-(二叔 丁基膦基)二茂铁和五苯基(二叔丁基膦基)二茂铁。

在一个特别优选的实施方案中，过渡金属复合物具有式MY_pL_r[RhCp*Cl₂]₂。

在实施反应的过程中，催化体系(过渡金属或过渡金属盐和配体)可 一起添加或分别添加。该添加在室温下或在30℃至100℃的温度下实现。 该添加优选在室温下实现。在实施反应之前不久，可分别通过过渡金属盐 和配体的结合产生过渡金属复合物催化剂，或可购买它的市售的晶体形式。 优选地，在反应中所使用的过渡金属催化剂是从至少一种过渡金属盐 MY_p和合适的配体原位获得的。也可直接使用过渡金属盐，即未与配体L 结合，最初的催化活性没有任何相应的减少。

在本发明的一个优选实施方案中，过渡金属复合物MY_pL_r是从过渡 金属盐MY_p和配体L原位获得的。

在本发明的一个优选实施方案中，过渡金属M与配体L的摩尔比在 4:1和1:50之间。在一个特别优选的实施方案中，过渡金属M与配体L 的摩尔比在1:1和1:5之间。在一个非常特别优选的实施方案中，过渡金 属M与配体L的摩尔比在1:1和1:2之间。

在本发明的方法中，使用基于式(I)的芳烃计0.001-10.0mol％、优选 0.01-5.0mol％、更优选0.1-2.5mol％的过渡金属催化剂。

根据本发明，使用至少一种可独立地结合的氧化剂使芳烃(I)和(II)偶 合。原则上，可以使用所有的合适的氧化剂和电化学氧化。在一个优选实 施方案中，氧化剂选自苯醌、大气氧、O₂、AgNO₃、AgOAc、Cu(OAc)₂、 Ag₂CO₃、AgSbF₆、K₂S₂O₈、H₄PMo₁₁VO₄₀、Cu(OTf)₂、Na₂S₂O₈。在一 个特别优选的实施方案中，使用大气氧作为氧化剂。在另一特别优选的实 施方案中，使用AgSbF₆和Cu(OAc)₂作为氧化剂。

在本发明的方法中，使用基于式(I)的芳烃计0.1-10.0当量、优选0.5- 5当量、更优选1.0-2.5当量的氧化剂或可独立地结合的氧化剂与催化剂 结合。在使用AgSbF₆和Cu(OAc)₂作为氧化剂的情况下，使用基于式(I) 的芳烃计0.05-0.5、优选0.05-0.2当量的AgSbF₆和0.5至5当量、优选 1.0-2.5当量的Cu(OAc)₂。

根据本发明，可使用最高达十种，优选最高达五种，更优选最高达三 种可独立地结合的添加剂来使式(I)和(II)的芳烃偶合。添加剂可首先为螯 合超过1-3个配位点的螯合剂。这里的配位点可为杂原子和多重键，优选 氧和氮原子以及双键。其非限制性实例为pTsOH、AcOH、TFA、CsOPiv、 PivOH。此外，添加剂也可为用于释放催化活性的助剂。其非限制性实例 为KPF₆、PPh₃、NH₄PF₆、NaBF₄。

在本发明的一个优选实施方案中，添加剂选自pTsOH、AcOH、TFA、 CsOPiv、PivOH、KPF₆、PPh₃、NH₄PF₆和NaBF₄。

在本发明的另一优选实施方案中，添加剂选自pTsOH、AcOH、TFA、 CsOPiv和PivOH。在一个特别优选的实施方案中，添加剂选自CsOPiv 和PivOH。

在本发明的另一优选实施方案中，添加剂选自KPF₆、PPh₃、NH₄PF₆、 NaBF₄。

在一个优选实施方案中，使用最高达五种可独立地结合的添加剂。在 一个特别优选的实施方案中，使用最高达三种可独立地结合的添加剂。

在本发明的一个优选实施方案中，使用基于式(I)的芳烃计0.01至10 当量，优选0.05至5当量，更优选0.1至1.5当量的添加剂或可独立地结 合的添加剂。

根据本发明，式(I)的芳烃和式(II)的芳烃以5:1和1:5之间的比值使 用，优选以2:1和1:2(I:II)之间的比值使用。然而，或者，两种组分中的 一种(I或II)，优选式(II)的芳烃，也可以远远过剩的量作为溶剂使用。

在本发明的一个优选实施方案中，式(I)的芳烃或式(II)的芳烃，优选 式(II)的芳烃，以远远过剩的量作为溶剂使用。

该反应一般在20至200℃、优选50至150℃、更优选120至140℃ 的温度下以及在介于标准压力和100巴之间的压力下，优选在介于标准压 力和40巴之间的压力下进行。

在一个优选实施方案中，该反应在除去大气氧后在保护气体下进行， 例如在氩气或氮气下。

由于催化剂的量小，在大多数情况下催化剂可残留在终产物中。然而， 或者，所得到的联芳的纯化也可通过过滤进行，例如通过硅藻土过滤。

下述实施例用于阐明本发明的方法，而不对其具有任何限制：

合成实施例：

实施例1：在[RhCp*C_l2]₂的存在下N-(4-氟苯基)乙酰胺与1,2-二氯苯 的偶合

首先，向经烘培的Radley反应管中添加153.2mg(1.00mmol)N-(4- 氟苯基)乙酰胺、15.5mg(0.02mmol)[RhCp*Cl₂]₂、34.4mg(0.10mmol) AgSbF₆、399.6mg(2.20mmol)Cu(OAc)₂、112.3mg(1.10mmol)PivOH 和46.8mg(0.2mmol)CsOPiv并排除氧，然后加入5.0ml(44.4mmol) 1,2-二氯苯。将该反应混合物在130℃下搅拌19小时。在反应结束后 (HPLC监测)，将反应混合物冷却至室温，通过短硅胶柱过滤并用乙酸 乙酯洗脱。通过蒸馏去除溶剂并借助制备型HPLC纯化粗产品。得到134.0 mg N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)乙酰胺，LC纯度为99.9％(收率45％)。