一种新型的二芳基硫代乙内酰脲衍生物及其应用

摘要

本发明提供具有式Ⅰ结构的一种新型的二芳基硫代乙内酰脲衍生物及其应用，其中X选自O或S；R

说明书

发明领域

本发明涉及的一些新化合物、其盐或其水合物，还涉及含有它们的组合物， 以及它们用于治疗过度增生性疾病的应用。更具体地说，本发明涉及一种新型 的二芳基硫代乙内酰脲衍生物、其盐或其水合物，它们用于治疗前列腺癌的疾 病。

发明背景

二芳基乙内酰脲类化合物对雄激素受体（AR）具有拮抗作用，可以抑制激 素难治的前列腺癌的发展。WO2006124118公开了结构式如下的，作为雄激素受 体拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物：

其中：X为三氟甲基；W为氧；R₁和R₂一起包括8个或少于8个碳原子且选自 烷基，以及与它们相连的碳一起为环烷基；R₃为甲基氨基甲酰基；R₄为氟。

WO2007127010公开了结构式如下的二芳基硫代乙内酰脲化合物：

其中：R₁和R₂独立地是甲基或与它们所连接的碳一起形成4至5个碳原子的环 烷基；R₃选自氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰 基烷基、氰基和氰基烷基；R₄是氢或氟。

WO2010099238公开了结构式如下的二芳基乙内酰脲和二芳基乙内酰硫脲化合 物：

其中：X为硫或氧，且当X为硫时，R₁为OH或NH₂；且X为氧时，R₁为OH、 NH₂、或NHMe。

WO2011029537公开了结构式如下的取代的（杂芳基甲基）乙内酰硫脲化合物：

其中，X是指氮或CH基团；

R₁是指氟化的C₁-C₃烷基，任选氟化的C₁-C₄烷氧基，任选取代的羟基-C₂-C₄烷氧基，其被选自甲基、氟和三氟甲基中的一个或两个或三个取代基取代。

R₂是指氢、甲基、氨基或氟。

发明内容

本发明提供了一些新的二芳基硫代乙内酰脲化合物，这些化合物可与雄激 素受体竞争性结合，阻止体内雄激素与AR结合，从而抑制雄激素活性。

本发明在宽范围内涉及一种通式Ⅰ的化合物、其盐或其水合物：

其中：

X选自O或S；

R₁和R₂彼此相同或不同，各自表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基、 C_3-8环烯基，它们可选地分别被一个或多个选自羟基、氰基或卤原子的基团取代； R₃表示(1)氢原子(2)卤原子(3)羟基(4)氰基(5)硝基(6)氨基(7)C_1-6烷基、C_1-6烷氧 基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，它们可选地分别被一个或多个选自羟基、氰基、卤 原子、C_1-6烷基氨基、二-(C_1-6烷基)氨基、C_2-6链烯基氨基、二-(C_2-6链烯基)氨基、 C_2-6炔基氨基、二-(C_2-6炔基)氨基、N-C_1-6烷基-N-C_2-6链烯基氨基、N-C_1-6烷基 -N-C_2-6炔基氨基、N-C_2-6链烯基-N-C_2-6炔基氨基、芳烷氧基、叔丁基二甲基甲 硅烷基氧基、C_1-6烷基磺酰氨基、C_1-6烷基羰氧基、C_2-6链烯基羰氧基、C_2-6炔基 羰氧基、N-C_1-6烷基氨基甲酰基、N-C_2-6链烯基氨基甲酰基和N-C_2-6炔基氨基 甲酰基的基团取代；

R₄和R₅彼此相同或不同，各自表示（1）氢原子，（2）卤原子，（3）羟基，（4） 氰基，（5）硝基，（6）氨基，它可以可选地被一个或两个选自下列a组取代基 的基团取代，（7）-C(=O)-N-(C_1-4烷基)、-C(=O)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=O)-N-(C_2-4炔基)、-C(=S)-N-(C_1-4烷基)、-C(=S)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=S)-N-(C_2-4炔基)、-(C_1-4烷基)-C(=O)-N-(C_1-4烷基)，它们可选地分别被一个或多个选自下列a组取代基 的基团取代，（8）C_1-6烷硫基、C_2-6链烯硫基或C_2-6炔硫基，它们可选地分别被 一个或多个选自下列b组取代基的基团取代，（9）醛基，可以被选自下列c组 取代基的基团取代；

a组取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、C_2-6链烯基磺 酰基、C_2-6炔基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_2-6链烯基羰基或C_2-6炔基羰基；

b组取代基：羟基、氰基、卤原子；

c组取代基：C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-6链烯基氨基或C_2-6炔基氨基； n是1、2、3或4。

本发明在较窄的范围内涉及一种通式Ⅰ的化合物、其盐或其水合物：

其中：

X选自O或S；

R₁和R₂彼此相同或不同，各自表示氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基， 它们可选地分别被一个或多个选自羟基、氰基或卤原子的基团取代；

R₃表示(1)氢原子(2)卤原子(3)羟基(4)氰基(5)硝基(6)氨基(7)C_1-6烷基或C_2-6炔基， 它们可选地分别被一个或多个选自羟基、氰基、卤原子、C_1-6烷基氨基、二-(C_1-6烷基)氨基、C_2-6链烯基氨基、二-(C_2-6链烯基)氨基、C_2-6炔基氨基、二-(C_2-6炔基) 氨基、N-C_1-6烷基-N-C_2-6链烯基氨基、N-C_1-6烷基-N-C_2-6炔基氨基、N-C_2-6链 烯基-N-C_2-6炔基氨基、芳烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、C_1-6烷基磺酰 氨基、C_1-6烷基羰氧基、C_2-6链烯基羰氧基、C_2-6炔基羰氧基、N-C_1-6烷基氨基 甲酰基、N-C_2-6链烯基氨基甲酰基或N-C_2-6炔基氨基甲酰基的基团取代；

R₄和R₅彼此相同或不同，各自表示（1）氢原子，（2）卤原子，（3）羟基，（4） 氰基，（5）硝基，（6）氨基，它可以可选地被一个或两个选自下列a组取代基 的基团取代，（7）-C(=O)-N-(C_1-4烷基)、-C(=O)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=O)-N-(C_2-4炔基)、-C(=S)-N-(C_1-4烷基)、-C(=S)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=S)-N-(C_2-4炔基)或-(C_1-4烷基)-C(=O)-N-(C_1-4烷基)，它们可选地分别被一个或多个选自下列a组取代基 的基团取代，（8）C_1-4烷硫基、C_2-4链烯硫基或C_2-4炔硫基，它们可选地分别被 一个或多个选自列b组取代基的基团取代；

a组取代基：C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷基磺酰基、C_2-6链烯基磺 酰基、C_2-6炔基磺酰基、C_1-6烷基羰基、C_2-6链烯基羰基或C_2-6炔基羰基；

b组取代基：羟基、氰基或卤原子；

n是1、2、3或4。

优选的，其结构式为通式Ⅰ所示的化合物、其盐或其水合物：

其中：

X为O；

R₁和R₂彼此相同或不同，各自表示氢原子、C_1-4烷基或C_3-6环烷基；

R₃表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、硝基或氨基；

R₄和R₅彼此相同或不同，各自表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氨基、 -C(=O)-N-(C_1-4烷基)、-C(=O)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=O)-N-(C_2-4炔基)、-C(=S)-N-(C_1-4烷基)、-C(=S)-N-(C_2-4链烯基)、-C(=S)-N-(C_2-4炔基)或-(C_1-4烷基)-C(=O)-N-(C_1-4烷基)；

n是1、2、3或4。

在上面结构式和本发明整个说明书中，术语的含义说明如下：

本发明所用的“卤原子”表示氟、氯、溴、碘。

本发明所用的“C_1-6烷基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基或 者亚烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-乙基丙基、正己基、1-丙基丙基、2-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3- 甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、 -CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-(CH)(CH₃)-、 -(CH)(CH₃)-CH₂-、-(CH)(CH₃)-CH₂-CH₂-、-(CH)(CH₃)-(CH)(CH₃)-、 -CH₂-(CH)(CH₃)-CH₂-、-CH₂-(CH)(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-(CH)(CH₃)-CH₂- 或-CH₂-(CH)(CH₃)-(CH)(CH₃)-CH₂-等。

本发明所用的“C_1-6烷氧基”包括直链或者支链或者环结构中的指定长度的 那些烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、1,1-二 甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、正己氧基、 异己氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、 1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2-甲 基戊氧基、3-甲基戊氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。

本发明所用的“C_3-8环烷基”表示环结构中的指定长度的那些环烷基，例如 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

本发明所用的“C_3-8环烯基”表示环结构中的指定长度的那些环烯基，例如 环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1,3-环丁二烯-1-基、环 戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1,3-环戊二烯-1-基、1,3-环戊二烯-2-基、 1,3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1,3-环己二烯-1- 基、1,3-环己二烯-2-基、1,3-环己二烯-5-基、1,4-环己二烯-1-基、1,4-环己二烯-3- 基、环庚烯-1-基、环庚烯-3-基、环庚烯-4-基、环庚烯-5-基、1,3-环庚二烯-1-基、 1,3-环庚二烯-2-基、1,3-环庚二烯-5-基、1,3-环庚二烯-6-基、1,4-环庚二烯-1-基、 1,4-环庚二烯-2-基、1,4-环庚二烯-3-基、1,4-环庚二烯-6-基、1,3,5-环庚三烯-1- 基、1,3,5-环庚三烯-2-基、1,3,5-环庚三烯-3-基、1,3,5-环庚三烯-7-基、环辛烯-1- 基、环辛烯-3-基、环辛烯-4-基、环辛烯-5-基、1,3-环辛二烯-1-基、1,3-环辛二烯 -2-基、1,3-环辛二烯-5-基、1,3-环辛二烯-6-基、1,4-环辛二烯-1-基、1,4-环辛二 烯-2-基、1,4-环辛二烯-3-基、1,4-环辛二烯-6-基、1,4-环辛二烯-7-基、1,5-环辛 二烯-1-基、1,5-环辛二烯-2-基、1,5-环辛二烯-3-基、1,3,5-环辛三烯-1-基、1,3,5- 环辛三烯-2-基、1,3,5-环辛三烯-3-基、1,3,5-环辛三烯-7-基、1,3,6-环辛三烯-1- 基或1,3,6-环辛三烯-2-基等。

本发明所用的“C_2-6链烯基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些链烯 基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯 基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、 3-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯 基、2-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2- 丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯 基、2,4-己二烯基、-CH=CH-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、C(CH₃)=CH-、 -CH=C(CH₃)-、-CH=CH-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)=CH-CH₂-、-CH=C(CH₃)-CH₂-、- CH₂-CH=CH-CH₂-、-CH(CH₃)-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-或- C(CH₃)=CH-CH=CH-等。

本发明所用的“C_2-6炔基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些炔基， 例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2- 丙炔基、1-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2- 甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔 基、4-甲基-2-戊炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、-C≡C-、-C ≡C-CH₂-、-CH₂-C≡C-、-C≡C-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-C≡C-、-(CH)(CH₃)-C≡ C-或-C≡C-CH(CH₃)-等。

本发明所用的“C_1-4烷基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基或 者亚烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH)(CH₃)-、-(CH)(CH₃)-CH₂-、 -(CH)(CH₃)-CH₂-CH₂-、-(CH)(CH₃)-(CH)(CH₃)-或-CH₂-(CH)(CH₃)-CH₂-等。

本发明所用的“C_3-6环烷基”表示环结构中的指定长度的那些环烷基，例如 环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

制备上述式（Ⅰ）化合物、其盐或其水合物，可采用本领域所熟知的如下 方案所示的方法，而且它不应该被理解为是对本发明进行任何限制。

方案：

其中，每个X，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，n具有与上文定义相同的含义。

本发明化合物可以盐或水合物的形式存在。在本发明的范围内，用本领域 熟知的工艺，将本发明化合物转化为各种有机或无机酸与碱衍生的药学上可接 受的盐的形式。

当本发明化合物具备游离碱形式时，使化合物的游离碱与药学上可接受的 无机或有机酸反应，可以制备药学上可接受的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、 氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、 羟基乙酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、 柠檬酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、安息香酸盐、 羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、环己胺基磺酸盐、水杨酸 盐、丁酸盐、己二酸盐、三氟乙酸盐等等。

根据上述式（Ⅰ）的化合物、其盐或其水合物，它是特定的二芳基乙内酰脲 化合物包括，但不限于：

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-氟苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-氟苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-氟苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-2-氟苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丁 基-2-氟苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-3-氟苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-3-氟苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-溴苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-氨基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-(N-甲基)氨基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-羟基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-硝基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-2-氰基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-氯苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-羟基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-氨基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-(N-甲基)-氨基苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-溴苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-氯苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-2-硝基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-2-溴苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-2-氯苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-2-氟苯甲酰胺；

N-乙基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-2-溴苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丁 基-2-硝基苯甲酰胺；

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丁 基-2-氯苯甲酰胺；

N-异丙基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基] 甲基-3-氟苯甲酰胺；

N-异丙基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基] 甲基-3-溴苯甲酰胺；

N-异丙基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基] 甲基-3-氯苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-3-氯苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]甲 基-3-羟基苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-3-氯苯甲酰胺；

N-乙基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-3-氟苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-3-氟苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丁 基-3-氟苯甲酰胺；

N-乙基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]乙 基-3-氯苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丙 基-3-氯苯甲酰胺；

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代四氢咪唑-1-基]丁 基-3-溴苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基甲基}苯丁酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基乙基}苯丁酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基丙基}苯丁酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基丁基}苯丁酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-乙基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-丙基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-丁基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基)甲基}苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]甲基}-苯乙酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]甲基}-苯丙酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]乙基}-苯丙酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]丙基-苯丙酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-溴-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-羟基-苯甲酰胺；

N-乙基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-乙基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-溴-苯甲酰胺；

N-乙基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-氯-苯甲酰胺；

N-乙基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-乙基}-2-氟-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-乙基}-2-溴-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-乙基}-2-氯-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-丙基}-2-溴-苯甲酰胺；

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-丁基}-2-溴-苯甲酰胺。

本发明还涉及式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐或其水合物对制备药物 制剂的应用。本发明提供了药物组合物，它包含根据本发明的二芳基硫代乙内 酰脲类化合物作为活性成分。

A．口服给药制剂

口服给药剂型可以是固体或液体制剂。固体剂型包括但不限于片剂、胶囊 剂和颗粒剂。口服片剂可以包有肠溶衣、糖衣或膜衣。胶囊剂包括硬胶囊或软 胶囊。颗粒剂和粉剂可以是非泡腾或泡腾形式。

口服给药剂型优选片剂或胶囊剂。可以可选地含有一种或多种下列成分的 化合物：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和矫味剂。

B.注射剂、溶液和乳剂

可通过胃肠外给药给予以本发明的二芳基硫代乙内酰脲类衍生物作为活性 成分的药物组合物。一般以注射为特征，包括肌内或静脉内给药。注射剂可以 被制成任何常规形式，例如液体溶液、悬液或者乳剂。

C.冻干粉剂

无菌的冻干粉剂可以这样制备，将化合物溶于磷酸盐、柠檬酸盐等缓冲溶 液，其中含有葡萄糖或其它适合的赋形剂。按照本领域技术人员已知的常规方 法将溶液过滤，冷冻干燥。

本发明化合物及其药学上可以接受的盐或其水合物可以用于对人体或动物 体的治疗并抑制疾病。它们可用于治疗过度增生性疾病，该增生性病症可为激 素难治的前列腺癌。

在有资格的专门医师指导下，式Ⅰ化合物被用于治疗过度增生性疾病的方 法，这些化合物可单独地或与其它治疗剂合用，用于治疗需要的患者，可口服 给药、直肠给药或胃肠外给药，以此来治疗增生性病症。

缩写

NBS：溴代琥珀酰亚胺

AIBN：偶氮二异丁腈

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈

室温下，将1毫升硫光气加入到22ml水中形成悬浊液，然后将2.23g4-氨 基-2-三氟甲基苯腈滴加到上述溶液中，滴加时间为20分钟，滴毕，室温条件下 继续搅拌1小时，反应完毕，用2×20ml二氯甲烷萃取反应液，合并有机相， 无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩（约0.4mmHg），得到2.72g标题化合物， 褐色油状物。

实施例2

2-氟-4-溴甲基苯甲酸

2-氟-4-甲基苯甲酸(7.4g)溶于CCl₄(200ml)中，加入NBS(10.7g)及AIBN （0.79g），加热至回流，并保持回流反应3h。反应液自然冷却至室温。将反应 液过滤，除去琥珀酰亚胺盐及未反应的物料。加入100ml水及150ml二氯甲烷， 分液，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到5.70g(收率51.3%)标 题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)4.54(s,2H),7.15(s,1H),7.21(d,1H),8.23(d,1H), 11.02(s,1H)

实施例3

N-甲基-2-氟-4-溴甲基苯甲酰胺

将2-氟-4-溴甲基苯甲酸(1.3g)溶于DMF(10ml)中，搅拌，冷却至-5℃。在 -5℃条件下，缓慢滴加二氯亚砜(1ml)。滴加完毕，-5℃条件下反应1小时。向反 应混合物中加入2ml甲胺水溶液(30%)，继续反应1小时。向反应混合物中加入 30ml乙酸乙酯，盐水洗涤(2×30ml)，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压 浓缩，得1.4g标题化合物，棕黄色油状物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.91（d,3H）,4.50(s,2H),6.71(s,1H),7.12(s,1H), 7.19(d,1H),8.21(d,1H)

实施例4

2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苄氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将N-甲基-2-氟-4-溴甲基苯甲酰胺（12g）溶于120ml乙腈中，然后加入16.9g 碳酸钾和2-氨基异丁酸甲酯（8.3g），反应液加热至回流，保持回流反应20小时， 反应液自然冷却至室温，过滤，减压蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二 氯甲烷/甲醇洗脱剂比例20/1），得到5.3g（收率39%）标题化合物。

MS：283(M+1)⁺

实施例5

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 甲基]-2-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈(8.6g)和2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苄氨 基]-2-甲基丙酸甲酯(6.1g)加入到圆底烧瓶中，然后加入DMSO（10ml）和20ml 碳酸异丙酯。反应液升温到85℃，保温反应15小时，降温到65±2℃，加入含 有2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苄氨基]-2-甲基丙酸甲酯(2g)/30ml甲醇的溶液，在 65℃条件下搅拌反应50分钟，自然冷却到室温，过滤，减压蒸除溶剂，残余物 经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得到4.3g（收率31.4%） 标题化合物，白色固体。

MS：479(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.45(s,6H),3.02(d,3H),5.87(d,2H),6.69(m, 1H),7.10(dd,1H),7.22(dd,1H),7.80(dd,1H),7.90(d,1H),7.98(d,1H),8.27(dd, 1H)

按照与上述实施例5相同的方式制备下列化合物。

实施例6

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 甲基]-2-硝基苯甲酰胺

MS：506(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.42(s,6H),3.01(d,3H),5.84(d,2H),6.70(m, 1H),7.12(dd,1H),7.20(dd,1H),7.88(dd,1H),7.94-7.98(m,2H),8.29(dd,1H)

实施例7

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 甲基]-2-氰基苯甲酰胺

MS：486(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.42(s,6H),3.00(d,3H),5.86(d,2H),6.70(m, 1H),7.11(dd,1H),7.23(dd,1H),7.86(dd,1H),7.95-8.00(m,2H),8.31(dd,1H)

实施例8

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 甲基]-2-溴苯甲酰胺

MS：540(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.45(s,6H),3.02(d,3H),5.87(d,2H),6.69(m, 1H),7.10(dd,1H),7.22(dd,1H),7.68(dd,1H),7.88-7.98(m,2H),8.27(dd,1H)

实施例9

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 甲基]-2-羟基苯甲酰胺

MS：477(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.38(s,6H),3.00(d,3H),5.82(d,2H),6.68(m, 1H),7.10-7.22(m,2H),7.83-7.94(m,3H),8.22(dd,1H),10.01(brs,1H)

实施例10

N-甲基-2-氟-4,4-二溴甲基苯甲酰胺

2-氟-4-甲基苯甲酸(4g)溶于CCl₄(200ml)中，加入NBS(14.4g)及AIBN (0.85g)，反应液加热至回流反应3h，反应液冷却至室温。将反应液过滤，除去 琥珀酰亚胺盐及未反应的物料。加入100ml水及150ml二氯甲烷，分液，无水 Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4，4-二溴甲基苯甲酸。参照实施例3 的方法，制备得到N-甲基-2-氟-4,4-二溴甲基苯甲酰胺(4.3g)，棕黄色油状物。

MS：326(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.91（d,3H）,6.18(s,1H),6.75(s,1H), 7.18(s,1H),7.24(d,1H),8.46(d,1H)

实施例11

N-甲基-2-氟-4-醛基苯甲酰胺

将N-甲基-2-氟-4,4-二溴甲基苯甲酰胺(2g)溶解到100ml DMF中，加入1.1g 乙酸钠，反应液升温到100℃，保温反应2小时，自然冷却至室温，向反应液中 加入150ml饱和NaCl水溶液，用300ml二氯甲烷萃取，有机相使用无水硫酸钠 干燥，过滤，减压浓缩，得到1.0g标题化合物。

MS：181(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)3.01(d,3H),6.76(s,1H),7.89-7.78(m,2H), 8.10-8.04(m,1H),10.05(d,1H)

实施例12

N-甲基-2-氟-4-(2-溴乙烯基)苯甲酰胺

向含有48.82g四溴化碳和200ml二氯甲烷的混合溶剂中，在0℃条件下分 批加入77.1g三苯基膦，0℃条件下搅拌反应1小时。将含有N-甲基-2-氟-4-醛基 苯甲酰胺(13.2g)/二氯甲烷(25ml)的溶液加入到反应液中，0℃条件下继续搅拌反 应1小时。向反应液中加入75ml水，有机相用75ml饱和盐水洗涤后，无水硫 酸钠干燥，减压蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇，比例15/1 为洗脱剂），得到黄色油状物。向油状物中加入30.4g亚磷酸二乙酯，将22.2g 三乙胺加入反应液中，在室温条件下搅拌2小时后，加入200ml乙醚，过滤， 减压浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例10/1），得 13g（收率69%）标题化合物，类白色固体。

MS：259(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.93（d,3H）,6.70(s,1H),6.80(d,1H),7.12(d, 1H),7.17(s,1H),7.20(d,1H),8.20(d,1H)

实施例13

N-甲基-2-氟-4-(2-溴乙基)苯甲酰胺

将N-甲基-2-氟-4-(2-溴乙烯基)苯甲酰胺（2g）溶于80ml乙醇中，加入10% 钯碳（0.3g）,升温至50℃，4公斤压力条件下反应65小时后，冷却至室温， 使用硅藻土过滤，滤液浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比 例10/1），得1.4g（收率70%）标题化合物。

MS：261(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.91（d,3H）,3.12(d,2H),3.83(d,2H),6.73(s,1H), 7.09(s,1H),7.15(d,1H),8.20(d,1H),

实施例14

2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯乙基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将15g N-甲基-2-氟-4-(2-溴乙基)苯甲酰胺溶于150ml乙腈中，然后加入20g 碳酸钾、9.7g2-氨基异丁酸甲酯和0.2ml水，反应液加热至回流，保持回流反应 过夜，反应液自然冷却至室温，过滤，减压浓缩至干，残余物经过硅胶色谱纯 化（乙酸乙酯/正己烷洗脱剂比例1/4）得10.4g(收率61%）标题化合物，褐色 固体。

MS：297(M+1)⁺

实施例15

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 乙基]-2-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯乙基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物，

收率37%，白色固体。

MS：493（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.40(s,6H),2.78(t,2H),3.04(d,3H),3.73(m,2H), 6.68(m,1H),7.12(dd,1H),7.21(dd,1H),7.79(dd,1H),7.91(d,1H),7.99(d,1H),8.29 (dd,1H)

实施例16

N-甲基-2-氟-4-(3-溴丙烯基)苯甲酰胺

将19.5g(2-溴乙基)三苯基溴化膦和23g K₂CO₃加入到圆底瓶中，在搅拌条 件下加入DMSO(150ml)，加毕，氮气氛保护下，将反应液温度升至40℃，保温 搅拌30min，将N-甲基-2-氟-4-醛基苯甲酰胺(10g)加入反应液。加毕快速升温至 85℃，保温搅拌反应18小时，自然冷却至室温，加入150ml水和300ml乙酸乙 酯，萃取，有机相用饱和氯化钠(2×150ml)水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例15/1），得 9.8g（收率65%）标题化合物，淡黄色油状物。

MS：273（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.97(d,3H),4.35(d,2H),6.56-6.66(m,1H), 6.74(s,1H),6.83(d,1H),7.14(d,1H),7.20(s,1H),8.20(d,1H)

实施例17

N-甲基-2-氟-4-(3-溴丙基)苯甲酰胺

将2gN-甲基-2-氟-4-(3-溴丙烯基)苯甲酰胺溶于80ml乙醇中，加入10%钯 碳(0.25g),升温至50℃，4公斤压力条件下反应65小时后，自然降至室温，使 用硅藻土过滤，滤液浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比 例15/1），得标题化合物1.3g（收率60%）。

MS：275（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.13-2.21(m,2H),2.79(t,2H),2.98(d,3H）, 3.39(t,2H),6.72(s,1H),7.12(d,1H),7.19(s,1H),8.18(d,1H)

实施例18

2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丙基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将10g N-甲基-2-氟-4-(3-溴丙基)苯甲酰胺溶于110ml乙腈中，然后加入12.5g 碳酸钾和6.1g2-氨基异丁酸甲酯，加入0.2ml水，回流反应过夜，降至室温后， 过滤，减压蒸干，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例10/1）， 得7.9g（收率70%）标题化合物，褐色固体。

MS:311(M+1)⁺

实施例19

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基 -丙基]-2-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丙基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物， 收率34%，白色固体。

MS：507（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.42(s,6H),1.81(t,2H),2.79(t,2H),3.05(d,3H), 3.70(m,2H),6.69(m,1H),7.13(dd,1H),7.20(dd,1H),7.78(dd,1H),7.92(d,1H),7.96 (d,1H),8.27(dd,1H)

实施例20

N-甲基-2-氟-4-(4-溴丁烯基)苯甲酰胺

将(2-溴丙基)三苯基溴化膦和碳酸钾加入到圆底瓶中，参照实施例16的方 法，得标题化合物（收率71%），淡黄色油状物。

MS：287（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.83(t,2H),2.96（d,3H）,3.50(t,2H),6.22(m, 1H),6.52(d,1H),6.73(s,1H),7.15(d,1H),7.21(s,1H),8.20(d,1H)

实施例21

N-甲基-2-氟-4-(3-溴丁基)苯甲酰胺

将N-甲基-2-氟-4-(4-溴丁烯基)苯甲酰胺溶于乙醇中，参照实施例17的方法， 得标题化合物（收率56%）。

MS：289（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.79（m,2H）,1.88(m,2H),2.67(t,2H),2.95 （d,3H）,3.46(m,2H),6.72(s,1H),7.15(d,1H),7.20(s,1H),8.21(d,1H)

实施例22

2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丁基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将N-甲基-2-氟-4-(3-溴丁基)苯甲酰胺溶于乙腈中，参照实施例18的方法， 得标题化合物（收率72%），褐色固体。

MS:325(M+1)⁺

实施例23

N-甲基-4-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 丁基]-2-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[4-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丁基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物（收 率72%），类白色固体。

MS：521（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.41(s,6H),1.68(m,2H),1.80(t,2H),2.77(t,2H), 3.06(d,3H),3.70(m,2H),6.67(m,1H),7.12(dd,1H),7.21(dd,1H),7.77(dd,1H),7.90 (d,1H),7.97(d,1H),8.28(dd,1H)

实施例24

N-甲基-3-氟-5-甲基苯甲酰胺

将3-氟-5-甲基苯甲酸(10g)溶于DMF(45ml)中，搅拌，将反应液冷却至-5℃。 在-5℃条件下，缓慢滴加9.3g二氯亚砜。滴加完毕，在-5℃条件下反应1小时。 向反应液中加入15ml甲胺水溶液（30%），继续在-5℃反应1小时。向反应混合 物中加入150ml乙酸乙酯，饱和盐水洗涤(2×100ml)，有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩，得10.2g标题化合物，棕色油状物。

MS：168（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.37(s,3H),2.76(d,3H),6.69(s,1H),7.14 (d,1H),7.36(d,1H),7.52(s,1H)

实施例25

N-甲基-3-氟-5-溴甲基苯甲酰胺

将N-甲基-3-氟-5-甲基苯甲酰胺溶于CCl₄中，参照实施例2的方法，得标 题化合物，（收率60%）棕红色固体。

MS：247（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.78(d,3H),4.54(s,2H),6.70(s,1H),7.14(d, 1H),7.37(d,1H),7.54(s,1H).

实施例26

2-[5-(N-甲基甲酰氨基)-3-氟苄氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将N-甲基-3-氟-5-溴甲基苯甲酰胺溶于乙腈中，参照实施例4的方法，得标 题化合物，褐色固体。（收率65%）

MS：283(M+1)⁺

实施例27

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基 -甲基]-3-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[5-(N-甲基甲酰氨基)-3-氟苄氨基]-2- 甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物，白色 固体，收率37%。

MS：479(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.46(s,6H),3.01(d,3H),5.86(d,2H),6.82(m, 1H),7.52(m,1H),7.60(d,1H),7.81(dd,1H)7.91(d,1H),7.98(d,1H),8.27(dd,1H)

实施例28

N-甲基-3-氟-5,5-二溴甲基苯甲酰胺

将N-甲基-3-氟-5-甲基苯甲酰胺（15g）溶于CCl₄(200ml)中，加入NBS(35g) 及AIBN(1.5g)，加热至回流，保持回流反应3h。反应液冷却至室温。将反应液 过滤，加入100ml水，除去过量的琥珀酰亚胺盐及未反应的物料。固体用100ml 乙腈洗涤，洗液溶于100ml二氯甲烷，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压 浓缩，得到29g（收率62%）标题化合物，淡黄色油状物。

MS：325(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.38(s,3H),6.12(s,1H),6.68(s,1H),7.16(d, 1H),7.37(d,1H),7.54(s,1H)

实施例29

N-甲基-3-氟-5-醛基苯甲酰胺

将N-甲基-3-氟-5,5-二溴甲基苯甲酰胺溶于DMF中，参照实施例11的方法， 得到标题化合物。

MS：182(M+1)⁺

实施例30

N-甲基-3-氟-5-(2-溴乙烯基)苯甲酰胺

将77.1g三苯基膦在0℃条件下5分钟内，分批加入到48.8g四溴化碳的 200ml无水二氯甲烷溶液中，加毕0℃条件下继续搅拌1小时，加入溶有17.7g N- 甲基-3-氟-5-醛基苯甲酰胺的二氯甲烷(150ml)溶液，然后在0℃条件下搅拌1小 时，加入75ml水，有机相使用75ml饱和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩至干。

向浓缩物中加入200ml环己烷，室温条件下剧烈搅拌，过滤，适量二氯甲 烷溶解固体，经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例10/1），减压浓缩， 得到黄色油状物。将10g三乙胺加入到上述油状物和40g的亚磷酸二乙酯混合 液中，在室温下搅拌2小时后，加入100ml乙醚，过滤后，滤液浓缩至干，残 余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗脱剂比例20/1），得17.8g(收率71%) 标题化合物，类白色固体。

MS：258(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.76(d,3H),6.67(s,1H),6.80(d,1H), 7.12(d,1H),7.14(d,1H),7.36(d,1H),7.52(s,1H)

实施例31

N-甲基-3-氟-5-(2-溴乙基)苯甲酰胺

将N-甲基-3-氟-5-(2-溴乙烯基)苯甲酰胺溶于乙醇中，参照实施例13的方法， 得标题化合物（70%）。

MS：260(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.75（d,3H）,3.10(d,2H),3.83(d,2H), 6.63(s,1H),7.11(d,1H),7.30(d,1H),7.49(s,1H)

实施例32

2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯乙基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

将N-甲基-3-氟-5-(2-溴乙基)苯甲酰胺溶于乙腈中，参照实施例14的方法， 得标题化合物，收率71%。

MS：297(M+1)⁺

实施例33

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 乙基]-3-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯乙基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物， 白色固体。

MS：493(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.47(s,6H),2.77(t,2H),3.04(d,3H),3.79(m,2H) 5.86(d,2H),6.85(m,1H),7.51(m,1H),7.61(d,1H),7.80(dd,1H)7.93(d,1H),7.97(d, 1H),8.26(dd,1H)

实施例34

N-甲基-3-氟-5-(3-溴丙烯基)苯甲酰胺

通过与实施例16相同的方法合成，淡黄色油状物。

MS：273(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.93(d,3H),4.32(d,2H),6.54-6.61（m,1H）, 6.70(s,1H),6.80(d,1H),7.14(d,1H),7.36(d,1H),7.52(s,1H)

实施例35

N-甲基-3-氟-5-(3-溴丙基)苯甲酰胺

通过与实施例17相同的方法合成

MS：275(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.12-2.21(m,2H),2.78(t,2H),2.96(d,3H), 3.38(t,2H),6.72(s,1H),7.15(d,1H),7.37(d,1H),7.51(s,1H)

实施例36

2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丙基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

通过与实施例18相同的方法合成，得褐色固体，收率74%。

MS：311(M+1)⁺

实施例37

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 丙基]-3-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丙基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物，

白色固体，收率41%。

MS：507（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.46(s,6H),1.89(t,2H),2.76(t,2H),3.06(d, 3H),3.69(m,2H),6.87(m,1H),7.53(m,1H),7.60(d,1H),7.81(dd,1H)7.94(d,1H),7.98(d, 1H),8.26(dd,1H)

实施例38

N-甲基-2-氟-4-(4-溴丁烯基)苯甲酰胺

将(3-溴丙基)三苯基溴化磷和K₂CO₃加入到圆底瓶中，参照实施例16的方 法，得标题化合物，淡黄色油状物，收率71%。

MS：287(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)2.81(t,2H),2.94(d,3H),3.49(t,2H), 6.23(m,1H),6.51(d,1H),6.70(s,1H)7.15(d,1H),7.37(d,1H),7.53(s,1H)

实施例39

N-甲基-2-氟-4-(3-溴丁基)苯甲酰胺

参照实施例17的方法，得标题化合物，收率61%。

MS：289(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)1.80（m,2H）,1.87(m,2H),2.68(t,2H),2.94 （d,3H）,3.47(m,2H),6.73(s,1H),7.16(d,1H),7.35(d,1H),7.55(s,1H)

实施例40

2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丁基氨基]-2-甲基丙酸甲酯

参照实施例4的方法，得标题化合物，褐色固体，收率70%。

MS：325(M+1)⁺

实施例41

N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基- 丁基]-3-氟苯甲酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和2-[5-(N-甲基氨甲酰基)-3-氟苯丁基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例5的方法，得标题化合物， 白色固体，收率37%。

MS：521(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.42(s,6H),1.69(m,2H),1.81(t,2H),2.78(t,2H), 3.05(d,3H),3.72(m,2H),6.88(m,1H),7.54(m,1H),7.61(d,1H),7.83(dd,1H)7.92(d, 1H),7.97(d,1H),8.28(dd,1H)

实施例42

1-氨基环丁烷甲酸甲酯盐酸盐

1-氨基环丁烷甲酸(100mg)溶于10ml甲醇中，反应液冷却至0℃，在0～5℃ 条件下，通入HCl气体，2小时后停止，反应液升至室温，室温条件下反应18小 时，减压浓缩得到黄色油状物，向浓缩物中加入15ml乙醚，搅拌30分钟，过滤 得到10mg(收率71%)标题化合物，白色固体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)2.10-2.26(m,1H),2.29-2.43(m,1H), 2.65-2.84(m,4H),3.89(s,3H),9.23(br s,3H)

实施例43

N-甲基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺

将4-(4-甲基苯基)丁酸(5g)溶于DMF(25ml)中，搅拌，冷却至-5℃。在-5℃ 条件下，缓慢滴加二氯亚砜(4g)。滴加完毕，-5℃条件下继续反应1小时。向反 应混合物中加入7ml甲胺水溶液(30%)，继续反应1小时。向反应混合物中加入 80ml乙酸乙酯，饱和盐水洗涤(2*80ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，得4.8g标题化合物，棕色油状物。

MS：192(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.72-2.78(m,6H),1.96(s,3H),2.91(d,3H), 6.71(s,1H),7.03-7.24(m,4H)

实施例44

N-甲基-4-(4-溴甲基苯基)丁酰胺

将N-甲基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺溶于CCl₄中，参照实施例2的方法，得标 题化合物，收率68%。

MS：271(M+1)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.72-2.78(m,6H),2.91（d,3H）,4.42(s,2H), 6.71(s,1H),7.18-7.33(m,4H)

实施例45

1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]苄氨基}环丁基甲酸甲酯

将N-甲基-4-(4-溴甲基苯基)丁酰胺（5g）溶于55ml乙腈中，然后加入6.4g 碳酸钾和1-氨基环丁烷甲酸甲酯（3.4g），加热至回流，保持回流反应过夜，降 至室温后，过滤，减压浓缩至干，残余物经过硅胶色谱纯化（二氯甲烷/甲醇洗 脱剂比例20/1），得3.7g标题化合物（收率64%），褐色固体。

MS；319（M+1）⁺

实施例46

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基甲基}苯丁酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈（1.6g）和1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]苄 氨基}环丁基甲酸甲酯（2g）加入到圆底烧瓶中，加入DMSO（3ml）和碳酸异 丙酯（10ml）。将反应液升温到85℃，保温反应15小时，降温到65±2℃，向 反应液中加入30ml甲醇，65℃条件下搅拌50分钟后，自然冷却到室温，减压 蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇15/1）得1.2g(收 率38%)标题化合物，类白色固体。

MS：515（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.50-1.63(m,1H),1.95-2.02(m,2H),2.11-2.19 (m,1H),2.23(t,2H),2.45-2.63(m,4H),2.68(t,2H),2.72(d,3H),5.12(d,2H),6.10(bs, 1H),7.17(d,2H),7.35(d,2H),7.80(dd,1H),7.90(d,1H),7.95(d,1H)

实施例47

N-甲基-4-(4,4-二溴甲基苯基)丁酰胺

N-甲基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺溶于CCl₄中，参照实施例10的方法，得标题 化合物，收率79%。

MS：350（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.72-2.78(m,6H),2.91(d,3H),6.19(s,1H), 6.73(s,1H),7.18(d,2H),7.33(d,2H)

实施例48

N-甲基-4-(4-醛基苯基)丁酰胺

将N-甲基-4-(4-甲基苯基)丁酰胺溶解到DMF中，参照实施例11的方法， 得标题化合物，收率58%。

MS：206（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.72-2.78(m,6H),2.91(d,3H),6.73(s,1H), 7.18(d,2H),7.33(d,2H)，10.05(d,1H)

实施例49

N-甲基-4-[4-(2-溴乙烯基)苯基]丁酰胺

参照实施例30的方法，得标题化合物，类白色固体，收率71%。

MS：283（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.74-2.79(m,6H),2.93(d,3H),6.74(s,1H), 6.81(d,1H),7.13(d,1H),7.19(d,2H),7.35(d,2H)

实施例50

N-甲基-4-[4-(2-溴乙基)苯基]丁酰胺

参照实施例13的方法，得标题化合物，收率65%。

MS：285（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.75-2.79(m,6H),2.87(d,3H),3.11(d,2H), 3.80(d,2H),6.71(s,1H),7.18(d,2H),7.32(d,2H)

实施例51

1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]胺乙基苯基}环丁基甲酸甲酯

参照实施例45的方法，得标题化合物，褐色固体，收率55%。

MS：333（M+1）⁺

实施例52

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基乙基}苯丁酰胺

将4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈和1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]胺乙基苯 基}环丁基甲酸甲酯加入到圆底烧瓶中，参照实施例46的方法，得标题化合物， 类白色固体。

MS：529（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.51-1.63(m,1H),1.95-2.03(m,2H), 2.10-2.19(m,1H),2.24(t,2H),2.45-2.69(m,8H),2.74(d,3H),3.68(t,2H),6.11(bs,1H), 7.16(d,2H),7.36(d,2H),7.81(dd,1H),7.92(d,1H),7.93(d,1H)

实施例53

N-甲基-4-[4-(3-溴丙烯基)苯基]丁酰胺

参照实施例16的方法，得标题化合物，淡黄色油状物。

MS：297（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.78-2.82(m,6H),2.96（d,3H）,4.36(d,2H), 6.56-6.66（m,1H）,6.77(s,1H),6.82(d,1H),7.21(d,2H),7.36(d,2H)

实施例54

N-甲基-4-[4-(3-溴丙基)苯基]丁酰胺

参照实施例17的方法，得标题化合物，淡黄色油状物，（62%）。

MS：299（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.76-2.80(m,10H),2.89(d,3H),3.38(t,2H), 6.70(s,1H),7.16(d,2H),7.28(d,2H)

实施例55

1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]胺丙基苯基}环丁基甲酸甲酯

参照实施例45的方法，得标题化合物，得褐色固体。（72%）

MS:347(M+1)⁺

实施例56

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基丙基}苯丁酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物。

MS：543（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.52-1.63(m,1H),1.96-2.03(m,2H),2.11-2.19 (m,1H),2.23-2.27(m,4H),2.43-2.60(m,8H),2.74(d,3H),3.35(t,2H),6.10(bs,1H),7.15 (d,2H),7.34(d,2H),7.82(dd,1H),7.91(d,1H),7.94(d,1H)

实施例57

N-甲基-4-[4-(4-溴丁烯基)苯基]丁酰胺

将(3-溴丙基)三苯基溴化膦和K₂CO₃加入到圆底瓶中，参照实施例16的方 法，得标题化合物，淡黄色油状物。

MS：311（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.78-2.82(m,8H),2.96（d,3H）,3.51(t,2H),6.24 (m,1H),6.53(d,1H),6.76(s,1H),7.24(d,2H),7.38(d,2H)

实施例58

N-甲基-4-[4-(4-溴丁基)苯基]丁酰胺

参照实施例17的方法，得标题化合物，淡黄色油状物。

MS：313（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.74-2.84(m,12H),2.89(d,3H),3.37(t,2H), 6.71(s,1H),7.15(d,2H),7.29(d,2H)

实施例59

1-{4-[3-(甲基氨甲酰基)丙基]胺丁基苯基}环丁基甲酸甲酯

参照实施例45的方法，得标题化合物。

MS:361(M+1)⁺

实施例60

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5- 基]-1-基丁基}苯丁酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物，类白色固体。

MS：557（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.50-1.67(m,3H),1.90-2.01(m,4H),2.10-2.17 (m,1H),2.24-2.29(m,4H),2.42-2.58(m,8H),2.75(d,3H),3.36(t,2H),6.11(bs,1H), 7.16(d,2H),7.35(d,2H),7.81(dd,1H),7.92(d,1H),7.95(d,1H)

实施例61

1-{3-氟-[4-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]苄氨基}环丁基甲酸甲酯

将N-甲基-2-氟-4-溴甲基苯甲酰胺溶于乙腈中，参照实施例45的方法，得 标题化合物，褐色固体。

MS:295(M+1)⁺

实施例62

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-甲基}-2-氟-苯甲酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物，淡黄色固体。

MS：491（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.67-1.76(m,1H),2.19-2.31(m,1H), 2.49-2.58(m,2H),2.68-2.75(m,2H),3.08(d,3H),5.85(d,2H)6.73(q,1H),7.15(dd, 1H),7.24(dd,1H),7.84(dd,1H),7.96(d,1H),7.95(d,1H),8.31(dd,1H)

实施例63

1-{3-氟-[4-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]胺乙基苯基}环丁基甲酸甲酯

将N-甲基-2-氟-4-溴乙基苯甲酰胺溶于乙腈中，参照实施例45的方法，得 标题化合物，褐色固体。

MS:309(M+1)⁺

实施例64

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-乙基}-2-氟-苯甲酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物，灰色固体。

MS：505（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.66-1.75(m,1H),2.18-2.31(m,1H),2.48-2.57 (m,2H),2.67-2.79(m,4H),3.05(d,3H),3.72(m,2H)，6.73(q,1H),7.14(dd,1H), 7.25(dd,1H),7.85(dd,1H),7.97(d,1H),7.94(d,1H),8.32(dd,1H)

实施例65

1-{3-氟-[4-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]胺丙基苯基}环丁基甲酸甲酯

参照实施例45的方法，得标题化合物，棕色粘稠物。

MS:323(M+1)⁺

实施例66

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-

基]-丙基}-2-氟-苯甲酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物，淡黄色油状物。

MS：519（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.66-1.83(m,3H),2.18-2.31(m,1H), 2.48-2.58(m,2H),2.68-2.81(m,4H),3.05(d,3H),3.70(m,2H),6.73(q,1H),7.15(dd, 1H),7.24(dd,1H),7.84(dd,1H),7.96(d,1H),7.95(d,1H),8.31(dd,1H)

实施例67

1-{3-氟-[4-(N-甲基氨基甲酰基)丙基]胺丁基苯基}环丁基甲酸甲酯

参照实施例45的方法，得标题化合物，褐色固体。

MS:337(M+1)⁺

实施例68

N-甲基-4-{[7-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5- 基]-丁基}-2-氟-苯甲酰胺

参照实施例46的方法，得标题化合物，淡黄色油状物。

MS：533（M+1）⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)1.64-1.82(m,5H),2.17-2.28(m,1H), 2.47-2.56(m,2H),2.65-2.78(m,4H),3.05(d,3H),3.71(m,2H)，6.73(q,1H),7.15 (dd,1H),7.26(dd,1H),7.84(dd,1H),7.96(d,1H),7.98(d,1H),8.40(dd,1H)

实施例69：片剂

作为一个口服药的明确具体化，将1kg式（Ⅰ）活性成分的化合物、6kg甘 露醇、4kg淀粉、3kg预交化淀粉、0.1kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁组成的混合物 按照常规方法压制成片，制成每片含40mg活性成分的片剂。

实施例70：胶囊剂

按照常规方法，将1kg含式（Ⅰ）活性成分装入胶囊中，使每个胶囊含20mg 活性成分。

试验例1：对雄性激素的拮抗作用

选择表达特异性抗原（PSA）正常的前列腺癌LNCaP细胞（激素敏感型）， 使用病毒感染雄激素受体（AR）的cDNA编码，使LNCaP细胞AR的表达水平提 高3-5倍，形成LNCaP/AR细胞。模拟临床上出现的抵抗去势性前列腺癌 （castration-resistant prostate cancer，CRPC）的状况。在雄激素与AR结合的刺激 下，LNCaP细胞的PSA表达会增加，LNCaP/AR细胞的PSA表达会成倍增加。因 此，通过检测LNCaP/AR细胞PSA表达水平，可以评估雄激素与AR结合的状况。

用活性炭处理包含10%胎牛血清（FBS）的Iscove’s培养液，去除其中可能 存在的雄性激素，以模拟临床上的去势机体状况。在此培养液中培养LNCaP/AR 细胞，并加入100pM R1881（合成的雄性激素，Sigma出品），同时加入受试物， 并设不加受试物的空白组，本试验阳性对照品用市售比卡鲁胺，每一个加入的 受试物有5个浓度，以便计算半数抑制浓度IC50，培养四天后，检测PSA表达量， 计算受试物拮抗R1881的IC50，并进行对比分析。

发明化合物对雄激素受体（AR）拮抗活性结果见下表：

结果显示实施例15、27、64发明化合物对雄激素受体（AR）拮抗活性较强。

试验例2：对激素难治的和激素敏感的前列腺癌异种移植肿瘤的抑制作用

去势雄性严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠，腋下接种LNCaP/AR细胞（浓 度10⁶/ml）。用游标卡尺对肿瘤进行三维测定，肿瘤体积约40mm³之后，将荷 瘤小鼠随机分组，每组6只，用不同剂量化合物每日一次经口给药。设空白对 照组、药物对照组（对照药用市售比卡鲁胺）、受试物组。比卡鲁胺剂量为 10mg/kg，受试物给药剂量为10、20、40mg/kg，连续给药两周后，处死小鼠， 剥离肿瘤组织，测量肿瘤体积。计算每组平均抑制率进行评价。

发明化合物在体抑制前列腺癌结果见下表：

与比卡鲁胺组比较，发明化合物能更有效地抑制前列腺癌增长，且具有一 定的量效关系，剂量越大，抑制效果越强。