一种包含利奥西呱的固体药物制剂

摘要

本发明提供了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，按照重量份数计算，包含治疗有效量的利奥西呱2.5份、水溶性聚合物10～40份、稀释剂40～70份、崩解剂5～10份、润滑剂1～10份。本发明提供的固体药物制剂采用水溶性聚合物材料作为药物载体，生物相容性好，含量均匀度高，毒副作用低；而且水溶性聚合物材料有利于促进难溶性药物的溶出，药物溶出快。本发明制备工艺简单，成本低，适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含利奥西呱的固体药物制剂及其制备方法。

背景技术

利奥西呱，其化学名为：4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨 基甲酸甲酯，具体结构如式(I)：

利奥西呱能够激发鸟苷酸环化酶(sGC)，sGC通过作用于cGMP而调节多重血管的血管舒张作用，可 用于治疗慢性血栓栓塞的肺动脉高压和肺动脉高压。利奥西呱口服片剂于2013年10月获得FDA批准上 市，商品名为ADEMPAS。

利奥西呱溶解度极差，溶出速率慢，体外溶出度低，对药物吸收不利。为了提高利奥西呱在制剂中的 溶解度，一般考虑在处方中加入大量表面活性剂的方法，虽然通过此方法可以在一定程度上增加溶出度， 但是表面活性剂对人体有毒副作用，因此制备一种对人体无毒，且能使难溶性药物快速溶出的固体制剂非 常有必要。

发明内容

发明概述

本发明一方面提供了一种包含利奥西呱的固体药物制剂，溶出速率快，含量均匀度高，生物利用度高。

本发明另一方面提供了一种制备利奥西呱的固体制剂制备方法，该方法简单易行，适于工业化生产。

术语定义

术语“治疗”是指包括预防、减轻、停止或倒转正在被治疗的病情和症状的进展和严重性。因此，本发 明包括医学治疗和/或预防给药。

术语“有效量”是指对病情和症状的治疗有效的药物制剂的量。

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“大约”或“约”，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的 差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明人在研究中发现通过固体分散技术，使药物均匀分散于载体中，与载体形成胶状溶液，能有效 提高药物的溶出速率和溶解度，增加药物的吸收。在本发明中，采用聚乙二醇作为水溶性药物载体，对人 体无毒，生物相容性好。本发明制备方法有效节省工艺程序，降低生产成本。

本发明提供了一种利奥西呱固体药物制剂，按照重量份数计算，包含治疗有效量的利奥西呱2.5份、 水溶性聚合物10～40份、稀释剂40～70份、崩解剂5～10份、润滑剂1～10份。

在一些实施方案中，所述的水溶性聚合物是聚乙二醇6000；在一些实施方案中，所述的稀释剂选自微 晶纤维素、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖、果糖、蔗糖、聚维酮、羧甲基纤维素钠、磷酸氢 钙、碳酸钙、乳酸钙或其组合；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟 丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙或其组合；所述的润 滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山 嵛酸甘油酯或其组合。

在一些实施例方案中，一种利奥西呱固体药物制剂，按照重量份数计算，包含治疗有效量的利奥西呱 2.5份、聚乙二醇6000 20份、微晶纤维素65份、交联羧甲基纤维素钠10份、滑石粉2.5份。

在一些实施例方案中，一种利奥西呱固体药物制剂，按照重量份数计算，包含治疗有效量的利奥西呱 2.5份、聚乙二醇6000 10份、微晶纤维素75份、交联羧甲基纤维素钠10份、滑石粉2.5份。

在一些实施例方案中，一种利奥西呱固体药物制剂，按照重量份数计算，包含治疗有效量的利奥西呱 2.5份、聚乙二醇6000 25份、微晶纤维素60份、交联羧甲基纤维素钠10份、滑石粉2.5份。

在一些实施例方案中，利奥西呱固体药物制剂的规格为0.5mg。

在一些实施例方案中，还包括包衣，所述的包衣材料选自欧巴代，其中欧巴代配方中含有乳糖、羟丙 基纤维素、二氧化钛、三醋酸盐、色素和羟丙甲基纤维素，在一些实施方案中，包衣材料重量份数为1～5 份。

本发明提供了一种利奥西呱固体制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)称取处方量的水溶性聚合物，65℃加热熔融成熔融液；

2)在缓慢搅拌步骤1)中得到的熔融液，缓慢加入处方量的利奥西呱；待完全加入后，剧烈搅拌熔 融液30分钟，使药物均匀分散，其中缓慢搅拌速率为300～500转/分钟，剧烈搅拌速率为10000～20000 转/分钟；

3)将步骤2)中制备得到的熔融液置于-20℃条件下迅速冷却，冷却固化2～3小时得到固化物；

4)将步骤3)中得到的固化物于4～8℃条件下粉碎，过80目筛；减压干燥4小时，得到固体分散体；

5)将步骤4)得到的固体分散体与处方量的稀释剂、崩解剂混合均匀，使用干法制粒机对混合物进 行压缩，并初步制粒；

6)对5)中得到的颗粒过20目筛；

7)将润滑剂和6)中得到的物料共混，用高速压片机进行压片，得到片芯；

8)将步骤7)中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣片。

本发明提供的利奥西呱固体药物制剂中采用水溶性聚合物材料作为药物载体，生物相容性好，含量均 匀度高，毒副作用低；而且水溶性聚合物材料有利于促进难溶性药物的溶出，药物溶出快。本发明制备工 艺简单，成本低，适于工业化生产。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明 作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1处方及制备工艺

制备方法：

1)称取处方量的聚乙二醇6000，65℃加热熔融成熔融液；

2)在缓慢搅拌步骤1)中得到的熔融液，缓慢加入处方量的利奥西呱；待完全加入后，剧烈搅拌熔 融液30分钟，使药物均匀分散，其中缓慢搅拌速率为300～500转/分钟，剧烈搅拌速率为10000～20000 转/分钟；

3)将步骤2)中制备得到的熔融液置于-20℃条件下迅速冷却，固化3小时得到固化物；

4)将步骤3)中得到的固化物于4～8℃粉碎，过80目筛；减压干燥4小时，得到固体分散体；

5)将步骤4)得到的固体分散体与处方量的微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀，使用干法制粒 机对混合物进行压缩，并初步制粒；

6)对5)中得到的颗粒过20目筛；

7)将滑石粉和6)中得到的物料共混，用高速压片机进行压片，得到片芯；

8)将步骤7)中得到片芯进行包衣得到薄膜包衣。

实施例2处方及制备工艺

实施例3处方及制备工艺

实施例4含量均匀度检测

分别取上述实施例1～实施例3制备的样品各10片，含量均匀度检测参考中国药典2010版“附录XE 含量均匀度检查法”，结果如表1。

表1.含量均匀度结果

备注：AVE表示平均值；A表示标示量与平均值之差的绝对值，其中标示量为100；S表示标准偏差。

实施例5体外溶出实验

体外溶出实验参考“中国药典2010年版”附录XC方法第二法，将实施例1、实施例2、实施例3中制 备的片剂置于0.1M HCL介质中进行体外溶出测试，考察药物的溶出速率。分别取5min、15min、30min、 45min和60min时的溶出样品，定量测试药物的溶出量。其中HPLC测试方法如下：以十八烷基硅烷键合 硅胶色谱柱，流动相：10mM醋酸铵：乙腈(65∶35)；流速：1.0ml/min；检测波长：280nm；柱温：25℃。 体外溶出结果如表2所示。

表2.利奥西呱片剂体外溶出结果(0.1M HCL+0.2％SDS，900mL，浆法，50rpm)

讨论：从表2结果可以看出，利奥西呱片剂在15min内能快速溶出，且在45min后基本溶出完全。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文 所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文 内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明内。