一种降血脂药物非诺贝特的制备方法

摘要

本发明涉及一种降血脂药物非诺贝特的制备方法，所述方法主要利用兼具磁性和催化性能的双功能催化剂磁性纳米固体超强酸催化非诺贝特酸与异丙醇的酯化反应；利用磁分离技术可实现催化剂与反应产物的分离与回收，高产率获得目标产物。该方法具有操作简单，产物易分离、产品收率高、催化剂无腐蚀、无污染、可回收再利用，环境友好、生产成本低等特点，在工业化生产中具有十分重要的意义。

说明书

技术领域

    本发明属于有机合成和化学医药制备技术领域，涉及一种降血脂药物非诺贝特的制备方法，特别是一种在磁性纳米固体超强酸作用下制备非诺贝特的方法。

背景技术

心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病之一。血脂异常尤其是高血脂症是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素。随着人口老龄化逐年上升和人们饮食中脂肪摄入的增多与运动量的减少，高血脂症及其并发症的发病率越来越高，呈现出低龄化的趋势，严重威胁着人们的生命健康和生活质量。

调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心脑血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。因此，研究和发展疗效显著、安全可靠的降血脂药物，一直是医学界一个长期而又颇为热门的研究课题。

判断血脂异常症，临床上常检测血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，通常分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症和混合型血症异常症3种。目前临床应用和处在研发阶段的降脂药物按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸螯合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。其治疗方法是降低血TC、TG和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，提高血HDL-C水平。

    非诺贝特(Fenofibrate)属于第3代苯氧芳酸类调脂药，具有显著降低高脂血症患者血浆三酰甘油(TG)、降低血浆总胆固醇(TC)及升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL．C)等调脂作用。研究表明，非诺贝特还具有抗凝血、促进纤溶、抗感染、抗氧化及改善内皮细胞功能等抗动脉粥样硬化作用及预防急性心肌及脑组织缺血损伤、改善胰岛素抵抗、治疗糖尿病及其并发症和心、脑血管疾病等调脂以外的作用。

    如式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成方法研究一直都非常活跃，国内外已有许多文献和专利报道。其中最主要的合成方法有两种：一种是先获得如式I所示2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸（非诺贝特酸），然后在氯化剂亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、三氯化磷、或磷酰氯作用下与异丙醇反应制得。另一种是先获得如式I所示2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸（非诺贝特酸），然后在浓硫酸作用下与异丙醇反应制得。如瓦莱里.当布兰等（CN101730675 A）报道了通过氯化剂作用于式I所示2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸（非诺贝特酸），原位反应制备非诺贝特酸氯化物，随后不用分离非诺贝特酸氯化物，与异丙醇进行反应来制备式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)。又如Anthony W.Czarnik等人（Reno,NVAnthony W.Czarnik,Reno,NV US 20080306151A1；Andre Mieville FR2342723 等）报道了在浓硫酸作用下，2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸（非诺酸）与异丙醇反应制备式II所示的2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)。

上述报道的合成方法中大部分是以空气中强烈水解、腐蚀性极强的氯化剂或强腐蚀性的浓硫酸参与催化酯化过程的，尤其是以氯化剂亚硫酰氯使用得最为广泛。在反应过程中，氯化剂兼具氯化与脱水双重作用，易产生大量酸性气体及废酸，不可以恢复使用。另外上述合成方法还存在副产物多，收率低、后处理复杂等不足。总之，上述方法存在着反应条件苛刻（如无水等条件），设备易腐蚀、处理过程繁琐、成本高、环境污染严重等缺点，不利于工业化大生产。

磁性纳米固体超强酸为酸性催化剂不仅具有表面积大、表面活性高、选择性高、副反应少、无设备腐蚀等优点，而且具有良好的顺磁性，可采用外加磁场将其与反应体系分离回收，并能重复使用，是一种易与产物分离，且反应界面大、传质阻力小的新型高效固体超强酸催化剂。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，对降血脂药物非诺贝特合成工艺进行了更加深入的研究，并为其提供一种操作简单，产物易分离、产品收率高、催化剂无腐蚀、无污染、可回收再利用，环境友好、生产成本低的合成新方法。

本发明的目的在于公开了兼具磁性和催化性能的双功能催化剂磁性纳米固体超强酸催化非诺贝特的制备新方法。

在本发明合成路线中，以非诺贝特酸I为原料，在异丙醇和磁性纳米固体超强酸催化剂存在的条件下，经酯化反应得到非诺贝特II，合成路线如下：

本发明方法具体是：将非诺贝特酸I中加入到过量的异丙醇中，然后加入磁性纳米固体超强酸催化剂，在一定温度下进行酯化反应，直至反应物非诺贝特酸全部消耗完，最终得到非诺贝特II；

所述的异丙醇同时作为溶剂和反应物使用；

所述的异丙醇与非诺贝特酸I的质量比为1.2～2.0：1；

所述的磁性纳米固体超强酸催化剂为SO₄^2-/Fe₃O₄-TiO₂、SO₄^2-/Fe₃O₄-ZrO₂、SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂、SO₄^2-/Fe₃O₄-ZnO-ZrO₂、SO₄^2-/ZrO₂-TiO₂-Fe₃O₄、SO₄^2-/Co_0.5Fe_2.5O₄-ZrO₂、SO₄^2-/ZrO₂- Ni_0.5 Fe_2.5 O₄或SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂-Nd₂O₃；

作为优选，磁性纳米固体超强酸催化剂为SO₄^2-/Co_0.5 Fe_2.5O₄-ZrO₂、SO₄^2-/ZrO₂- Ni_0.5Fe_2.5O₄或SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂-Nd₂O₃；

所述的磁性纳米固体超强酸催化剂用量为非诺贝特酸I质量的1.5～5﹪；

所述的酯化反应温度为80～85℃。

所述的非诺贝特酸I可采用如下反应式所示制备得到： 

本发明通过对非诺贝特的合成方法的深入研究，发明了一种利用兼具磁性和催化性能的双功能催化剂磁性纳米固体超强酸催化非诺贝特的制备新方法，该发明的方法与传统方法对比具有以下优点：

1)磁性纳米固体超强酸是一种易与产物分离，且反应界面大、传质阻力小的新型高效固体超强酸催化剂；其不仅具有表面积大、表面活性高、选择性高、副反应少、无设备腐蚀等优点，而且具有良好的顺磁性，可采用外加磁场将其与反应体系分离回收，并能重复使用，大大减少三废的排放及对环境的污染。

2)该方法具有反应条件温和，副产物少、收率高，产品质量好等优点，很大程度上降低了生产成本，在经济性方面更优秀。

3）该方法具有操作简捷方便、后处理简单，产物易分离、催化剂可回收和再利用等特性，克服了传统催化酯化反应方法的不足，具有明显的环保优势，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1. 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸I（20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂ 0.3 g，升温至83-85℃回流反应2-4h，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品20.0 g, 收率为88.0﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。mp：80~81℃. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.21 (d, 6H), 1.67 (s, 6H), 5.09 (m, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.73 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃): δ21.7, 25.6, 69.5, 79.6, 117.4, 128.7, 130.4, 131.3, 132.1, 136.6,138.5, 159.9, 173.3, 194.4; MS (ESI): m/z 383 [M + Na]⁺; IR: v 2984, 2936, 1728, 1650, 1596, 1501, 1464, 1384, 1288, 1247, 1179, 1144, 1099, 924, 764cm^-1.

实施例2 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂-Nd₂O₃ 0.3 g，升温至83-85℃回流反应2-4h，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品21.9 g, 收率为96.0﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例3. 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-Al₂O₃-ZrO₂-Nd₂O₃ 0.36 g，升温至83-85℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品22.1 g, 收率为97.0﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例4 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/ ZrO₂ -Ni_0.5Fe_2.5O₄ 0.3 g，升温至83-85℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品21.3 g, 收率为93.5﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例5. 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Co_0.5Fe_2.5O₄-ZrO₂ 0.3 g，升温至83-85℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品20.7 g, 收率为91.0﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例6 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(28.0 g，0.467 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-TiO₂  0.3 g，升温至83-85℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品19.6 g, 收率为85.0﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例7 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(24.0 g，0.400 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-ZrO₂  1.0 g ，升温至80℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品20.6 g, 收率为87﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例8 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(40.0 g，0.667mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/Fe₃O₄-ZnO-ZrO₂  0.5 g，升温至85℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品20.7 g, 收率为90﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。

实施例9 2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯(非诺贝特)的合成

在带有分水器、回流冷凝管、温度计的250 mL反应瓶中加入非诺贝特酸(I) （20.0 g，0.063 mol），异丙醇(26.0 g，0.1 mol），带水剂环己烷10 mL和磁性纳米固体超强酸SO₄^2-/ZrO₂-TiO₂-Fe₃O₄ 0.8 g，升温至82℃回流反应，TLC监控反应。反应结束后，利用磁性将催化剂分离，回收催化剂。反应液自然降温至0-10℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用异丙醇淋洗，干燥得白色固体产品19.1g, 收率为83﹪。产品经核磁共振谱、质谱、红外光谱对其进行了结构确认，为我们的目标产物。