用于治疗痴呆或认知功能障碍的联合用药物

摘要

本发明提供了用于预防和治疗痴呆和/或认知功能障碍的联合用药物，具体地，所述联合用药物包括a)预防和/或治疗有效量的非甾体抗炎药或其可药用盐和b)预防和/或治疗有效量的他汀类化合物或其可药用盐，以及c)任选的药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的联合用药物可有效提高和改善痴呆模型小鼠的物体识别能力、被动回避反应能力、主动回避反应能力及空间学习记忆能力，因而可用于痴呆和/或认知功能障碍等疾病的预防或治疗。

说明书

技术领域

本发明涉及一种联合用药物，具体涉及用于治疗痴呆和/或认知功 能障碍的联合用药物。

背景技术

痴呆是脑部疾病所致的综合征，通常具有慢性进行性的性质，并在 意识清楚的情况下出现多种高级皮层功能紊乱，通常伴有认知功能的损 害，偶尔以情绪控制和社会行为或动机的衰退为前驱症状。痴呆属于获 得性、持续性的智能障碍，智能障碍是指至少具有以下心理活动领域中 3项障碍：①语言、②记忆、③视觉空间、④情感、⑤人格、⑥认知(抽 象思维、计算、判断和执行能力等)。因而痴呆是后天的智力功能障碍， 而不是先天性精神发育迟滞，强调的是持续性的智力障碍。关于“持续 性”国际疾病诊断标准规定为6个月以上，中国精神疾病诊断标准缩短 为4个月。痴呆状态出现平均年龄为72岁，65岁以的老年期痴呆患病 率为5％～10％，80岁以上增加为15％～20％。而我国人口基数大，人口 增长速度快，老年人绝对数已达到1亿以上，到2030年将达到3.75亿， 占总人口的24.75％。人口老龄化越严重，痴呆的患病几率也越多，家 庭和社会的负担也就越大。

目前国际上对痴呆的分类主要有3类：①老年性痴呆也称阿尔茨海 默病(Alzheiemr`s Disease，AD)，是发生在老年期及老年前期的一种 慢性进行性退化性脑变性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格改 变为主要特征。分为家族遗传性老年性痴呆和散发性两种，而家族遗传 性老年性痴呆又分为早发型和晚发型。②血管性痴呆(Vascular  Dementia，VaD)，是由于脑血管疾病的原因，造成缺血性、出血性及 急慢性缺血缺氧性脑血管疾病引起的脑组织损害基础上产生的以高级 神经认知功能障碍为主的一组临床综合征。主要包括多发梗死性痴呆、 多发性腔隙性痴呆、脑淀粉样血管病变、脑低灌注性痴呆以及出血性痴 呆等。③混合性痴呆，指既有老年性痴呆又有血管性痴呆或其他类型痴 呆，其他类型痴呆主要包括额颞叶痴呆(Fronto-Temproal Dementia， FTD)、路易体痴呆(Dementia of Lewy Body，DLB)、帕金森病性痴 呆(Parkinson Disease Dementia)、亨廷顿病伴痴呆(Huntington Disease  Dementia)、皮质基底节变性(Corticobasal Degeneration)等痴呆类 型。其中阿尔茨海默病在老年期痴呆症占50％～60％，位于第一，而第 二位便是血管性痴呆。

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)特指那些记忆 或认知功能下降但未达到痴呆标准的人，MCI发展成痴呆的危险性高于 正常人群，向阿尔茨海默病(Alzheimer`s Disease，AD)的年转化率是 正常人群的10倍，MCI被认为是正常衰老向痴呆的过渡阶段。

在治疗方面，由于老年期痴呆的发病原因复杂，影响因素诸多，因 而其治疗措施主要有三方面：对因治疗，延缓进程，改善症状。其中改 善症状是目前被证明有效的治疗措施，这些症状包括认知和继发的非认 知症状。业已证明，非认知症状主要包括行为障碍和精神症状，是老年 期痴呆的重要临床表现，大量的神经安定药物被用于痴呆患者的行为障 碍和精神症状的处理。在对于痴呆患者认知障碍的治疗中应用最为广泛 的是胆碱酯酶抑制剂(Cholinesterase Inhibitor，ChEI)和N-甲基-D- 天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体拮抗剂两类。

乙酰胆碱在人和动物的学习记忆方面起着重要作用，胆碱能拮抗剂 东莨菪碱能引起记忆障碍，而胆碱能激动剂可以促进学习记忆能力，阿 尔茨海默病患者基底前脑胆碱能神经元损伤，乙酰胆碱的合成摄取减 少，因此增加中枢神经系统的胆碱能神经元功能能够有效的改善或减缓 阿尔茨海默病患者的记忆障碍。ChEI能够抑制突触间隙内乙酰胆碱的 降解，是目前最成功的胆碱能增强剂，而且ChEI对烟碱受体和毒蕈碱 受体的激动都具有保护作用。临床试验表明，ChEI能缓解阿尔茨海默 病症状，从而改善其认知功能。谷氨酸是脑中重要的兴奋性神经递质， 但谷氨酸能够通过激活NMDA受体，改变Ca²⁺、Na⁺、Cl^-等离子的通 透性，产生细胞毒性，使细胞肿胀、变性和死亡。目前欧美等国唯一批 准的NMDA受体拮抗剂为盐酸美金刚，盐酸美金刚是一种低亲和力、 非竞争性NMDA受体拮抗剂，可抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干 扰学习记忆所需的短暂性谷氨酸生理释放。盐酸美金刚可以延缓中、重 度阿尔茨海默病患者的临床症状恶化，使患者的生活自理能力时间延长 3倍左右。

分别单独使用非甾体抗炎药(Non-Steroidal Anti-Inflammatory  Drugs，NSAIDs)或他汀类药物(Statins)治疗老年期痴呆也有一些临 床试验方面的尝试。一项临床双盲随机对照试验，给药时间12个月， 共51人(治疗组：26人，对照组：25人，MMSE：10-26)参与，给 药剂量50mg 2次/天，结果表明吲哚美辛对于AD的治疗无效^[1]。另一 项临床双盲随机对照试验，给药时间6个月，共28人(治疗组：14人， 对照组：14人，MMSE：>16)参与，给药剂量：100mg 1次/天，结果 表明吲哚美辛对于AD的治疗有好转趋势^[2]，但是试验过程中有42％参 与者因病情恶化退出(治疗组：10人，对照组：6人)，因此对于试验 得到“有好转趋势”的结果还存在争议。对于布洛芬的研究中，在一项包 含132名中重度AD患者历时1年的临床随机对照试验中，布洛芬对于 AD患者的认知能力和临床评分没有改善^[3]。临床试验方面，一项临床 双盲随机对照试验，给药时间3～12个月，共63人(治疗组：32人，对 照组：31人，MMSE：12-28)参与，结果表明阿托伐他汀能够降低AD 患者的MMSE评分^[4]。另一项临床双盲随机对照试验，给药时间3～18 个月，共614人(治疗组：297人，对照组：317人，MMSE：13-25) 参与，结果表明阿托伐他汀对于AD的治疗无效^[5]。

流行病学研究方面，“Rotterdam study”在分析中发现，类似于吲 哚美辛和布洛芬一类能够降低Aβ1-42水平的非甾体抗炎药对于降低 AD患病风险的作用是有限的^[6]。在一个对6个试验中13499个痴呆患 者的综合分析中并没有发现，在降低AD患病风险方面类似于吲哚美辛 和布洛芬一类能够降低Aβ1-42水平的非甾体抗炎药有任何优势^[7]。一项 对25个临床对照试验的Meta分析发现，文献中所报道有关NSAIDs 的治疗效果具有召回、处方以及发表的偏倚性^[8]。另外，一项对于1019 名老年“Catholic clergy”12年的随访中发现NSAIDs的使用与AD患 病风险、认知功能改善和AD的病理变化没有显著的相关性^[9]。

可以看出，非甾体抗炎药和他汀类药物均没有在临床随机双盲对照 试验和流行病学调查中得到能够治疗AD的结果。

目前对于MCI的治疗尚无统一方案，没有通过FDA批准的预防和 /或治疗的药物，一般的治疗是应用神经保护药和促智药，如维生素E、 维生素C和吡拉西坦，叶酸、维生素B₁₂低于正常水平者进行补充，但 疗效还在研究。

近年来，越来越多的实验证明老年期痴呆的发生和发展的过程涉及 到各种复杂的调控网络和调控因子，这也在一定程度上说明了针对单一 靶点的化合物疗效并不理想的原因。而且，更多的临床研究发现作用于 多个靶点的药物对于某些疾病的防治可以取得更好的效果。多靶点药物 治疗在临床上有三种方式：一是通过联合用药、二是通过复方制剂、三 是通过针对多靶点的单一药物分子。其中，针对多靶点的单一药物分子 在理论上虽然能减少不良反应和降低临床剂量，但是其研发成本高、临 床疗效不能得到保证；而复方制剂又是以联合用药为基础，本质上相同， 因此筛选和评价有效的联合用药物是防治痴呆或认知功能障碍的重要 途径。

目前，非甾体抗炎药和他汀类药物联合应用用于老年期痴呆的治疗 尚未见报道。

发明内容

本发明的发明人通过反复摸索和大量实验，令人惊奇地发现，将 非甾体抗炎类药物和他汀类药物联用在预防或治疗痴呆和/或认知功 能障碍等疾病方面具有协同作用，其疗效与目前临床上使用的一线药 物多奈哌齐、美金刚等的疗效相当，由此完成了本发明。

本发明第一方面涉及一种联合用药物，其包括a)至少一种预防 和/或治疗有效量的非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory  Drugs)或其可药用盐和b)至少一种预防和/或治疗有效量的他汀类 化合物(Statins)或其可药用盐，以及c)任选的药学上可接受的载体 或赋形剂。

本发明第二方面涉及药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单 元和至少一个第二药物制剂单元，所述第一药物制剂单元和第二药物制 剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中；所述第一药物制剂单元包 含预防和/或治疗有效量的非甾体抗炎药或其可药用盐和任选的药学可 接受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包含预防和/或治疗有效量 的他汀类化合物或其可药用盐和任选的药学可接受的载体或赋形剂。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述非甾体抗炎药或其可药用盐选自芳基烷酸类 非甾体抗炎药。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述芳基烷酸类非甾体抗炎药为芳基乙酸类或芳基 丙酸类非甾体抗炎药。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述非甾体抗炎药选自吲哚美辛(Indomethacin)、 布洛芬(Ibuprofen)、舒林酸(Sulindac)、依托度酸(Etodolac)、 萘丁美酮(Nabumetone)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、萘普 生(Naproxen)中的一种或多种。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述他汀类化合物选自洛伐他丁(Lovastatin)、 辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、美伐他汀 (Mevastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、阿托伐他汀钙盐(Atorvastatin  Calcium)、西立伐他汀(Cerivastatin)、罗伐他汀(Rosuvastatin) 或匹伐他汀(Pitavastatin)中的一种或多种。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述他汀类化合物或其可药用盐为阿托伐他汀钙 盐。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述他汀类化合物或其可药用盐与非甾体抗炎药 或其可药用盐的重量比为1:0.5～1:50，例如为1:1～1:25。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，所述非甾体抗炎药或其可药用盐与他汀类化合物 或其可药用盐的摩尔比为3:1～140:1。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物或者第二方面任一 项所述的药盒产品，其还包括随该联合用药物或药盒产品附带的信息 材料，该信息材料包含使用所述联合用药物或药盒产品的方法的信息； 优选地，其中所述的信息材料包括以下一项或多项信息：

所述的非甾体抗炎药或其可药用盐和他汀类化合物或其可药用盐 是同时、基本上同时、顺次、定时、或依序地施用于有治疗和/或预防 需求的受试者；

所述的非甾体抗炎药或其可药用盐的日剂量为0.001～1000mg/kg 体重；和

所述的他汀类化合物或其可药用盐的日剂量为0.001～1000mg/kg 体重。

根据本发明第一方面任一项所述的联合用药物，其为单位剂量形 式。其中所述的单位剂量形式选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射液、 注射用粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬 液、注射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂等。根据本发明第 一方面任一项所述的联合用药物，其中所述的非甾体抗炎药或其可药 用盐、或者他汀类化合物或其可药用盐在所述单位剂量形式中的量可 以根据该两种药物在临床上的常用剂量并结合本发明公开内容而容易 地确定。

在一个实施方案中，其中所述的非甾体抗炎药或其可药用盐在所 述单位剂量形式中的量为0.001～1000mg/单位剂量形式，优选为 0.01～100mg/单位剂量形式，更优选为0.1～10mg/单位剂量形式。

在一个实施方案中，其中所述的他汀类化合物或其可药用盐在所 述单位剂量形式中的量为0.001～1000mg/单位剂量形式，优选为 0.01～100mg/单位剂量形式，更优选为0.1～10mg/单位剂量形式。

本发明的第三方面涉及非甾体抗炎药和他汀类化合物或其可药用 盐的组合在制备预防或治疗痴呆和/或认知功能障碍的药物中的用途。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，其中所述的痴呆或认知 功能障碍疾病选自⑴中枢神经系统变性疾病：阿尔茨海默病、轻度认 知障碍、额-颞叶痴呆、Prion病、路易体痴呆、帕金森病、亨廷顿病； ⑵非变性病痴呆：①血管性痴呆；②占位性病变引起的痴呆：肿瘤、 慢性硬膜下血肿、慢性脑脓肿引起的痴呆；③感染引起的痴呆：脑膜 脑炎、神经梅毒、艾滋病痴呆、阮蛋白病；④脑外伤性痴呆；⑤正常 颅压性脑积水引起的痴呆；⑥内分泌代谢障碍引起的痴呆：内分泌障 碍、库欣综合征、高胰岛素血症、甲状腺功能低下、垂体功能减退、 低血糖、肝功能衰竭、肾衰竭、肺功能衰竭、慢性电解质紊乱、血卟 啉病、维生素(B1、烟酸、叶酸、维生素B12等)缺乏引起的痴呆； ⑦中毒、缺氧(酒精、重金属、一氧化碳、药物、缺氧等)引起的痴 呆；⑧副肿瘤综合征引起的痴呆。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述非甾体抗炎药或其 可药用盐选自芳基烷酸类非甾体抗炎药。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述芳基烷酸类非甾体 抗炎药为芳基乙酸类或芳基丙酸类非甾体抗炎药。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述非甾体抗炎药选自 吲哚美辛(Indomethacin)、布洛芬(Ibuprofen)、舒林酸(Sulindac)、 依托度酸(Etodolac)、萘丁美酮(Nabumetone)、双氯芬酸钠(Diclofenac  Sodium)、萘普生(Naproxen)中的一种或多种。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述他汀类化合物选自 洛伐他丁(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀 (Pravastatin)、美伐他汀(Mevastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)、 阿托伐他汀钙盐(Atorvastatin Calcium)、西立伐他汀(Cerivastatin)、 罗伐他汀(Rosuvastatin)或匹伐他汀(Pitavastatin)中的一种或多 种。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述他汀类化合物或其 可药用盐为阿托伐他汀钙盐。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述他汀类化合物或其 可药用盐与非甾体抗炎药或其可药用盐的重量比为1:0.5～1:50，例如 为1:1～1:25。

根据本发明第三方面任一项所述的用途，所述非甾体抗炎药或其 可药用盐与他汀类化合物或其可药用盐的摩尔比为3：1～140：1。

本发明的联合用药物可有效提高和改善痴呆模型小鼠的物体识别 能力、被动回避反应能力、主动回避反应能力及空间学习记忆能力，因 而可用于预防和/或治疗痴呆和/或认知功能障碍等疾病。

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含 义，即便如此，本发明仍然希望再次对这些术语和短语更详尽的说明 和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表 述的含义为准。

本文所用术语“联合用药物”也可称为“组合物”或“药物组合物”， 意指可以通过将药物联合应用或制成复方制剂等途径进行治疗的药 物。

本文所用药物通用名或商品名称仅表示其活性成分，不应视为对 所述药物来源的限制，例如，“吲哚美辛”仅表示化学名称为“2-甲基-1- (4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸”的药用化合物。

本文所用术语“治疗”具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已 经罹患痴呆或认知功能障碍的哺乳动物采用本发明的联合用药物或药 盒产品进行处理，以期对所述痴呆或认知功能障碍产生治疗、治愈、缓 解、减轻等作用。

类似地，本文所用术语“预防”具有其一般含义，并且在本文特别地 是指对可能罹患痴呆或认知功能障碍或者对本发明所述痴呆或认知功 能障碍具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的联合用药物或药盒产品 进行处理，以期对所述痴呆或认知功能障碍产生防止、预防、阻止、隔 断等作用。

本文所用术语“药学可接受的”通常是指制药领域可使用，对产品或 者对哺乳动物无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。

本文所用术语“载体”或“赋形剂”可以是制药领域中任何常规的载 体和赋形剂。具体的载体和赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的 给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制 备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，可以作为药学上 可接受的载体或赋形剂包括药学领域常规的载体、赋形剂、稀释剂、填 充剂、溶剂、支持剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活 性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时，还可以包括香味剂、防腐剂和甜 味剂等。

本文所用术语“有效量”是指本发明所述活性成份的量，该量可以对 本发明所述痴呆或认知功能障碍进行有效的预防和/或治疗。

本文所用术语“联合用药物”或药盒产品中的“第一药物制剂单元” 和“第二药物制剂单元”具有其一般含义，并且在本文中可以狭义地指药 物制剂或药物剂型，其可以包含或不包含药用辅料。可采用制药领域特 别是制剂领域中的常规技术，来制备本发明的联合用药物或者“第一药 物制剂单元”和“第二药物制剂单元”。根据本发明的联合用药物或者“第 一药物制剂单元”和“第二药物制剂单元”，其为可以适用于口服给药、 胃肠外给药或局部给药、外用给药的药物剂型。根据本发明，所述的药 物剂型包括但不限于：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、注射液、注射用 粉剂、透皮贴剂、软膏剂、凝胶剂、栓剂、口服溶液、口服混悬液、注 射用乳剂、口服乳剂等、缓释片剂、控释片剂等。上述各种剂型的药物 均可以按照药学领域的常规方法制备。

本文所用术语“哺乳动物”(或者，可以称为“个体”)具有其一般含 义，并且在本文中可以指罹患或可能罹患本发明所述痴呆或认知功能障 碍的个体或哺乳动物，还可以指为了某种目的例如为了科学研究目的而 使用的哺乳动物。具体地说，所述的哺乳动物例如是人、猪、狗、猫、 牛、羊、马、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具体地说，本发明所 述的哺乳动物是人。

当本发明的联合用药物或或药盒产品中的“第一药物制剂单元”和 “第二药物制剂单元”作为药物施用于受试动物患者时，它们可以以其本 身给予，即不加任何的上述药学可接受的载体，将本发明的联合用药物 或药物组合物或药物制剂以原形直接施用于患者；或者可以是以含有例 如1～99％(更优选例如10～90％)的活性成分的与药学可接受的载体组合 成药物组合物或药物制剂后给予人或动物。

在本发明的联合用药物或药盒产品中的“第一药物制剂单元”和“第 二药物制剂单元”中的活性成分，其实际的剂量水平和施用的时程可以 改变，以便获得一种活性成分的量，该量对于特定的受试个体、组合物 和施用方法而言，可以有效地获得期望的治疗应答，而对受试个体无毒 性。人用的示例性剂量范围可以参考相关工具书或教科书(例如，陈新谦, 等,新编药物学,15版,北京,人民卫生出版社,2003)中针对非甾体抗 炎药或他汀类药物的常用剂量确定，这对于本领域技术人员而言是容易 确定的。当然，可改变本发明药盒产品中的“第一药物制剂单元”和“第 二药物制剂单元”中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合 物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。应 当认识到，本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药 物制剂单元”和“第二药物制剂单元”的总日用量须由主诊医师在可靠的 医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量 水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重 程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、 体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或 同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”，如上文所述，它们的具体剂量可由本领 域熟练技术人员根据已有知识来确定。如果需要，有效的日剂量可出于 给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物或药物制剂单元可含有这种 数量或其分剂量，以构成日剂量。对于本发明药盒产品而言，其中的“第 一药物制剂单元”和“第二药物制剂单元”依照一定的时间顺序施用于受 试个体，例如将二者同时施用、以任选顺序的间隔施用等。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”可特别专门配制成以固体或液体形式供口 服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道 内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他 哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃 肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和 输液的给药方式。

在另一个方面，本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的 “第一药物制剂单元”和“第二药物制剂单元”可以与一种或多种无毒生 理可耐受或可接受的稀释剂、载体、辅料或媒介物(本文可将它们统称为 载体)一起配制成组合物，以供胃肠外注射、鼻内传递、以固体或液体形 式口服给药、直肠或局部给药等等。

适合于胃肠外注射的本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产 品中的“第一药物制剂单元”和“第二药物制剂单元”可包括生理上可接 受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌 可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、 溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、 植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化 剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔 丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂， 例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和 明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八 醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧 化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”可以呈可注射制剂的形式，该可注射制剂 可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来 灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注 射介质。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”可以呈供口服给药的固体剂型，所述供口 服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固 体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如 柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻 酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油； d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和 碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如 鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如 滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们 的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲 剂。

本发明的联合用药物或药物组合物或药盒产品中的“第一药物制剂 单元”和“第二药物制剂单元”可以呈供口服给药的液体剂型，所述供口 服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和 酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释 剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、 油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻 油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山 梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。

本发明所述“芳基烷酸类非甾体抗炎药”是指具有结构通式为： 的一类药物，其中，R＝H或CH₃；Ar＝芳环或芳杂环。

根据R基的不同又可分为芳基乙酸类和芳基丙酸类非甾体抗炎 药。当R＝H时，属于芳基乙酸类；当R＝CH₃时，属于芳基丙酸类。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领 域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限 定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造 商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通 过市购获得的常规产品。

本发明的痴呆模型小鼠分为两类，一类属于散发自发型痴呆模型， 为快速老化模型小鼠P系(Senescence Accelerated Mouse-Prone)中 SAMP8亚系，10月龄；对照小鼠为抗快速老化模型小鼠R系(Senescence  Accelerated Mouse-Resistant)中SAMR1亚系，10月龄；一类属于家 族遗传型痴呆模型，为APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠，12月龄。野生型 C57BL/6J小鼠，12月龄。以上各模型小鼠均购自北京华阜康生物科技 有限公司(SCXK北京2009-0004)。

本发明的联合用药分为两组，一组选取阿托伐他汀钙盐和吲哚美 辛，作为药物组方A；另一组选取阿托伐他汀钙盐和布洛芬，作为药物 组方B。

本发明分别选取盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐作为阳性药对照组。

实施例中所用的药物分子式和分子量如下：

阿托伐他汀钙盐(北京偶合科技有限公司，134523-00-5)，其分子 式：C₆₆H₆₈CaN₄O，分子量：1155；

吲哚美辛(北京偶合科技有限公司，53-86-1)，其分子式： C₁₉H₁₆ClNO₄，分子量：358；

布洛芬(北京偶合科技有限公司，15687-27-1)，其分子式：C₁₃H₁₈O₂， 分子量：206；

盐酸多奈哌齐(北京偶合科技有限公司，120014-06-4)，其分子式： C₂₄H₂₉NO₃·HCl，分子量：416；

盐酸美金刚(北京偶合科技有限公司，41100-52-1)，其分子式： C₁₂H₂₁N，分子量：216。

阿托伐他汀钙盐、吲哚美辛、盐酸多奈哌齐、盐酸美金刚，使用去 离子水和PEG400混合溶剂溶解，4℃保存备用，按常规方法灌胃给药； 布洛芬与小鼠饲料混合配制成给药饲料，室温保存备用。

本发明分别对散发自发型痴呆模型小鼠和家族遗传型痴呆模型小 鼠进行了动物实验，连续给药4个月。

本发明的动物实验中，采用新异物体识别实验检测小鼠的物体识别 记忆能力；跳台实验检测小鼠的被动回避反应能力；穿梭箱实验检测小 鼠主动回避反应能力；Morris水迷宫实验检测小鼠的空间学习记忆能 力。

下述实施例中所用的药物配比和剂量如下：

所述的药物组方中各组分的药物剂量：盐酸多奈哌齐10mg/kg体 重，盐酸美金刚30mg/kg体重，布洛芬62.5mg/kg体重，吲哚美辛2.5 mg/kg体重，阿托伐他汀钙盐2.5mg/kg体重。

实施例1.本发明的联合用药物对于快速老化模型小鼠的物体识别记忆能力的影响

1.材料

1.1动物：快速老化模型小鼠SAMP8(清洁级)和抗快速老化模型 小鼠SAMR1(清洁级)，体重29～33g。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛(重量比1:1)；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和 布洛芬(重量比1:25)。

1.3实验仪器：订制测试箱尺寸为30×30×30cm(宽×长×高)，箱 体为黑色不透明有机玻璃，箱底为透明有机玻璃。通过Anymaze软件 对小鼠探究物体视频的采集。

2.方法

2.1给药方法

根据小鼠的体重，采取随机分组的方法将小鼠分为五组：正常溶剂 (PEG400和水的混合物，比例为PEG400:水＝4:6)对照组(SAMR1)， 模型溶剂对照组(SAMP8)，阳性药对照组(盐酸多奈哌齐组和盐酸美 金刚组)，药物组方A组，药物组方B组，每组10只。用药剂量参照 成人临床剂量，均以去离子水和PEG400混合溶剂配成溶液对小鼠进行 灌胃具体用药剂量和药物浓度为：阿托伐他汀钙盐0.1～10毫克/kg体重 (0.01～1mg/mL)，吲哚美辛0.1～10毫克/kg体重(0.01～1mg/mL)， 布洛芬1～100毫克/kg体重(0.01～10mg/mL)，盐酸多奈哌齐0.1～10毫 克/kg体重(0.01～1mg/mL)，盐酸美金刚0.1～30毫克/kg体重 (0.01～3mg/mL),每日1次，每次按0.01mL/g体重的体积给药，正常 溶剂对照组和模型溶剂对照组则以等体积灌胃。药物剂量：盐酸多奈哌 齐10mg/kg体重，盐酸美金刚30mg/kg体重，布洛芬62.5mg/kg体重， 吲哚美辛2.5mg/kg体重，阿托伐他汀钙盐2.5mg/kg体重

2.2新异物体识别实验

实验开始前对Anymaze软件进行设置，并检测其工作状态是否正 常。

适应期：将每只小鼠放入不含测试物体的测试箱内20min，小鼠自 由活动。以适应新环境。两小鼠之间需对箱体内的环境进行必要的清理， 除去异味，供识别物体使用5％酒精擦拭，箱体使用自来水清洁。

学习期：将两个相同的物体分别标记为a和b，放入箱体两端一侧， 分别将每一组小鼠放入测试箱体另一侧中央。分别累计16min内小鼠探 查两个物体各自总时间(Exploratory Time)，Ta，Tb。判断标准为： 小鼠面向物体，鼻子触碰或者贴近物体距离小于1cm。任何非正面身体 与物体接触，或者越过、爬上物体眺望均不计入小鼠探查物体时间。

测试期：分为短时记忆与长期记忆两阶段考察。短时记忆于训练期 后1h，长时记忆则于训练期24h或者更长时间(根据具体情况选择时 间的长短，短期记忆或者长期记忆也可根据情况进行选择)。将两个相 同物体之一b替换为新物体(Novel object)c，其他条件不变。依次将 小鼠放入测试箱内，分别累计4min内小鼠探查新旧物体各自总时间 (Exploratory Time)，分别记为Ta2、Tc。以优先指数Preferential index (P.I)＝(T c/(Ta2+Tc))作为小鼠认知功能的指标。该指标越高代 表小鼠的记忆能力越高。正常小鼠优先指数在70％以上。

2.3统计方法

统计学处理：数据以均数±标准差表示，采用GraphPad 5.03 软件进行统计分析。

3.结果

实验结果详见表1。

表1 各给药组对AD模型小鼠(SAMP8和SAMR1)新异物体识 别实验中优先指数的影响(n＝10)

注：与正常溶剂对照组比，^*P<0.05、^***P<0.001；与模型溶剂对照组比^#P<0.05、 ^##P<0.01、^###P<0.001

结果表明，药物组方A、药物组方B均能够在学习期1h后显著提 高SAMP8小鼠的优先指数，说明药物组方A、药物组方B均能够在学 习期1h后显著提高SAMP8小鼠的新异物体识别能力。

实施例2.本发明的联合用药物对于快速老化模型小鼠的被动回避反应能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例1。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体同 实施例1。1.3实验仪器：跳台装置(DTT-2，中国医学科学院)，箱 体为上盖开放两侧不透光的塑料长方体尺寸为22×28×36cm(宽×长× 高)，底面为不锈钢网栅，网栅间距为1.5cm(可通36v电压)。站台 为一长方体塑料泡沫：8×8×2.5cm(宽×长×高)。将站台放于箱体中央， 距箱体两侧分别为7、10cm。

2.方法

2.1给药方法：同实施例1。

2.2跳台实验

实验前对实验设备进行检测，观察其工作状态是否正常。

环境适应期：首先将小鼠轻轻放入箱体一角，让其适应环境2min； 此时环境中不含安全站台。适应结束后，将站台置于箱体中央。

训练期：将小鼠轻轻放到站台，记录其下站台(以四个爪子全部着 地为准)时间即为潜伏期(T0)，下台同时打开电源给予持续电刺激 (～36V)，电击10s。再次将小鼠放回到平台上，观察小鼠在站台上时 间，若3min内小鼠不跳下站台，则视为该小鼠已经学会；若小鼠跳下 站台，则再次给予10s，36V的电击，如此反复操作，同时记录下台次 数(N)，直至小鼠站台时间超过3min结束，记录训练时间(不含站 台测试3分钟)(T)。初次15s内不下站台，该小鼠舍弃不用但仍参 加之后实验记录错误次数；训练期(不含站台测试3分钟)超过10分 钟，该小鼠舍弃不用但仍参加之后实验记录错误次数。

测试期：训练90min后，将小鼠重新放到站台中央，观察其是否 能够保持3min。若3min内下台，记录其下站台的时间(T1)。

2.3统计方法：同实施例1。

3.结果

实验结果详见表2。

表2 各给药组对AD模型小鼠(SAMP8和SAMR1)跳台实验中 下台次数和逃避潜伏期的影响(n＝10)

注：与正常溶剂对照组比，^**P<0.01、^***P<0.001；与模型溶剂对照组比^#P<0.05、^##P<0.01

结果表明，药物组方A能够明显降低SAMP8小鼠的下台次数和提 高其逃避潜伏期，说明药物组方A可以显著提高SAMP8小鼠的被动回 避反应能力。

实施例3.本发明的联合用药物对于快速老化模型小鼠的空间学习记忆能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例1。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体 同实施例1。

1.3实验仪器：Morris水迷宫(DNS-2，中国医学科学院)包括以 下三个部分：实验装置由迷宫宫体(水池)、视频采集系统、相关的图 形处理软件和电脑组成：宫体直径100cm，迷宫壁高出水面30cm，安 全平台(圆形，直径10cm，表面粗糙以利于动物抓住)匿藏于1～2cm 的水面下，水温为23℃±3℃。

2.方法

2.1给药方法：同实施例1。

2.2Morris水迷宫实验

实验前将水池接满自来水，高度以超过安全平台1～2cm为限。剪取 大小为15-20cm的长方形纸片悬挂于水迷宫墙壁上，注意：实验全程中 室内物体位置须保持固定。关闭室内日光灯，打开电脑以及图像采集软 件，将安全平台置于水池的第二象限中心位置，并使实物位置与程序中 虚拟位置统一。在程序中设置动物组别，设置动物游泳时间(60s)和 站台停留时间(10s)。

站台适应：定向航行实验前，将动物放置于站台上60s，作站台适 应训练；然后引导动物从距站台2-3cm处登上站台，作登台适应训练。

定向航行实验：即学习训练实验，共进行5天，每只动物每天训练 4次。每次将动物从不同入水点分别放入水池中，头朝池壁。记录动物 自入水到爬上站台所需的时间，作为潜伏期；并记录动物在水中的游泳 轨迹，作为分析动物搜索目标时所采用的策略的依据。动物爬上站台后， 让其在站台上站立10s；若动物在60s内未找到站台或未能爬上站台， 则将动物引领至站台上站立10s，之后将动物从站台上取下。统计每只 动物每天4个入水点的平均逃避潜伏期(未爬上站台者潜伏期以60s计 算)、游泳距离、游泳速度、在外环区域的游泳时间，并绘制波动曲线 以观察趋势。

空间探索实验：即记忆测试实验。将站台从其所在位置移走，将动 物从一个入水点放入水池中，记录动物初次探索游过原站台位置的时 间、60s内探索游过原站台所在位置区域的次数(即穿环次数)和动物 在站台所在目标象限的游泳时间。

2.3统计方法：同实施例1。

3.结果

实验结果详见表3。

表3 各给药组对AD模型小鼠(SAMP8和SAMR1)Morris水迷 宫实验中逃避潜伏期和穿环次数的影响(n＝10)

注：与正常溶剂对照组比，^***P<0.001；与模型溶剂对照组比^#P<0.05、 ^##P<0.01、^###P<0.001

结果表明，药物组方A和药物组方B能够显著提高SAMP8小鼠的 逃避潜伏期及穿环次数，说明药物组方A和药物组方B能够显著提高 SAMP8小鼠的空间学习记忆能力。

实施例4.本发明的联合用药物对于快速老化模型小鼠的主动回避反应能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例1。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体 同实施例1。

1.3实验仪器：穿梭箱(Med Corporation)，每个箱体为50cm× 15cm×40cm的方形结构，侧壁为金属，底部为可通电的栅栏，箱体内 部由被螺线管控制的门(10cm×10cm)分离为两个25cm两个侧壁为的 小室。每个室用安在有机玻璃盖上的20W灯泡照明，使用带有自定开 关(0.5s开、1.5s关)固定电阻的刺激器进行电刺激，实验环境为避光、 60dB(无噪音)。

2.方法

2.1给药方法：同实施例1。

2.2穿梭箱实验

学习期：开启软件，将噪音刺激和光刺激时间设为10s，而后电刺 激时间为5s、强度为0.2mA，实验中间间隔(Intertrial Interval，ITI) 为30s；将动物放入穿梭箱内，开启程序。若动物在开始的10s内，从 所在一端穿到另一端，则灯光和噪音消失，电击也消失，此种反应记为 回避；若动物在10s内没有穿到另一端就要接受电击，5s后电击停止， 小鼠在5s内穿到对侧，记为逃避；若动物整个过程中均没有穿到对侧， 记为逃避失败。；每只小鼠每天接受训练30次(约30分钟)，最少训 练5天，天数视训练结果而定。以正常对照组(C57)小鼠在达到80％ 的回避次数作为终止训练的标准。

测试期：重设软件，将噪音刺激和光刺激时间设为10s，而后电刺 激取消，ITI为35s；将动物放入穿梭箱内，开启程序。若动物在开始 的10s内，从所在一端穿到另一端，则灯光和噪音消失，此种反应记为 回避；若动物在15s内穿到另一端，记为逃避；若动物整个过程中均没 有穿到对侧，记为逃避失败。

2.3统计方法：同实施例1。

3.结果

实验结果详见表4。

表4 各给药组对AD模型小鼠(SAMP8和SAMR1)穿梭箱实验 中主动回避次数的影响(n＝10)

注：与正常溶剂对照组比，^***P<0.001；与模型溶剂对照组比^#，P<0.05

结果表明，药物组方A能够显著提高SAMP8小鼠的主动回避次 数，说明药物组方A能够显著提高SAMP8小鼠的主动回避反应能力。

实施例5.本发明的联合用药物对于双转基因小鼠的物体识别记忆能力的影响

1.材料

1.1动物：APP_swe/PS1_dE双转基因模型小鼠APP_swe/PS1_dE9(SPF级) 和C57BL/6J小鼠(SPF级)，体重28～32g。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体 同实施例1。。

1.3实验仪器：同实施例1。

2.方法

2.1给药方法

同实施例1。

2.2新异物体识别实验

同实施例1。

2.3统计方法

同实施例1。

3.结果

实验结果详见表5。

表5 各给药组对AD模型小鼠(APP_swe/PS1_dE和C57BL/6J)新异 物体识别实验中优先指数的影响(n＝9～15)

注：与正常溶剂对照组比，^*P<0.05、^***P<0.001；与模型溶剂对照组比，^##P<0.01、 ^###P<0.001

结果表明，药物组方A和药物组方B均能够提高APP_swe/PS1_dE9双 转基因小鼠学习期后1h的优先指数，说明药物组方A和药物组方B均 能够在学习期1h后显著提高APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的新异物体识 别能力。

实施例6.本发明的联合用药物对于双转基因小鼠的被动回避反应能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例5。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体 同实施例1。

1.3实验仪器：同实施例2。

2.方法

2.1给药方法

同实施例1。

2.2跳台实验

同实施例2。

2.3统计方法

同实施例1。

3.结果

实验结果详见表6。

表6 各给药组对AD模型小鼠(APP_swe/PS1_dE和C57BL/6J)跳台 实验中下台次数和逃避潜伏期的影响(n＝9～15)

注：与正常溶剂对照组比，^***P<0.001；与模型溶剂对照组比，^#P<0.05、 ^##P<0.01、^###P<0.001

结果表明，药物组方A和药物组方B能够显著降低APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的下台次数和提高其逃避潜伏期，说明药物组方A和药物 组方B能够显著提高APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的被动回避反应能力。

实施例7.本发明的联合用药物对于双转基因小鼠的空间学习记忆能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例5。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体同 实施例1。

1.3实验仪器：同实施例3。

2.方法

2.1给药方法

同实施例1。

2.2Morris水迷宫实验

同实施例3。

2.3统计方法

同实施例1。

3.结果

实验结果详见表7。

表7 各给药组对AD模型小鼠(APP_swe/PS1_dE和C57BL/6J)Morris 水迷宫实验中逃避潜伏期和穿环次数的影响(n＝9～15)

注：与正常溶剂对照组比，^***P<0.001；与模型溶剂对照组比，^#P<0.05、 ^##P<0.01、^###P<0.001

结果表明，药物组方A和药物组方B能够显著提高APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的逃避潜伏期和穿环次数，说明药物组方A和药物组方B 能够显著提高APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的空间学习记忆能力。

实施例8.本发明的联合用药物对于双转基因小鼠的主动回避反应能力的影响

1.材料

1.1动物：同实施例5。

1.2试剂药品：盐酸多奈哌齐；盐酸美金刚；药物组方A，阿托伐 他汀钙盐和吲哚美辛；药物组方B，阿托伐他汀钙盐和布洛芬。具体 同实施例1。

1.3实验仪器：同实施例4。

2.方法

2.1给药方法

同实施例1。

2.2穿梭箱实验

同实施例4。

2.3统计方法

同实施例1。

3.结果

实验结果详见表8。

表8 各给药组对AD模型小鼠(APP_swe/PS1_dE和C57BL/6J)穿梭 箱实验中主动回避次数的影响(n＝9～15)

注：与正常溶剂对照组比，^***P<0.001；与模型溶剂对照组比，^#P<0.05、 ^##P<0.01、^###P<0.001

结果表明，药物组方A和药物组方B能够显著提高APP_swe/PS1_dE9 双转基因小鼠的主动回避次数，说明药物组方A和药物组方B能够显 著提高APP_swe/PS1_dE9双转基因小鼠的的主动回避反应能力。

实验结论

本发明中的联合用药物能够显著提高痴呆模型小鼠给药组与对照 组和野生型小鼠的物体识别能力、被动回避反应能力、主动回避反应能 力及空间学习记忆能力。提示本发明的联合用药物能够提高痴呆模型小 鼠的认知功能，改善其学习记忆能力。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人 员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修 改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围 由所附权利要求及其任何等同物给出。

参考文献：

[1]de Jong D,Jansen R,Hoefnagels W,et al.No effect of one-year  treatment with indomethacin on Alzheimer's disease progression:a  randomized controlled trial[J].PloS one,2008,3(1):e1475.

[2]Rogers J,Kirby L C,Hempelman S R,et al.Clinical trial of  indomethacin in Alzheimer's disease[J].Neurology,1993, 43(8):1609-11.

[3]Yan Q,Zhang J,Liu H,et al.Anti-inflammatory drug therapy  alters beta-amyloid processing and deposition in an animal model of  Alzheimer's disease[J].The Journal of neuroscience:the official  journal of the Society for Neuroscience,2003,23(20):7504-9.

[4]Sparks D L,Sabbagh M N,Connor D J,et al.Atorvastatin for the  treatment of mild to moderate Alzheimer disease:preliminary results [J].Archives of neurology,2005,62(5):753-7.

[5]Feldman H H,Doody R S,Kivipelto M,et al.Randomized  controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease: LEADe[J].Neurology,2010,74(12):956-64.

[6]in t'Veld B A,Ruitenberg A,Hofman A,et al.Nonsteroidal  antiinflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease[J].The  New England journal of medicine,2001,345(21):1515-21.

[7]Szekely C A,Green R C,Breitner J C,et al.No advantage of A  beta 42-lowering NSAIDs for prevention of Alzheimer dementia in six  pooled cohort studies[J].Neurology,2008,70(24):2291-8.

[8]de Craen A J M,Gussekloo J,Vrijsen B,et al.Meta-analysis of  nonsteroidal antiinflammatory drug use and risk of dementia[J].Am  J Epidemiol,2005,161(2):114-20.

[9]Arvanitakis Z,Grodstein F,Bienias J L,et al.Relation of NSAIDs  to incident AD,change in cognitive function,and AD pathology[J]. Neurology,2008,70(23):2219-25.