一种中药复方制剂的微针透皮给药系统

摘要

本发明涉及一种中药复方制剂的微针透皮给药系统，将巴布剂和微针给药技术相结合，以中药挥发油和冰片为药物原料，制备成巴布剂；再通过微针透皮给药。

说明书

技术领域

本发明主要涉及医药技术领域，具体涉及一种中药复方制剂微针透皮给药系统的制备方法。

技术背景

传统中药“安宫牛黄丸”其主要成分有麝香，冰片和郁金、栀子，具有醒神止痉，清热凉血，行气活血，解毒止痛的作用。临床用于治疗脑血管意外，乙型脑炎，中枢神经系统感染，心绞痛，酒精或药物中毒等引起的意识障碍等。该中药复方制剂的主要疗效成分是对原料进行蒸馏后获得的挥发性的精油，又称挥发油，是中药中随水蒸气蒸馏出来而又与水不相混溶的挥发性油状成分的总称。挥发油为混合物，其组份较为复杂，一般为油性液体，使得药物在临床使用时会影响其疗效，所以需要一种更加方便有效的给药途径。

经皮给药因具有方便、安全和无肝脏首过效应等优点,近年来得到了广泛关注,但由于皮肤角质层的屏障作用,大部分药物的渗透速率和渗透量很低,无法达到治疗要求,为此透皮促渗技术的发展已经成为经皮给药的关键。近年来出现的微针透皮给药,就是一种促进药物透皮渗透的新型技术,其核心是微针阵列芯片,即在数平方毫米的单晶硅材料表面制造出由上百个微针组成的阵列。该阵列能够刺穿对药物扩散起屏障作用的皮肤角质层,同时打开上百个给药通道,从而提高多种药物的透皮渗透性。由于皮肤的弹性及自身微小的尺寸,微针进入皮肤的深度通常不会达到真皮层,亦不会形成明显的疼痛感,是一种无痛促渗技术。

微针透皮给药系统与传统的给药系统相比较，其主要特点是：

1、微针细而尖，一般穿刺深度仅在角质层，但不刺激到神经末梢，不引起疼痛感，是一种无痛、无损伤的经皮给药方式。

2、通过对皮肤进行无痛致孔处理，能够显著提高小分子药物、大分子物质和亲水性药物的经皮渗透性，并且对皮肤没有损害，使用方便。

3、微针在角质层上造成了真实的通道，而此通道远比用离子导入、超声、压力波、电致孔、促渗剂等方式造成的“模糊”通道功能强大，且与角质结构无关。其转运阻力更小，而渗透性增加。

4、提高药物的经皮渗透速率，减少药物的皮肤滞留量，延长药物有效作用时间。

5、没有肝脏的首过效应和胃肠道的降解，药物利用率高。

6、微针给药准确，快速，体积小，携带方便。并且与其他的促渗方法没有冲突，可以联合使用从而提高透皮给药速率。

目前在国外医药研究领域相继开展了微针透皮给药研究，但在中药研究上应用较少，并且主要集中于中药单体的研究，而对于含有多种挥发油和固体药物的中药复方制剂的微针透皮给药应用研究暂时未见报道。所以为了补充中药挥发油微针透皮给药的研究内容，本申请人通过实验探索，建立上述微针透皮给药系统的制备方法。

发明内容

本发明主要克服现有技术的局限性，将巴布剂和微针给药技术相结合，将多种挥发油和固体药物组成的复方药物制成巴布剂，再通过微针透皮给药。其主要构思如下：将药材提取物、药材或化学药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂布于背衬材料上制成的巴布剂，巴布剂的基本结构包括:支持层，又称底材或裱被，主要起膏体的载体作用，一般选用人造棉布、无纺布、法兰绒等；膏体层，即基质和主药部分，在贴敷中产生适度的黏附性使之与皮肤密切接触，以达到治疗的目的。在透皮给药的过程中，由于受限于皮肤最外层的屏障阻碍导致大多数药物分子无法通过以及给药量太少，而过于缓慢的释放速度很难达到治疗的目的，为此采取了先将微针刺入皮肤，滞留一定时间，产生微小孔洞后很快拔出微针；再将载药贴剂贴微针处理的皮肤上，通过破坏角质层以增强皮肤对药物的渗透性，促进药物吸收，提高生物利用度。

因此本发明提供一种中药复方制剂的微针透皮给药系统，其特征在于，包括以中药为原料药制备的巴布剂和微针贴。

其中所述的巴布剂是以中药挥发油和冰片为药物原料制备的巴布剂。

所述的微针透皮给药系统，是将巴布剂和微针贴包装在一起的一种组合包装，使用时需要用到巴布剂和微针贴。

所述的微针透皮给药系统，是将巴布剂和微针贴以1:1的比例包装在一起。

所述中药挥发油为栀子挥发油、郁金挥发油和麝香挥发油的混合物，挥发油的比例以生药计为：栀子300重量份、郁金300重量份、麝香重量75份。中药挥发油和冰片两者的重量比例为30：1。

所述巴布剂由支持层、膏体、防黏膜组成，支持层选自：棉布、无纺布、法兰绒、聚乙烯薄膜、玻璃纸，膏体含有基质和药物，基质选自：黏着剂、填充剂、保湿剂、交联剂、透皮促进剂、PH调节剂、防黏膜选自：防粘纸、聚乙烯薄膜。

其中所述巴布剂，制备步骤如下：

1)取挥发油混合物、蒸馏水、与黏着剂于容器内、水浴加热搅拌溶解。

2)将适量填充剂、保湿剂、交联剂混匀后加入1，用磁力搅拌器混匀，使溶解。

3)将透皮促进剂和冰片混合，用均质机研磨混匀后加入2。

4)最后加入PH调节剂，搅拌混匀，得膏体。

5)将膏体均匀涂布于无纺布上，干燥，盖上聚乙烯薄膜、剪切成适宜大小，即得。

其中所述微针贴，制备步骤如下：以电镀方式在聚合物膜上或硅微型模上喷涂微针，微针用金属或合金材料制成。

所述的微针透皮给药系统在制备治疗心绞痛，酒精中毒、高热惊厥疾病中的应用。

本发明挥发油的提取可以通过超临界萃取法获得,控制萃取压力为20-45MP,萃取温度40℃-60℃，解析压力10-30MP，解析温度10℃-20℃；(钱华丽.醒脑静注射液用中药材超临界萃取工艺研究[D].江南大学硕士学位论文,2006。)。

本发明使用的冰片需符合药典规定，挥发油与冰片重量比应为30:1，

本发明的挥发油用量为巴布剂基质的10％～20％，。

上述巴布剂基质可以由以下重量配比的材料组成：

①黏着剂：海藻酸钠、淀粉、明胶、阿拉伯胶、桃胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素及钠盐、聚丙烯酸、聚丙烯酸铵、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸酯、聚乙二醇、十八醇等。

②填充剂：高岭土、微粉硅胶、碳酸钙、白陶土、硅藻土等。

③保湿剂：甘油、丙二醇，山梨醇。

④交联剂：二氧化钛、氧化锌、三氯化铝、甘氨酸铝等金属氧化物

⑤透皮促进剂：氮酮、丙二醇、油酸、表面活性剂等

⑥PH调节剂：柠檬酸，乳酸、酒石酸

本发明一种中药复方制剂微针透皮给药系统中巴布剂剂制备主要分以下步骤：

1.取适量挥发油混合物、蒸馏水、与黏着剂于容器内、水浴加热搅拌溶解。

2.将适量填充剂、保湿剂、交联剂混匀后加入1，用磁力搅拌器混匀，使溶解。

3.将透皮促进剂和冰片混合，用均质机研磨混匀后加入2。

4.最后加入PH调节剂，搅拌混匀，得膏体。

5.将膏体均匀涂布于无纺布上，干燥，盖上聚乙烯薄膜、剪切成适宜大小，即得。

本发明所制备的微针贴，优选为金属微针贴，制备方法如下：以电镀方式在聚合物上或硅微型模具上喷涂Ti、Ni或Cu层制备金属微针。在中空微针模具上，与微针顶端相邻的外表面涂上一层掩蔽膜避免电镀。用Ni或NiFe电镀槽，10mA·cm^-2电镀6h，沉积一定厚度的金属层至模具填满可制成不同长度实心微针，本发明采用微针长度为200um。

为证明本发明的优越性，以下通过对比实验说明本发明的有益效果：

本发明方法可以治疗心绞痛，酒精中毒、高热惊厥疾病应用的药效资料如下：

本发明经药效学研究，其解热反面如下：

取Wister大鼠40只，雌雄各半，于实验前连续测温3次，体温波动不超过0.3℃，随机分成阴性对照、阳性对照、微针透皮给药制剂组、巴布剂组，每组10只，实验时停食2hr,每隔30min测量2次体温，取平均温度，分别注射生理盐水、泰诺林(阳性)，微针透皮给药制剂、巴布剂组，给药后各鼠立即注射致热剂，按照0.5、1、2、4、6、8、10、12hr的记录体温，计算体温差值，进行解热的药效学研究。

实验结果表明在致热后4小时温度逐渐上升，8小时达到最高点,阳性对照、微针透皮给药制剂组均能明显降低发热温度，微针透皮给药制剂降温起效时间比阳性对照组早，持续降温时间更久，巴布剂组降温不明显。

本发明对酒精中毒的药效学研究如下：

取SD雄性大鼠60只，分三组，每组20只，实验时禁食12h，分别为注射生理盐水的对照组、微针透皮给药制剂组、巴布剂组，给药30分钟，按照体重进行50％酒精灌胃，大鼠酒精中毒以翻正反射是否消失为指标，采集静脉血测定SOD和氧自由基。

实验结果表明大鼠酒精中毒后微针透皮给药制剂组酒精中毒症状较轻，酒精耐受时间增加，醉酒时间缩短，同时其氧化指标明显好于对照组和巴布剂组。

本发明对心绞痛的药效学研究如下：

取Wister大鼠80只，随机分成模型组、对照组(硝化甘油贴剂)、微针透皮给药制剂组、巴布剂组，每组20只，每日1贴，每日1次，每次维持24小时，疗程7天，第5天到第7天，对对照组、微针透皮给药制剂组，巴布剂组分别注射异丙肾上腺素，在第7天注射后麻醉检查心电图，采血检查和心肌病理检查。

实验结果表明微针透皮给药制剂组和硝酸甘油贴剂具有减轻由于冠心病心绞痛造成的心肌损伤的作用，其中微针透皮给药制剂组和硝酸甘油贴剂组在细胞学、ST段上抬下移的绝对值以及心肌酶指标方面都无明显差异，提示微针透皮给药制剂组和硝酸甘油贴剂减轻心肌损伤坏死的程度上基本一致，但明显好于巴布剂组。

所述本发明微针透皮给药系统,使用方法如下：

1.剥离微针贴胶布，将微针贴放置于干燥平整皮肤表面，注意相应穴位，轻按30s,揭去微针贴

2.将巴布剂贴于微针贴位置，轻按30s,保证贴合，可持续贴合24小时。

本发明所制备的一种中药复方制剂的微针透皮给药系统与其他透皮给药途径相比较有以下特点：实现了多种挥发油成分、固体药物与微针相结合共同形成高效给药途径，提高药物渗透效率，提高药物在体内的利用度。

本发明所制备的一种中药复方制剂的微针透皮给药系统在医药领域有重要的优点和广阔的前景，主要表现在以下几个方面：

1.本发明中药采用现代提取技术，提取效率更快，药物活性成分纯度更高，节省材料成本。

2.本发明采用微针为物理促渗技术，提高药物的经皮渗透速率，可将药物靶向释至皮肤特定位置、特定深度，且不刺激较深组织内的神经，故无疼痛。

3.本发明为此复方中药的新型制剂，具有用药准确，快速，体积小，携带方便，能随时停止或使用药物治疗，且微针采用金属微针成本低廉、适用于大规模生产。

4.本发明能避免肠胃吸收，通过药物靶向释放，提高病灶部位药物浓度、延长药物有效作用时间。

本发明让人意料不到的是，通过本方法可以治疗心绞痛，酒精中毒、高热惊厥疾病，而不使用本发明方法，只使用巴布剂的本发明药物，无法有效治疗心绞痛，酒精中毒、高热惊厥疾病。

附图说明

图1为微针透皮给药药物透皮积累

具体实施方式

通过以下实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。

实施例1

称取：多种挥发油混合物30g，冰片1g,聚丙烯酸钠20g，明胶25g，高岭土20g,甘油35g，氧化锌1g，吐温-805g，酒石酸1g。

制备方法：将聚丙烯酸钠20g，明胶25g,注射用水30g放入容器中，加热成溶胶后加入多种挥发油30g，并通过磁力搅拌器充分混合均匀，再将高岭土20g,甘油35g，氧化锌1g、注射用水20g研磨混匀后加入容器中，搅拌混匀；将冰片1g、吐温805g、酒石酸1g通过均质机研磨混匀后加入上述容器中，搅拌30min(转速800rpm),将所得膏体均匀涂布于无纺布上，干燥，盖上聚乙烯薄膜、剪切成适宜大小，即得。

金属微针制备方法如下：以电镀方式在聚合物上或硅微型模具上喷涂Ti、Ni或Cu层制备金属微针。在中空微针模具上，与微针顶端相邻的外表面涂上一层掩蔽膜避免电镀。用Ni或NiFe电镀槽，10mA·cm-2电镀6h，沉积一定厚度的金属层至模具填满可制成不同长度实心微针，本发明采用微针长度为200um。

实施例2

称取：多种挥发油混合物60g，冰片2g,聚乙烯吡咯烷酮20g，桃胶50g，海藻酸钠20g，微粉硅胶40g,山梨醇70g，二氧化钛2g，吐温-8010g，酒石酸1.5g。

制备方法：将聚乙烯吡咯烷酮20g，桃胶50g，海藻酸钠20g，注射用水60g放入容器中，加热成溶胶后加入多种挥发油60g，并通过磁力搅拌器充分混合均匀，再将微粉硅胶40g,山梨醇70g，二氧化钛2g、注射用水40g研磨混匀后加入容器中，搅拌混匀；将冰片2g、吐温8010g、酒石酸2g通过均质机研磨混匀后加入上述容器中，搅拌30min(转速800rpm),将所得膏体均匀涂布于无纺布上，干燥，盖上聚乙烯薄膜、剪切成适宜大小，即得。

金属微针制备方法同例1

实施例3

处方：多种挥发油混合物30g,冰片1g,阿拉伯胶30g，聚丙烯酸5g、聚乙二醇10g,硅藻土20g、山梨醇30g、三氯化铝2g，氮酮10g、乳酸1g

制备方法：将阿拉伯胶30g，聚丙烯酸5g、聚乙二醇10g，注射用水30g放入容器中，加热成溶胶后加入多种挥发油30g，并通过磁力搅拌器充分混合均匀，再将聚乙二醇10g,硅藻土20g、山梨醇30g、三氯化铝2g、注射用水20g研磨混匀后加入容器中，搅拌混匀；将冰片1g、氮酮10g、乳酸1g通过均质机研磨混匀后加入上述容器中，搅拌30min(转速800rpm),将所得膏体均匀涂布于无纺布上，干燥，盖上聚乙烯薄膜、剪切成适宜大小，即得。

初粘力测定

取例1中巴布剂，参照《中国药典》一部有关巴布剂黏附力测定的方法，用滚球实验法测定:取3片试品，将供试品置于300的倾斜板中央，并使其膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，将各规格项下的钢球从300的斜坡板上自由滚下，观察巴布剂膏面能粘住的最大号钢球，对其初粘力的大小进行评价。供试品3片均能黏住钢球。

体外经皮试验

将处理好的大鼠皮肤放置于清洁的橡胶板上，铺平；分别用200um微针在5N作用力下处理小鼠皮肤5min；然后将大鼠皮肤夹在改进的Franz扩散池口，皮肤角质层朝外，真皮层面向接收室。将例1中巴布剂紧密贴敷在大鼠皮上，接收室加满20mL生理盐水，恒温37℃士0.5℃，扩散池固定在调温恒控磁力搅拌器上。开启电磁搅拌器以100r/min的速度搅拌，于l5min,30min，1h,2h，4h，6h，8h分别从接受池中取液1mL(每次取样后均补加等量恒温的生理盐水)。共7个样，重复3次,将该样品液加1ml正己烷萃取，分离正己烷层于2ml容量瓶中，水层再加1ml正己烷充分萃取，分离正己烷层汇入容量瓶中，定容至刻度，加无水硫酸钠0.5g，摇匀，取上清，微孔滤膜过滤，精密量取1ml样品正己烷溶液，与1ml内标溶液混匀，作为供试品溶液，进样1ul,按冰片色谱条件进行GC测定，用GC法测定其峰面积,计算出不同时间的药物累积透皮量。