一种组合物在制备治疗非感染性尿道综合症药物中的应用

摘要

本发明公开了一种组合物在制备治疗非感染性尿道综合症药物中的应用。本发明中药组合物由黄芪、滑石、夏枯草等8味中药组成，化气利水、软坚散结，本发明中药组合物能够有效的治疗非感染性尿道综合症。

说明书

技术领域

本发明涉及一种组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗非感染性尿道综合症药物中的应用。

背景技术

非感染性尿道综合征是指仅有尿频、尿急和(或)尿痛的症状,而中段尿细菌定量培养阴性,并排除细菌(含结核杆菌)、真菌、厌氧菌、衣原体等微生物尿路感染者，现代医学对非感染性尿道综合征尚无满意的治疗方法,虽然口服谷维素、安定、雌激素和钙拮抗剂等可以一定程度上缓解病情,但无法达到根治的目的,而且长期服用会产生较大的副作用，而中医药在控制病情、改善症状等方面较西药具有较大优势。

综观中医古籍，虽未见非感染性尿道综合征这一病名，但从其临床表现及发病机理来看当属祖国医学 “淋证”范畴。祖国医学认为该病的发生与肾、肝、脾等  脏腑密切相关。“肾可开阖”，膀胱为“孤府”，是储尿排  尿器官，肾与膀胱相表里，生理上共同完成对津液的气化和排泄作用；《素问·灵兰秘典论》曰：“膀胱州都之官，津液藏焉，气化则能出焉”均说明该病的发生与肾有关。朱丹溪云：“气血冲和，万病不生，一有拂郁，诸  病生焉”；《证治汇补》说：“心肾全郁，遂使阴阳乖格，清浊相干，蓄于下焦膀胱，而水道涩焉”，则认为该病与肝  郁亦有关联。《灵枢·口问篇》中强调：“中气不足，溲便  为之变”；李东垣在《脾胃论·脾虚则九窍不通论》中也有论述“脾胃即为阴火所乘，元气闭塞下流，即清气不生，九窍为之不利”；《朱丹溪·小便不通》中明确指出了 “提其气，气升则水自降，益气承载其水也”的看法，所以该病的发生又与脾有关。黄孝明[黄晓明主治尿道综合症经验介绍 [J] 浙江中西医结合杂志 2005 15，（2）：114-115] 指出该病病位在膀胱，发病脏腑主要与  心、肝、肾有关。心为脏腑之主而总统魂魄；手少阴心  经与手太阳小肠经在心与小肠之间相互络属，故心与小肠相为表里，而小肠泌别清浊的功能与尿液的量有关；又足厥阴肝经“起于足大趾爪甲后……沿大腿内侧中线进入阴毛中，绕阴器，至少腹……”；而肾与膀胱互为表里，均主水，水入小肠而下于胞，行阴而为溲便。故以上各脏腑的功能失调，都会影响膀胱的正常排尿功能，引起尿频、尿急、尿痛。

本发明药物采用“化气法”，以健脾益肾，利水散结为治疗原则，结合多年临床用药经验而研制的，以大剂量补气药为基础，尤如张景岳所论述：“夫膀胱为藏水之府，而水之入也，由气以化水，故有气斯有水；水之出也，由水以达气，故有水始有溺；经曰气化则能出矣！盖有化而入，而后有化而出，无化而出，必其无化而入，是以其入其出皆有气化。……今凡气虚而闭者必以真阳下竭，元海无根，水火不交，阴阳否隔，所以气自气而气不化水，水自水而水蓄不行”，治疗必须“得其化”，本发明药物组方以助三焦气化为主要目的，气化得行则小便自通，针对肾虚气弱，阴阳失衡的病理基础，治疗以扶正补虚治其本，采用补气益肾为主，以大剂补气使气升则水自降下，辅以平衡阴阳，助肾阳滋肾精，使水火交媾，得生气之源。针对病标之瘀血、败精、气滞、痰凝、热郁等因素而采用清利湿热导水，软坚散结化瘀，疏利气机宣壅以治其标，恢复三焦气化之正常，共奏健脾益肾，利水散结之功效。组方构思巧妙，配伍精当，充分依据中医理论，适时结合现代医学病理分析及药理研究而施治，组方思想鲜明，具有创新性。

本发明是在中国专利ZL 200410091455.5的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。中国专利ZL 200410091455.5未记载该中药组合物在制备治疗非感染性尿道综合症药物中的应用。

发明内容

本发明目的提供一种组合物在制备治疗非感染性尿道综合症药物中的应用。

所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪30-150份   滑石7-28份  夏枯草10-40份  女贞子7-28份

荔枝核10-40份  琥珀1-4份   肉桂1.5-6份    黄柏3-15份。

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

黄芪70份      滑石14份     夏枯草21份     女贞子14份  

荔枝核21份    琥珀2.1份    肉桂2.8份      黄柏7份。

或：

黄芪30份      滑石7份     夏枯草10份     女贞子7份  

荔枝核10份    琥珀1份     肉桂1.5份      黄柏3份。

或：

黄芪150份      滑石28份     夏枯草40份     女贞子28份  

荔枝核40份    琥珀4份    肉桂6份      黄柏15份。或：

黄芪30份      滑石28份     夏枯草10份     女贞子28份  

荔枝核10份    琥珀4份      肉桂1.5份      黄柏15份。

本发明所述中药可以被有相同或相似功效果的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。

本发明中药组合物的活性成分可以由常规的提取工艺[如范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）]制得，更优选地，所述中药组合物的活性成分由下列步骤制成：

（1）、按原料药重量份比例称取中药材，分别净选，粉碎；

（2）、取黄芪、黄柏，加50-70%乙醇，加热回流提取1-3次，每次0.5-3小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，备用；

（3）、取女贞子，加6-10倍量70-90%乙醇，加热回流提取1-3次，时间为每次1-3小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，备用；

（4）、取肉桂，加4-8倍量水浸泡1-2小时后，提取挥发油2-6小时，挥发油另器收集，水提取液过滤收集，残渣备用；

（5）、取夏枯草、荔枝核及步骤（4）所得残渣，加8-10倍量水，煎煮两次，第一次1-3小时，第二次1-2小时，提取液过滤，合并，加入步骤（4）所得水溶液，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，备用；

（6）、取滑石、琥珀，粉碎成100目细粉，备用；

步骤（2）所得清膏、步骤（3）所得清膏、步骤（4）所得挥发油、步骤（5）所得清膏和步骤（6）所得细粉共同构成本发明所述中药组合物的活性成分。

本发明所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、口服液或丸剂。

本发明还提供了该中药组合物胶囊剂的制备方法：

（1）、取所述中药材，分别净选，粉碎，按比例量称取；

（2）、取黄芪、黄柏，加50-70%乙醇，加热回流提取1-3次，每次0.5-3小时，优选地，加热回流提取1-2次，第一次加8-12倍量，提取1-3小时，第二次加6-9倍量，提取0.5-2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，真空干燥，干膏备用；

（3）、取女贞子，加6-10倍量70-90%乙醇，加热回流提取1-3次，时间为每次1-3小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，真空干燥，干膏备用；

（4）、取肉桂，加4-8倍量水浸泡1-2小时后，提取挥发油2-6小时，挥发油另器收集，出油率不得少于l.0%，水提取液过滤收集，残渣备用；

（5）、取夏枯草、荔枝核及步骤（4）所得残渣，加8-10倍量水，煎煮两次，第一次1-3小时，第二次1-2小时，提取液过滤，合并，加入步骤（4）所得水溶液，浓缩成相对密度为1.20-1.25的清膏，真空干燥，所得干膏与步骤（2）所得干膏、步骤（3）所得干膏混合粉碎成100目粉备用；

（6）、取滑石、琥珀，粉碎成100目粉，备用；

（7）、将步骤（5）所得干膏粉、步骤（6）所得细粉和适量辅料混合均匀，用80%乙醇为粘合剂，高速搅拌制粒，60-70℃烘干，整粒；

（8）、筛出细粉，喷入步骤（4）所得挥发油，与颗粒混合均匀，密闭，装胶囊，即得。

本发明所述中药组合物，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业出版社）。

本发明所述中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

本发明的应用中，所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。

为阐明本发明中药组合物治疗非感染性尿道综合症的活性，用按实施例1方法所制得的药物（以下称本发明药物）进行了下列试验，以证实该药物组合物治疗非感染性尿道综合症的临床效果，说明其在制药领域的新用途。

临床资料

1.1 一般资料：收集78例患者均为河北以岭医院在2009-2012年收治的非感染性尿道综合症。全部病例尿频、排尿不适征持续1年以上，临床表现以尿频为突出，日间排尿平均2-3次／h，且每次尿量不多，多有较明显的精神因素。将病人随机分为试验组39例和对照组39例，两组病人在年龄、性别、病程、病情分布以及并发症上比较(P>0．05)无显著性差异，具有可比性。

1.2病例入选标准为：(1)有尿频、排尿不适的症状；(2)3次中段尿细菌培养计数阴性；(3)临床无其它微生物尿路感染证据，尿常规正常。

1.3病例排除标准：排除妇科检查异常；排除尿道位置不正常，发现尿道肉阜，尿道、膀胱镜检发现膀胱内明显病变；排除尿路结核菌、厌氧菌及真菌感染；有不洁性交史者，排除尿路衣原体、淋球菌感染。

治疗方法

对照组给予安定2．5mg、谷维素20mg，每日各3次口服，试验组口服本发明药物，每次2-4粒，每日3次。疗程为4周，连续用药2个疗程。

疗效观察

3.1 观察指标 ：本病化验均为阴性，难以检查结果作前后对比，故采用治疗前后尿频等症状缓解程度作疗效评定指标。

3.2疗效标准：痊愈：尿频完全缓解，排尿次数及每次尿量恢复正常、尿急、尿痛消失；好转：尿频改善，排尿次数较治疗前减少50％以上，每次尿量明显增多，尿急、尿痛消失；无效：尿频无改善，仍伴有尿急、尿痛。

3.3 统计学方法 所有资料采用统计软件SPSS11.5处理数据；计量资料采用t检验；技术资料采用x²检验；参数用                                                表示。

结果

4.1；疗效结果比较，结果见表1：

表1两组疗效比较结果

 

注：*与对照组比较P<0.05

4.2临床症状、体征消失率情况比较，对照组和试验组的所有病例均具有尿急、尿痛、尿频症状，其中对照组中腰痛症状28例、乏力症状30例，试验组中腰痛症状25例、乏力症状33例，试验结果见表2：

表2临床症状、体征消失率情况比较结果

注：*与对照组比较P<0.05

4.3小结：由以上的实验结果可知，本发明药物治疗非感染型尿道综合症，其中痊愈25例，好转13例，无效1例，总有效率达到了97.4%，与对照组比较有显著性差异P<0.05；在临床症状、体征变化上，本发明药物治疗后与对照组治疗后比较均有显著性差异，其中在治疗尿急、尿频、腰痛体征消失率上与对照组比较有显著性差异，P<0.05，在尿痛、乏力体征的消失率比较上有显著性差异，P<0.05。通过临床试验证实，本发明药物可以明显提高非感染性尿道综合征患者的治疗效果，改善排尿状态，疗效优于单纯西医常规治疗，且为纯中药制剂，无明显的毒副作用，故有广泛的应用前景。

具体实施方式

实施例1：本发明药物胶囊剂的制备

处方：

黄芪70克      滑石14克     夏枯草21克     女贞子14克

荔枝核21克    琥珀2.1克    肉桂2.8克      黄柏7克

制备方法：

（1）、按处方量称取中药材，分别净选，粉碎；

（2）、取黄芪、黄柏，加60%乙醇，加热回流提取2次，第一次加10倍量，提取2小时，第二次加8倍量，提取1小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20的清膏，真空干燥，干膏备用；

（3）、取女贞子，加8倍量80%乙醇，加热回流提取2次，时间为每次2小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20的清膏，真空干燥，干膏备用；

（4）、取肉桂，加6倍量水浸泡1小时后，提取挥发油4小时，挥发油另器收集，水提取液过滤收集，残渣备用；

（5）、取夏枯草、荔枝核及步骤（4）所得残渣，加9倍量水，煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液过滤，合并，加入步骤（4）所得水溶液，浓缩成相对密度为1.20的清膏，真空干燥，所得干膏与步骤（2）所得干膏、步骤（3）所得干膏混合粉碎成100目粉备用；

（6）、取滑石、琥珀，粉碎成100目粉，备用；

（7）、将步骤（5）所得干膏粉、步骤（6）所得细粉和适量辅料混合均匀，用80%乙醇为粘合剂，高速搅拌制粒，60℃制粒，烘干，整粒；

（8）、筛出细粉，喷入步骤（4）所得挥发油，与颗粒混合均匀，密闭，装胶囊，即得。

实施例2：本发明药物片剂的制备

处方：

黄芪30克      滑石7克     夏枯草10克     女贞子7克  

荔枝核10克    琥珀1克     肉桂1.5克      黄柏3克

制备方法：

（1）、按处方量称取中药材，分别净选，粉碎；

（2）、取黄芪、黄柏，加50%乙醇，加热回流提取2次，第一次加9倍量，提取3小时，第二次加8倍量，提取1.5小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.25的清膏，备用；

（3）、取女贞子，加6倍量70%乙醇，加热回流提取1次，时间为每次1小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.25的清膏，备用；

（4）、取肉桂，加4倍量水浸泡1小时后，提取挥发油2小时，挥发油另器收集，水提取液过滤收集，残渣备用；

（5）、取夏枯草、荔枝核及步骤（4）所得残渣，加8倍量水，煎煮两次，第一次1小时，第二次2小时，提取液过滤，合并，加入步骤（4）所得水溶液，浓缩成相对密度为1.20的清膏，备用；

（6）、取滑石、琥珀，粉碎成100目细粉，备用；

（7）、按常规制剂方法制成片剂。

实施例3：本发明药物胶囊剂的制备

处方：

黄芪150份      滑石28份     夏枯草40份     女贞子28份  

荔枝核40份    琥珀4份    肉桂6份      黄柏15份。

（1）、按处方量称取中药材，分别净选，粉碎；

（2）、取黄芪、黄柏，加70%乙醇，加热回流提取2次，第一次加10倍量，提取0.5小时，第二次加8倍量，提取2小时，提取液过滤，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20的清膏，真空干燥，干膏备用；

（3）、取女贞子，加10倍量90%乙醇，加热回流提取3次，时间为每次3小时，提取液滤过，合并，减压回收乙醇后，浓缩成相对密度为1.20的清膏，真空干燥，干膏备用；

（4）、取肉桂，加8倍量水浸泡2小时后，提取挥发油6小时，挥发油另器收集，水提取液过滤收集，残渣备用；

（5）、取夏枯草、荔枝核及步骤（4）所得残渣，加10倍量水，煎煮两次，第一次3小时，第二次1小时，提取液过滤，合并，加入步骤（4）所得水溶液，浓缩成相对密度为1.25的清膏，真空干燥，所得干膏与步骤（2）所得干膏、步骤（3）所得干膏混合粉碎成100目粉备用；

（6）、取滑石、琥珀，粉碎成100目粉，备用；

（7）、将步骤（5）所得干膏粉、步骤（6）所得细粉和适量辅料混合均匀，用80%乙醇为粘合剂，高速搅拌制粒，70℃制粒，烘干，整粒；

（8）、筛出细粉，喷入步骤（4）所得挥发油，与颗粒混合均匀，密闭，装胶囊，即得。

实施例4：本发明药物丸剂的制备

处方：

黄芪30克      滑石28克     夏枯草10克     女贞子28克  

荔枝核10克    琥珀4克      肉桂1.5克      黄柏15克

制备方法：按常规制剂方法制成丸剂。

实施例5：本发明药物口服液的制备

处方：黄芪34克      滑石12克     夏枯草19克     女贞子18克  

荔枝核25克    琥珀2.5克    肉桂4.5克      黄柏13克

制备方法：按常规制剂方法制成口服液。