用于冷冻等分器的机器人末端执行器以及从生物样本中取出冷冻等分试样的方法

摘要

一种用于从多个容器中的一批冷冻样本收集冷冻等分试样的机器人末端执行器具有用于从所述冷冻样本中取出冷冻样本芯的取芯钻头和适于从所述冷冻样本中提取冷冻样本芯的冷冻样本芯提取系统。填充水平检测系统适于检测所述冷冻样本的表面的位置。处理器适于接收来自所述填充水平检测系统的信号并且使用所述信号和关于所述冷冻样本芯提取系统的操作的信息来确定以下至少一者：(a)所述取芯钻头所获得的冷冻样本芯中所含有的材料量；以及(b)需要从特定冷冻样本获取以从所述冷冻样本获得预定量的材料的冷冻样本芯数目。

说明书

技术领域

本发明大体上涉及用于在维持样本完整的同时从冷冻生物样本 中取出冷冻等分试样的设备和方法，并且更明确地说，涉及用于确保 从冷冻样本中取出的冷冻等分试样是适合分析的材料的设备和方法。

背景技术

通常保存生物样本来支持广泛范围的生物医学和生物学研究，所 述研究包括但不限于转化研究、分子医学和生物标志物发现。生物样 本包括动物(包括人类)、植物、原生动物、真菌、细菌、病毒或其它 生物起源的任何样本。举例来说，生物样本包括但不限于：生物体和 /或与生物体分离或由生物体分泌的生物流体，例如血浆、血清、尿、 全血、脐带血、其它基于血液的衍生物、脑脊液、粘液(来自呼吸道、 宫颈)、腹水、唾液、羊水、精液、泪水、汗液、任何来自植物的流 体(包括树液)；细胞(例如，动物、植物、原生动物、真菌或细菌细胞)， 包括软层细胞；细胞裂解液、均浆或悬浮液；微粒体；细胞器(例如， 线粒体)；核酸(例如，RNA、DNA)，包括染色体DNA、线粒体DNA 和质粒(例如，种子质粒)；悬浮液或溶液中的小分子化合物(例如， DMSO中的小分子化合物)；以及其它基于流体的生物样本。生物样 本还可包括植物、植物的一部分(例如，种子)和组织(例如，肌肉、脂 肪、皮肤等)。

生物银行通常将这些有价值的样本储存在容器(例如，管子、小 瓶等)中并且将它们冷藏(例如，放在使用液氮或液氮以上的气相的处 于-80摄氏度或更低的冷冻箱中)来将冷冻样本的生化组分和完整性 保存得尽可能接近于体内状态以有助于对样本进行准确的可再现分 析。

有时可能需要对已被冷冻的样本进行一个或多个测试。举例来 说，研究员可能想要对具有某些特征的一组样本执行测试。特定样本 可能含有足够的材料来支持许多不同测试。为了节省资源，通常从较 大的冷藏样本(有时称为母样本)中取出称为等分试样的较小样本以 供在一个或多个测试中使用，所以母样本的剩余部分将可用于将来的 一个或多个不同测试。

生物银行已经采用不同方式来解决这种需要以提供样本等分试 样。一种选择是大体积冷冻样本，在需要等分试样时将其解冻，并且 接着将母样本的任何剩余部分重新冷冻以供在冷藏状态下储存，直到 将来需要等分试样为止。这种选择充分使用冷冻储存空间；但是，这 种效能是以样本质量为代价换来的。再三地将样本暴露到冷冻/解冻 循环会使样本的临界生物分子(例如，RNA)降解以及破坏生物标志 物，任何一者都可能会危及使用从受到破坏的样本获得的数据进行的 任何研究的结果。

另一种选择是大体积冷冻样本，在需要等分试样时将其解冻，将 母样本的剩余部分细分为小体积以制备额外等分试样以供将来测试， 并且接着将这些较小体积的等分试样重新冷冻以单独地冷藏每个等 分试样，直到需要用于将来测试为止。这种方法限制了样本所经受的 冷冻/解冻循环的数目，但是存在与冷冻储存空间的较大容积、劳力 和保存冷藏等分试样所需要的样本容器(例如，管子、小瓶等)的较大 库存相关联的额外费用。此外，即使有限数目的冷冻/解冻循环也能 使等分试样降级或受到破坏。

又一种方法是在第一次冷冻之前将大体积样本分成较小体积的 等分试样。这种方法可以将样本可能受到的冷冻解冻循环的数目限制 为仅一次；但是，对于这种方法，存在与劳力、冷冻储存空间和样本 容器库存需求的成本相关联的缺点。

美国授权前公布第20090019877号公开了一种用于在不解冻原 始(母)样本的情况下从冷冻生物样本中提取冷冻样本芯的系统，所述 美国授权前公布的内容以引用的方式并入本文中。所述系统使用包括 中空取芯钻头的钻子来从原始母样本中取出冷冻芯样本而无需解冻 母样本。钻子所获得的冷冻样本芯被用作测试的等分试样。在移除冷 冻芯之后，将样本的剩余部分放回到其原始容器中进行冷冻储存，直 到将来需要来自母样本的另一个等分试样来进行测试为止。

本发明的发明人已经开发出了使用在不解冻样本的情况下从冷 冻样本提取冷冻样本芯的系统来改善从冷冻样本提供冷冻等分试样 的能力的系统和方法，其将在下文中进行描述。

发明内容

本发明的一个方面是一种用于从一批冷冻样本收集冷冻等分试 样的机器人末端执行器，其中所述冷冻样本容纳在多个容器中，并且 每个冷冻样本具有与所述容器的底部间隔开的表面。所述机器人末端 执行器包括取芯钻头，其用于从所述冷冻样本取出冷冻样本芯。冷冻 样本芯提取系统适于以从所述冷冻样本中提取冷冻样本芯的方式相 对于所述冷冻样本移动所述取芯钻头。所述执行器还具有填充水平检 测系统，其适于检测所述冷冻样本的所述表面的位置。处理器适于接 收来自所述填充水平检测系统的信号并且使用所述信号和关于所述 冷冻样本芯提取系统的操作的信息来确定以下至少一者：(a)所述取芯 钻头所获得的冷冻样本芯中所含有的材料量；以及(b)需要从特定冷 冻样本获取以从所述冷冻样本获得预定量的材料的冷冻样本芯数目。

本发明的另一个方面是一种用于从一批冷冻样本自动收集冷冻 等分试样的冷冻等分器系统的填充水平检测系统，其中所述冷冻样本 容纳在多个容器中，并且每个冷冻样本具有与所述容器的底部间隔开 的表面。所述填充水平检测系统包括处理器以及以下至少一者：(a) 成像系统以及适于朝向和远离所述冷冻样本中的一者移动所述成像 系统的系统，其中所述处理器适于确定何时所述成像系统聚焦于所述 冷冻样本的表面上并且使用关于当所述成像系统聚焦于所述冷冻样 本的所述表面上时所述成像系统的位置的信息来确定所述冷冻样本 的所述表面的位置；(b)探针、用于朝向和远离所述冷冻样本中的一 者的表面移动所述探针的系统以及适于检测所述冷冻样本的所述表 面与所述探针之间的接触的传感器，其中所述处理器适于使用来自所 述传感器的信号和关于所述用于移动所述探针的系统的操作的信息 来确定所述冷冻样本的所述表面的位置；以及(c)机器人末端执行器， 其包括适于提升所述容器中的一者的抓爪和适于通过测量所述所提 升的容器对所述末端执行器施加的力来检测所述所提升的容器的重 量的传感器，其中所述处理器适于使用来自所述传感器的信号和关于 所述容器中所含有的样本的信息来确定所述冷冻样本的所述表面的 位置。

本发明的又一个方面是一种从容器中所含有的冷冻样本中取出 冷冻等分试样的自动化方法。所述方法包括使用传感器来确定所述冷 冻样本的与所述容器的底部间隔开的表面的位置并且向处理器输出 指示所述表面的位置的信号。在所述处理器的引导下将取芯钻头的尖 端机械式插入到所述冷冻样本中到达所述冷冻样本内的某个位置。将 所述取芯钻头从所述冷冻样本中机械式缩回以获得冷冻样本芯，其中 所述冷冻样本芯形成所述冷冻等分试样的至少一部分。所述方法包括 通过使用关于所述样本的所述表面的位置和所述冷冻样本内的所述 位置的信息确定所述冷冻等分试样是否至少含有预定最小体积的样 本材料来确保所述冷冻等分试样至少包括所述预定最小体积的样本 材料。

本发明的另一个方面是一种用于移动并称重容器的机器人末端 执行器。所述机器人末端执行器包括框架、安装支架以及安装在所述 安装支架上的抓爪组件。所述抓爪组件可操作以将含有样本材料的容 器固持在悬挂位置中，使得所述抓爪组件承受所述容器和所述容器中 的样本材料的重量。重量传感器连接到所述框架和安装支架。所述重 量传感器适于输出指示通过所述重量传感器在所述框架与安装支架 之间传送的力的量的信号。所述机器人末端执行器还包括锁定机构， 其具有锁定元件。所述锁定元件能够在锁定位置与非锁定位置之间选 择性移动。在所述锁定位置中，所述锁定元件限制所述安装支架与框 架之间的相对移动并且承受所述安装支架的至少一些重量。在所述非 锁定位置中，所述锁定元件不承受所述安装支架的任何重量并且所述 重量传感器承受所述安装支架的重量。

其它目的和特征将在下文中部分是显而易见的，并且部分被指 出。

附图说明

图1是用于从冷冻样本中取出冷冻等分试样的机器人末端执行 器的一个实施方案的透视图；

图2是机器人末端执行器的侧视图；

图3是机器人末端执行器的正视图；

图4是机器人末端执行器的底部平面图；

图5是在图4的包括线5--5的平面中截取的机器人末端执行器 的横截面，其绘示推出器处于缩进位置；

图6是在图4的包括线6--6的平面中截取的放大不完全横截面， 其绘示处于缩进位置的推出器与取芯钻头的相对位置；

图7是与图5类似的机器人末端执行器的横截面，其绘示推出器 处于延伸位置；

图8是与图6类似的放大不完全横截面，其绘示当推出器处于延 伸位置时推出器与取芯钻头的相对位置；

图9A-9H示出使用末端执行器来从冷冻样本中取出冷冻样本芯 的方法的一个实施方案；

图10A-10D示出使用末端执行器来从冷冻样本中取出冷冻样本 芯的方法的另一个实施方案；

图11是本发明的末端执行器的另一个实施方案的透视图；

图12是图11中所示的末端执行器的侧视图；

图13是图11中所示的末端执行器的底部平面图；并且

图14A和图14B是在图13的包括线14--14的平面中截取的图 11所示的末端执行器的横截面，图14A示出末端执行器处于运送容 器的配置，并且图14B示出末端执行器处于对容器进行称重的配置。

对应的参考数字在附图中始终指示对应的零件。

具体实施方式

图1-8中示出大体上标示为101的机器人末端执行器的一个实施 方案。机器人末端执行器101适合与机器人定位系统(未图示)一起使 用以从一批冷冻样本(例如，来自一个或多个生物银行的冷藏生物样 本)自动收集多个冷冻等分试样。末端执行器101可在本发明的广泛 范围内适于与几乎任何机器人定位系统一起使用，所述机器人定位系 统包括但不限于铰接式机器人臂、非铰接式机械手、龙门式或其它笛 卡尔坐标定位系统(不管此类定位系统是否包括机器人臂)、选择顺应 性装配机械手(SCARA)等。相对于环境移动样本而不相对于环境移动 末端执行器101的定位系统也在本发明的范围内。能够相对于样本自 动定位末端执行器101以使得末端执行器和机器人定位系统一起形 成能够从冷冻样本获得冷冻等分试样的机器人系统的任何机器人定 位系统在本发明的广泛范围内是合适的。

举例来说，附图中所示出的机器人末端执行器101适合至少与龙 门式笛卡尔坐标定位系统一起使用。末端执行器101包括Z轴马达 103和Z轴托架105，其适于连接到可操作来提供支座沿着X轴和Y 轴的受控移动的龙门式机器人定位系统的框架上的支座(未图示)。当 安装于机器人定位系统上时，Z轴托架105支撑末端执行器101的其 余部分，使得机器人定位系统可通过移动Z轴托架来移动整个末端执 行器。应认识到，可在不脱离本发明的范围的情况下修改末端执行器 以使得末端执行器的一些部件和/或功能性位于定位系统上或由定位 系统执行且/或使得定位系统的一些部件和/或功能性位于末端执行器 上或由末端执行器执行。

机器人末端执行器101包括中空取芯钻头111(例如，具有割嘴的 中空针)和冷冻样本芯提取系统113，所述冷冻样本芯提取系统适于相 对于冷冻样本移动取芯钻头以从冷冻样本提取冷冻样本芯。举例来 说，所示出的实施方案中的冷冻样本芯提取系统113包括马达115， 其适于旋转取芯钻头111。Z轴马达103在本实施方案中也构成冷冻 样本芯提取系统113的一部分，并且可操作来沿着Z轴(例如，上下 垂直)移动取芯钻头111。末端执行器101包括轴杆121，其固持取芯 钻头111，使得取芯钻头111的长轴与Z轴对准(例如，使得取芯钻头 在垂直定向上)。轴杆121被安装成通过取芯钻头马达115来围绕Z 轴旋转，使得取芯钻头马达旋转轴杆来产生取芯钻头111的旋转。因 此，冷冻样本芯提取系统113可操作来旋转取芯钻头111，同时将其 轴向移动到冷冻样本中以产生钻孔动作。当冷冻样本的钻孔完成时， Z轴马达103可向后移动(例如，升高)取芯钻头111离开冷冻样本， 使得冷冻样本芯保留在中空取芯钻头内。虽然附图中所示出的机器人 末端执行器101旋转取芯钻头111，但冷冻样本芯提取系统可在本发 明的广泛范围内不同地操作。可将取芯钻头或其它合适的取样仪器移 动到冷冻样本中并且将其缩回以使得冷冻样本芯保留于其中的任何 系统可在本发明的广泛范围内充当冷冻样本芯提取系统。

机器人末端执行器101包括填充水平检测系统131，其适于检测 容器中的冷冻样本的表面(例如，上表面)的位置。生物银行将冷冻样 本储存在容器(例如，管子、小瓶等)中。每个冷冻样本具有当在相应 容器中冷冻或重新冷冻样本以形成冷冻样本时形成的与容器的底部 间隔开的表面。容器内的冷冻样本的表面的位置可出于许多不同原因 而改变。举例来说，最初放置在容器中的样本量可由于可用的样本量 的不同、用样本材料填充容器的工作人员或其他人的动作缺少一致 性、在冷冻过程期间容器倾斜、不将容器填充到最大限度的决定或其 它原因而改变。此外，在先前在样本处于解冻状态的同时从样本取出 等分试样之后，一些冷冻样本可能已经被重新冷冻。当样本在已经在 解冻状态下从容器移除等分试样之后重新冷冻时，冷冻样本的表面的 水平将低于其最初所具有的水平。虽然样本可定向成使得表面是在样 本顶部的上表面，但应理解，在本发明的范围内，样本和容器可定向 成使得表面不在样本顶部(例如，容器和样本可在样本冷冻之后从竖 直定向旋转到水平定向)。

处理器(未图示)接收来自填充水平检测系统131的信号。处理器 适宜是控制样本芯提取系统113的操作的同一处理器。处理器还可控 制机器人定位系统和由末端执行器101与机器人定位系统的组合产 生的机器人系统的任何其它方面。处理器使用来自填充水平检测系统 131的信号连同关于样本芯提取系统113的操作的信息来确定以下至 少一者：(a)末端执行器101所获得(例如，取芯钻头111所获得)的冷 冻样本芯中所含有的冷冻样本材料量；以及(b)需要从特定冷冻样本 获取以从那个冷冻样本获得预定量的样本材料的冷冻样本芯数目。被 提供用于特定测试的样本等分试样有时必须至少含有预定最小量的 样本材料。举例来说，一些测试需要至少约100μL的样本材料。填 充水平检测系统131使得处理器能够确定冷冻样本中含有多少样本 材料并且使用这个信息来确定需要多少冷冻样本芯来在等分试样中 提供预定最小量的样本材料，同时节省有价值的样本材料以供在将来 测试中使用。

所示出的实施方案中的填充水平检测系统131通过在朝向样本 移动末端执行器时检测冷冻样本与末端执行器101之间的接触来识 别冷冻样本的表面的位置。当检测到接触时，处理器接收指示已经检 测到接触的信号。处理器使用关于对应于当末端执行器接触样本时的 时间的末端执行器101的位置的信息来估计样本表面的位置。

举例来说，末端执行器101适宜包括推出器141，其适于从取芯 钻头的末端推出取芯钻头111中所含有的冷冻样本芯。如图5-8中所 示出，推出器141可在推出器从取芯钻头111的远端延伸所在的延伸 位置(图7和图8)与推出器未从取芯钻头的远端延伸所在的缩进位置 (图5和图6)之间移动。推出器141适宜可通过由处理器控制的致动 器143(例如，气动致动器)来在延伸位置与缩进位置之间移动。如图 5和图7中所示出，致动器143安装在末端致动器101的顶部，并且 推出器141是可操作地连接到致动器143的杆145的活塞，使得推出 器在致动器的杆移动时移动。推出器141的连接到杆145的末端适宜 连同杆的末端一起移动。随着致动器杆145从其缩进位置(图5)移动 到其延伸位置(图7)，推出器的与致动器143相反的末端移动通过取 芯钻头111的中空中心，一直超过取芯钻头的远端。保留在取芯钻头 111的中空中心内的任何冷冻样本芯进而被推离末端执行器101。

如图7和图8中所示出，推出器141相对于末端执行器101的其 它部分来布置，使得当推出器处于其延伸位置并且末端执行器101定 位在样本上方并接着下降直到其接触样本为止时，推出器最初接触冷 冻样本。填充水平检测系统131包括传感器147，其适于检测末端执 行器101(例如，延伸的推出器141)与冷冻样本的表面之间的接触。 各种传感器可在本发明的范围内用来检测末端执行器101与冷冻样 本的表面之间的接触。举一个例子来说，推出器141可适于在推出器 接触冷冻样本时通过冷冻样本从延伸位置朝向缩进位置移动。可进行 这点的一种方式是通过使用能够在推出器141处于延伸位置时就断 开或断电以使得当推出器的远端接触冷冻样本时推出器自由地朝向 缩进位置滑回的致动器143。传感器147适宜为由推出器从延伸位置 朝向缩进位置移动激活的固态开关或其它装置。如举例示出，致动器 杆145包括磁体149或其它材料，其致使定位在致动器上邻近于致动 器杆的临近传感器147在所述磁体或其它材料相对于传感器移动时 产生信号。已经具有内置传感器来检测致动器杆的移动的适宜气动致 动器可从美国SMC公司或其它商业供应商处购买。

另一种选择是使用适于检测与末端执行器101(例如，延伸的推出 器141)与冷冻样本之间的接触相关联的电特性的变化的传感器。推出 器141或末端执行器101的其它零件与样本之间的接触可导致各种变 化，例如阻抗、导电性、电容等的变化。一个或多个传感器可并入到 末端执行器101中来检测一个或多个电变化。可代替运动激活式传感 器147或结合运动激活式传感器来使用监视电特性的传感器。

填充水平检测系统131还可包括成像系统。举例来说，附图中所 示出的末端执行器101包括相机161。相机161适宜可操作来观察冷 冻样本以确定是否已经从冷冻样本中取出任何冷冻样本芯，并且如果 已经取出，那么确定可从冷冻母样本中取出另一个冷冻样本芯所在的 合适地方的位置。美国临时专利申请序列号61/418,688中提供关于使 用相机来观察冷冻样本的额外细节，所述专利申请的内容以引用的方 式并入本文中。相机161适宜具有或能够被调节来具有窄场深，使得 只有在距相机的指定窄范围的距离内的物体在焦点上。处理器可适于 相对于冷冻样本的表面移动成像系统161(例如，通过移动整个末端执 行器101)，确定何时成像系统聚焦在表面上，并且使用关于当成像系 统聚焦在冷冻样本的表面上时成像系统的位置的信息来确定所述冷 冻样本的表面的位置。

如图11-14B中所示出，填充水平检测系统131可包括末端执行 器301，其具有适于提升一个样本容器的抓爪组件303以及适于通过 测量所提升的容器对末端执行器施加的力来检测所提升的容器的重 量的传感器305。图11-14B中所示出的实施方案的抓爪组件303和 重量传感器305可被视为双零件末端执行器的一个零件，所述双零件 末端执行器的另一个零件适宜为上文描述的末端执行器101。这个双 零件末端执行器的每个零件101、301适宜与共用处理器处于信令连 通，并且可通过处理器和定位系统来相对于样本容器定位，但所述两 个零件101、301不必安装在定位系统上的相同地方，并且未必需要 可通过定位系统来定位，使得末端执行器的两个零件101、301同时 寻址一个容器。举例来说，双零件末端执行器的零件101、301可适 宜安装在龙门式定位系统的横梁的相反侧上。或者，抓爪和重量传感 器可在本发明的广泛范围内集成为具有上文描述的末端执行器101 的特征的单个单零件末端执行器。另外，填充水平检测系统131未必 需要包括上文结合末端执行器101描述的任何特征，并且可在本发明 的广泛范围内完全由重量感测末端执行器(例如重量感测末端执行器 301)组成。

参看图11-13，末端执行器301包括框架307。框架的大小、形 状和配置可在本发明的范围内广泛改变。如图所示，框架307包括板 309和从所述板横向延伸的臂311。框架309适宜安装在Z轴托架上 或充当Z轴托架，其可由z轴马达或致动器313来回(例如，垂直地) 驱动。

抓爪组件303可操作来选择性地固持和释放含有样本材料的容 器。举例来说，抓爪组件303适合选择性地将容器提离工作平台(未 图示)，将容器运送到不同地方，并且接着放下容器并放开它。因此， 抓爪组件303允许执行器301作为取放末端执行器来操作。关于机器 人抓爪组件的构造和操作的细节是本领域的技术人员众所周知的，并 且不需要在本文中进行陈述。附图中所示出的抓爪组件303具有多个 可移动的指状物315(例如，四个指状物)，其可选择性地在指状物被 定位来固持容器所在的固持配置与指状物被定位来释放容器所在的 释放配置之间移动。当指状物315处于固持配置时，抓爪组件303可 将含有样本材料的容器固持在悬挂位置中，使得抓爪组件承受容器以 及其中任何样本材料的重量。合适的抓爪组件可从众多不同的商业供 应商处购买。附图中所示出的抓爪组件303只是可在本发明的范围内 使用的许多选择之一。

抓爪组件303安装在安装支架321上。安装支架的大小、形状和 配置可在本发明的广泛范围内广泛改变。如图所示，安装支架321包 括板323以及位于板的相对末端处的一对横向延伸臂325、327。在 所示出的实施方案中，抓爪组件303安装在下臂325上。线性轴承 331将安装支架321连接到框架307。如图所示，举例来说，线性轴 承包括安装在轨道335上的滑块333以实现滑块相对于轨道的滑移。 如图13中所示出，轨道335在相反侧上具有沟槽339，并且滑块333 具有延伸到沟槽339中的臂337。轴承(未图示)定位在滑块333与轨 道335之间以有助于滑块沿着轨道的滑移。线性轴承331限制滑块 333在除了沿着轨道335轴向之外的所有方向上的移动。安装支架321 的板323安装在滑块333上，并且轨道335安装在框架307上。线性 轴承331被定向为允许安装支架321在垂直方向上相对于框架307移 动，同时限制安装支架在所有横向方向上相对于框架移动。

重量传感器305将框架307连接到安装支架321。举例来说，重 量传感器305适宜将框架的臂311连接到安装支架的上臂327。重量 传感器305适宜为高度灵敏的应变仪、测压仪或其它传感器，其适于 输出指示通过重量传感器在框架与安装支架之间传送的力的量的信 号。举例来说，重量传感器305适宜适于检测并测量在0到约8Kg 的范围内的力。重量传感器305还足够灵敏来准确地测量由抓爪组件 303固持为悬挂的样本容器的重量的变化(例如，小至0.5mg，并且更 理想地，小至0.1mg)。重量传感器305适宜足够准确来保持百分之 0.3或更少的满刻度偏差。

末端执行器301包括锁定系统341，其可在锁定系统限制安装支 架321相对于框架307移动并且承载安装支架的至少一些重量所在的 第一配置与锁定系统不承载安装支架的任何重量并且重量传感器承 载安装支架的大致全部重量(包括抓爪组件303和由抓爪组件固持为 悬挂的任何物体的重量)所在的第二配置之间选择性地配置。举例来 说，所示出的实施方案中的锁定系统341包括销343，其可在锁定位 置与非锁定位置之间选择性地移动。当销343处于锁定位置(图14A) 时，销被接纳在安装支架321的开口345中，使得销阻断安装支架相 对于框架的移动。当销343处于非锁定位置(图14B)时，销至少部分 从开口345缩回并且不阻断安装支架321相对于框架307的移动。在 所示出的实施方案中，锁定系统341包括致动器347(例如，气动致动 器、螺线管或其它电控致动器)，其安装在框架307的板309上并且 适于在锁定位置与非锁定位置之间移动销343。开口345的面向销343 的那侧适宜为漏斗形的，以有助于锁定销移动到锁定位置，即使当销 开始移动到开口中时销并未与开口精确地对准，也是如此。同样，销 343的头部具有圆化或有斜面的肩部，以进一步有助于将销插入在开 口345中，即使当插入开始时在它们之间存在微小未对准，也是如此。

在一些情况下，重量传感器305可以是填充水平检测系统的一部 分或构成填充水平检测系统。举例来说，当容器的皮重和其中所含有 的冷冻样本的特征(例如，样本材料的密度、已经从冷冻样本中取出 的冷冻样本芯的数目、容器配置等)已经由处理器表征或可以由处理 器表征时，填充有样本的容器的重量提供对容器填充有样本材料的水 平的指示。在其它情况下，处理器可使用来自重量传感器305的信息 来提供对冷冻等分试样至少含有所需要的最小量的冷冻样本的额外 确认，而不必由处理器使用来确定容器的填充水平，如下文描述的方 法中将更详细地概述。

图9A-9H示出使用末端执行器101来获得具有预定最小量样本 材料的冷冻等分试样的方法的一个实施方案。首先，使用传感器147 来找到冷冻样本123的与容器127的底部间隔开的表面129的位置， 并且向处理器输出指示表面的位置的信号。致动器143将推出器141 移动到延伸位置，并且定位系统将取芯钻头111定位成与冷冻样本对 准(例如，在样本上方，如图9A中所示出)。接着，Z轴马达103移 动(例如，降低)末端执行器101，直到延伸的推出器141接触冷冻样 本的表面为止，如图9B中所示出。此时，随着Z轴马达103继续将 取芯钻头移动得较靠近样本表面129，冷冻样本123将推出器141朝 向缩进位置推回到取芯钻头111中。推出器141与取芯钻头111之间 的这种相对移动致使致动器杆145上的磁体149相对于传感器147移 动。传感器147检测这种移动并且向处理器发送指示推出器141已经 接触冷冻样本表面的信号。处理器使用关于推出器141和/或取芯钻 头111的位置的信息(例如，来自定位系统和/或Z轴马达)来确定样本 表面的位置。

致动器143将推出器141移动到其缩进位置。马达115旋转取芯 钻头111，同时Z轴马达103在处理器的引导下机械式地将取芯钻头 的尖端插入到冷冻样本123中到达冷冻样本内的某个位置，如图9C 和图9D中所示出。冷冻样本表面129的位置对应于可通过将取芯钻 头延伸特定距离进入冷冻样本中(例如，一直穿过样本到达容器的封 闭末端(例如，底部)，如图9D中所描绘)来获得的冷冻样本芯125的 长度。通常需要使取芯钻头111一直延伸穿过冷冻样本123来获得全 深度冷冻样本芯，因为在样本正被冷冻时可形成垂直浓度梯度并且因 此全深度冷冻样本芯的全部组分可更能代表整个母样本的全部组分。 即使取芯钻头111并未一直延伸穿过冷冻样本123来获得全深度冷冻 样本芯125，处理器也可使用关于样本表面129的位置的信息来确定 通过将取芯钻头111移动特定距离进入冷冻样本123中来获得的冷冻 样本芯中有多少材料。

在钻孔完成之后，Z轴马达103机械式地从冷冻样本123缩回取 芯钻头111来获得将形成冷冻等分试样的至少一部分的冷冻样本芯 125。在从样本123缩回取芯钻头之后，冷冻样本芯125保留在取芯 钻头111内，如图9E中所示出。定位系统将取芯钻头111移动到冷 冻等分试样接纳容器127'，并且推出器141将冷冻样本芯推出到等分 试样接纳容器中，如图9F中所示出。

处理器使用关于冷冻样本123的表面129的位置(即，取芯钻头 111插入在冷冻样本中的深度)的信息来确定冷冻样本芯125是否至少 含有预定最小体积的样本材料。如果第一冷冻样本芯125含有足够的 材料，那么过程在图9F处结束，此时将冷冻样本芯存放在等分试样 接纳容器127'中。然而，如果初始冷冻样本芯125未含有足够材料， 那么重复所述过程(图9G-9H)并且使用取芯钻头111来获得另一个冷 冻样本芯125并将其存放在等分试样接纳容器127'中，直到冷冻等分 试样至少含有测试所需要的最小量的材料。在所示出的实施方案中， 所获得并且存放在等分试样接纳容器127'中的每个冷冻样本芯125是 全深度芯，这可有助于确保等分试样的全部组分更能代表整个母样本 123的组分。然而，如果冷冻样本123不含有垂直浓度梯度且/或等分 试样的组分与样本的全部组分匹配并不重要，那么处理器可在本发明 的范围内在取芯钻头111达到样本的相对末端之前中断钻取冷冻样 本芯的过程。在已经将足够数目的冷冻样本芯125存放在等分试样接 纳容器127'中以形成至少含有最小量的样本材料的等分试样之后，适 宜将含有剩余冷冻母样本材料123的容器127放回到冷藏单元并且进 行储存以供将来在稍后时间使用。

图10A-10D中示出使用机器人末端执行器101的方法的另一个 实施方案。在这个实施方案中，处理器使用成像系统161来识别冷冻 样本表面129的位置。一旦定位系统已经将取芯钻头111与冷冻样本 123对准(图10A)，Z轴马达103就将相机161朝向和/或远离冷冻样 本移动(例如，如在图10A-10C中)，直到冷冻样本表面129在焦点上 为止。处理器辨认何时样本表面129在焦点上(例如，使用众所周知 的自动聚焦技术)并且使用关于当样本表面在焦点上时成像系统161 的位置的信息来确定样本表面129的位置。一旦处理器已经确定冷冻 样本表面129的位置，就以上文结合图9C-9H描述的大致相同方式 从冷冻样本123获得一个或多个冷冻样本芯125并且将其存放在等分 试样接纳容器127'中。

在使用末端执行器301来称重容器且/或确定容器的填充水平的 一种方法中，首先将锁定销343插入到开口345中以阻断安装支架 321相对于框架的移动，如图14A中所示出。接着，使用抓爪组件 303来拾取容器(例如，含有冷冻样本材料的容器)。举例来说，抓爪 组件303可用以从一批样本容器中拾取一个样本容器来准备将所述 容器移动到工作平台上的工作台，在所述工作台处将从容器中取出一 个或多个冷冻样本芯(例如，使用末端执行器的另一个零件101，如图 9A-9H中所示出)。在末端执行器301提升并移动容器的同时，锁定 销343适宜保持在锁定位置中。这有利地保护灵敏的重量传感器305 以免经历与容器、抓爪组件303和安装支架321的加速相关联的负荷。 与这些加速相关联的负荷通过锁定系统341而非重量传感器传递到 框架307。

致动器347将锁定销343从开口345缩回(图14B)以便测量容器 的重量。一旦缩回锁定销343并且锁定系统进而释放安装板，重量传 感器305就承受安装板321、抓爪组件303以及由抓爪组件固持的任 何物体的重量。这可在末端执行器301被固定并且容器处于悬挂位置 的同时进行以便避免加速可能对重量测量造成的影响。如果必要的 话，可使用停延时间来允许系统稳定，之后再进行重量测量。重量传 感器发送指示其上所具有的负荷的信号。通过减去安装支架321和抓 爪组件303的重量来确定容器的重量。

值得注目的是，末端执行器303允许在不占用工作平台上的任何 空间的情况下测量容器的重量。这是重要的，因为需要控制工作平台 的温度来保持工作平台上的冷冻样本材料的质量。在处理冷冻生物样 本材料的情况下，当需要控制的工作平台的面积增加时，所需要的非 常低的温度导致巨大成本。工作平台上的单独称重工作台将增加需要 温控的面积的量。通过避免对工作台上的重量工作台的需要，末端执 行器303允许在不增加与控制工作平台的温度相关联的成本和困难 的情况下进行重量测量。

末端执行器301可用以在从容器中的冷冻样本材料取出冷冻样 本芯的过程期间在不同时间测量容器的重量。举例来说，末端执行器 301可用以在容器移动到钻孔工作台时测量容器的重量，之后从所述 容器中的样本材料取出一个或多个样本芯。在取出冷冻样本之前的容 器的重量可提供关于容器填充有样本材料的水平的信息。其还可提供 关于已经从所述容器中取出多少冷冻样本芯的信息。末端执行器301 可在已经取出一个或多个冷冻样本芯之后(例如，在末端执行器用以 在工作平台上的贮存架中更换所述容器的同时)对容器进行称重，在 此情况下，在钻孔之前与在钻孔之后的容器的重量之间的差异提供关 于在所述过程期间从容器中取出的冷冻样本芯中所含有的材料量的 信息。末端执行器303还可用以测量放置冷冻样本芯的容器的重量(例 如，在末端执行器用以将含有等分试样的容器放置在工作平台上的贮 存架中的同时)。在这种情况下，含有等分试样的容器的重量与容器 的皮重之间的差异提供关于含有等分试样的容器中所含有的材料量 的信息。

在上文描述的一些方法中，处理器仅使用填充水平检测系统131 的一个方面来识别样本表面129的位置(即，仅成像系统161或仅传 感器147，其检测末端执行器101与样本表面129之间的接触)。然而， 应认识到，处理器可在同一方法中同时使用一个以上选项来定位冷冻 样本表面129以产生较稳健的系统。举例来说，处理器可使用以下任 何组合：容器重量、视觉系统对样本进行视觉观察，和/或检测何时 末端执行器初始接触冷冻样本的上表面以确定样本容器填充有样本 材料的水平。末端执行器的重量测量和填充水平检测能力可进而用以 产生用于从冷冻样本中取出冷冻等分试样的稳健的机器人系统，其确 保并确认每个冷冻等分试样至少含有最小量的样本材料。

当介绍优选实施方案的本发明的元件时，冠词“一”、“一个”、“该” 和“所述”希望意指存在一个或多个所述元件。术语“包含”、“包括”和 “具有”希望为包括性的并且意指可存在除了所列举的元件之外的额 外元件。

鉴于前述内容，将看到，实现了本发明的若干目的并且获得了其 它有利结果。

由于可在不脱离本发明的范围的情况下在以上构造中做出各种 变化，所以希望以上描述内容中所含有以及附图中所绘示的所有事物 应当理解为说明性的而不具有限制性意义。