包含西地那非作为活性成分的掩蔽苦味的高含量快速溶解膜

摘要

本发明提供了包含医药活性组分作为活性成分的快速溶解膜组合物，其中，掩蔽了活性成分的苦味并且快速溶解膜组合物具有50％或更高的高含量。更具体地，提供了包含西地那非或其药用盐作为活性成分并且包含具体的苦味掩蔽剂的组合以达到掩蔽苦味的药物组合物。进一步地，提供了包含具体的增塑剂的组合以掩蔽苦味的快速溶解膜组合物，并且其中，高含量膜的物理性能是优异的。

说明书

技术领域

本发明涉及包含高剂量西地那非或其药用盐的快速溶解膜。更具体地，本发明涉及每片包含至少100mg的西地那非或其药用盐或相对于膜的总重量按重量计50％的西地那非或其药用盐的快速溶解膜，之前由于使用了预定量的特定增塑剂已经被认为是不可能的。

本发明还涉及包含西地那非或其药用盐作为掩蔽了其苦味的活性成分的快速溶解膜。更具体地，本发明涉及包含西地那非或其药用盐作为活性成分以及具体掩味剂的快速溶解膜。

最后，本发明涉及包含高剂量的西地那非或其药用盐作为活性成分以及具体掩味剂或具体掩味剂的组合以掩蔽活性成分的苦味而没有不利地影响成膜的口服快速溶解膜。

背景技术

勃起功能障碍被定义为无能诱导和维持充分用于性交的阴茎勃起，或指由于射精障碍如射精过早和延迟射精或由于达到性高潮而无能享受满意的性生活的状况。已知在美国年龄在18至75之间的3％至5％的男性遭受慢性勃起功能障碍，并且他们中的大多数是55岁及以上。

能够抑制cGMP磷酸二酯酶(PDEv抑制剂)的亚型5的药物可以用于勃起功能障碍治疗。PDEv抑制剂抑制cGMP的降解以增加组织中cGMP的浓度。组织中增加的cGMP浓度导致阴茎平滑肌的松弛以增加流进阴茎海绵组织的血流量，从而有助于治疗勃起功能障碍。

迄今已知的PDEv抑制剂的实例包括伐地那非([3-(1，4-二氢-5-甲基-4-氧-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基，C₂₃H₃₂N₆O₄S，CAS号：224785-90-4)、西地那非(1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪，C₂₂H₃₀N₆O₄S，CAS号：171599-83-0)、他达拉非(吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，6-(1，3-苯并二氧-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-，(6R，12aR)-，C₂₂H₁₉N₃O₄，CAS号：171596-29-5)、以及钨地那非(C₂₅H₃₆N₆O₄S，CAS号：268203-93-6)。韩国专利号0430355、0262926、0357411和0353014中分别公开了伐地那非、西地那非、他达拉非和钨地那非以及它们的医疗用途。为了快速吸收和良好的生物利用性，将这种PDEv抑制剂和水溶性盐制备成目前作为用于勃起功能障碍的口服治疗剂出售的片剂。

在这些PDEv抑制剂中，西地那非是用于治疗勃起功能障碍以及治疗和预防咽痛和肺动脉高压的药物。西地那非最初研发和临床试验为用于咽痛的治疗剂。在临床试验过程中，发现西地那非特别有效于阴茎勃起。基于该发现，将西地那非研发为用于勃起功能障碍的治疗剂。由于美国FDA在1998年3月批准，枸橼酸西地那非已经商业化并且极其广泛地用作与勃起功能障碍治疗有关的药物。白1999年10月以来，枸橼酸西地那非已经在商品名片剂下出售。

在许多情况下，仅在性活动之前无规律地服用西地那非。在某些情况下，考虑到西地那非的特性，在意外情况下需要紧急施用西地那非，并且因此优选以便利的方式携带西地那非。鉴于上述情况，已经尝试将西地那非研发成容易取而无水的制剂而不是研发成普通的片剂或胶囊。

例如，韩国专利公开号2006-31552公开了包含PDEv抑制剂如西地那非作为活性成分的PDE-5抑制剂的口服快速溶解制剂。该制剂是使用其中西地那非包含在环糊精中的固体分散体的口腔崩解片(ODT)。

韩国专利号627199公开了包含枸橼酸西地那非作为活性成分的口服快速溶解膜(ODF)。该制剂使用水胶体作为成膜聚合物。淀粉接枝共聚物用于增强膜制剂至粘膜的粘附性。

另一方面，包含西地那非的快速溶解膜容易崩解或溶解在口腔中并且甚至可以在没有水的情况下服用，从而对于遭受片剂或胶囊吞咽困难的老人、残疾儿童、卧床病人、以及忙碌的现代人非常有用。液体制剂可以存在作为老人和儿童片剂或胶囊的代替品。然而，液体制剂具有较差的稳定性和不精确的剂量的缺点。

特别地，经过口腔粘膜的药物吸收可以避免肝脏首过效应。因此，快速溶解膜也可以应用至从消化道吸收的药物中对于肝代谢高度敏感的药物的新型有用制剂。

典型膜制剂在1分钟之内崩解并且通常被加工成具有50μm至150μm的厚度和22mm(宽度)×32mm(长度)的尺寸，这相应于7cm²的面积。一些膜制剂可以在宽度和长度中稍微延长。然而，考虑到给患者给药的便利性，尚未有关于具有10cm²的面积的制剂的报导。由于有限的厚度和尺寸，目前可商业获得的快速溶解膜产品具有约50mg/片至约150mg/片的重量。

尽管这种膜制剂是便利的，然而每片的有限重量阻碍了高剂量制剂的应用。来自Novartis的Gas-X Thin被认为是唯一可商业获得的包含50％或更多西甲硅油作为活性成分的快速溶解膜制剂。具体地，该膜制剂具有110mg/片的重量并且包含62.5mg的活性成分。即，活性成分占膜片的57％。通常，已知每片活性成分的适当量为约30％或更小。如果膜中的活性成分的含量为30％或更多，膜具有较差的物理性能，导致脆性增加，并且在生产和分配过程中易破碎。这些缺点使得难以使膜商业化。Gas-XThin Strip是唯一可商业获得的包含50％或更多的活性成分的快速溶解膜制剂并且具有相对良好的耐脆性。

含枸橼酸西地那非的制剂目前由Pfizer在商品名下出售并且以25mg、50mg和100mg三种剂量可商业获得。在100mg制剂中，100mg的西地那非相应于140.45mg的枸橼酸西地那非，这比目前可商业获得的制剂Gas-X中的大。因此，包含50％或更大的西地那非作为活性成分的制剂应该被设计为使得100mg的西地那非被加工在膜制剂中。例如，包含按重量计50％的枸橼酸西地那非作为活性成分的膜可以具有约281mg的重量，这相应于280μm的厚度。在这种情况下，由于过度的膜厚度，膜的物理性能和耐脆性显著劣化，使得难以生产膜。

进一步需要涂覆、离子交换树脂吸收或使用掩蔽援助掩蔽枸橼酸西地那非的极度苦味，这增加了膜厚度并且劣化了膜的物理性能和脆性。

在尝试克服这种缺点中，美国专利公开号2008/0220029公开了包含含有至少40％的膜重量的活性成分的快速溶解膜。该专利公开的实施例部分描述了包含之前涂覆的活性成分如布洛芬的掩蔽苦味的快速溶解膜。

美国专利公开号2008/0233174公开了基于膜的重量包含按重量计至少30％的活性成分的快速溶解膜。该专利公开的实施例部分描述了胶囊化的醋氨酚的应用。在之前通过用具有不同玻璃化转变温度的两种聚合物涂覆或胶囊化而掩蔽活性成分之后，生产高剂量快速溶解膜。美国专利号652024描述了包含枸橼酸西地那非的快速溶解膜。然而，该专利没有描述如何掩蔽作为活性成分的枸橼酸西地那非的苦味。考虑到制剂的特性，将快速溶解膜制剂的活性成分崩解或溶解在口腔中。此时，针对制剂的工业可应用性，应当掩蔽活性成分的苦味或使人厌恶的味道。关于西地那非制剂的掩味，美国专利公开号2009/0047330公开了包含PDEv抑制剂如西地那非作为活性成分的PDE-5抑制剂的口腔快速溶解膜组合物。该专利公开的实施例部分描述了使用环糊精掩蔽西地那非。

文献中公开了掩蔽药物的固有苦味的其他方法。例如，PCT国际公开号WO 2001/70194公开了通过将活性成分吸收至离子交换树脂作为掩味剂生产快速溶解口服可消耗膜。为了掩蔽活性成分的味道，应该以活性成分的量的1至3倍的量使用树脂，使得快速溶解膜难以包含高剂量(≥50％)的活性成分。进一步地，PCT国际公开号WO 2003/070227描述了使用二氧化碳形成物质如碳酸氢钠来掩味。不利地，碳酸氢钠限于掩蔽药物的强烈苦味。

韩国专利注册号1074271描述了使用甜菊糖类甜味剂和高效甜味剂以有效掩蔽令人厌恶的味道的快速溶解膜。这是使用普通甜味剂的组合抑制活性成分的苦味的尝试，但限于非常苦的药物如枸橼酸西地那非的应用。在该专利文件的实施例部分，相对于膜的重量，以按重量计0.1％至30％的量使用活性成分，但是相对于制剂的总重量，不可能发现使用按重量计40％或更多的活性成分。美国专利公开号2007/0292515公开了掩蔽酮洛芬的苦味的方法。根据该方法，使用碱化剂如氢氧化钠增加了酮洛芬的pH，然后，将酮洛芬负载在膜制剂中。韩国专利号354310公开了使用碱性缓冲液或pH调节剂以最小化阿奇霉素的苦味。韩国专利号10-1188594公开了使用氢氧化钠、碳酸氢钠、或它们的混合以掩蔽枸橼酸西地那非的苦味。韩国专利公开号10-2012-0101301公开了与使用无碱西地那非有关的技术。该专利公开的实施例部分描述了使用50％或更少的活性成分。

基于以上，就我们所知，尚未出现关于具有显著改善的耐脆性并且包含至少50％的西地那非或其药用盐作为其苦味被掩蔽的活性成分的口服快速崩解膜制剂。活性成分的苦味掩蔽不可避免地导致膜的较差的物理性能和耐脆性。同时，膜的良好的物理性能表明膜中存在小剂量的活性成分。因此，难以生产包含目前在市场中可获得的Viagra 100mg的快速溶解膜制剂。

发明内容

【技术问题】

因此，本发明的一个目的是提供包含高剂量的西地那非或其药用盐的快速溶解膜。高剂量的活性成分没有负载在现有技术中的膜制剂的具体原因在于：相对于膜的总重量，存在按重量计50％的活性成分引起膜脆性方面严重的问题。基于该原因，本发明的目的是提供甚至在负载高剂量的活性成分时也无脆性问题的快速溶解膜。进一步地，本发明人已经发现甚至当负载高剂量的西地那非作为活性成分并且解决了脆性问题时，通过无效掩蔽活性成分的苦味，很大程度上也劣化患者对给药的药物顺应性。鉴于该发现，本发明的另一个目的是提供具体设计以产生期望制剂的掩味剂。

特别地，本发明的目的是提供包含通过具体掩味剂和/或具体掩味剂的组合掩蔽其苦味的西地那非的快速溶解膜。此外，本发明的目的是提供具有良好能力的药物组合物以形成包含西地那非或其药用盐作为通过具体掩味剂的组合掩蔽其苦味的活性成分的口服快速崩解和溶解膜。

本发明的最终目的是提供包含通过具体掩味剂和/或具体掩味剂的组合完全掩蔽其苦味的高剂量的西地那非或其药用盐的快速溶解膜。进一步地，本发明在提供其中负载高剂量活性成分并且活性成分的苦味被有效掩蔽而没有引起成膜能力中的任何问题的快速溶解膜中具有技术重要性。

【技术方案】

本发明公开了包含西地那非或其药用盐、水溶性水胶体、以及增塑剂的快速溶解膜，其中，西地那非或其药用盐以至少100mg或相对于膜的总重量按重量计至少50％的量存在。

增塑剂选自由以下组成的组：丙三醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶改性的卵磷脂、聚山梨醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉糖浆、淀粉糖浆、丙三醇、三醋汀、油酸甘油酯、以及中链脂肪酸。

增塑剂包括丙三醇或山梨糖醇。

水溶性水胶体选自由以下组成的组：芽霉菌糖、明胶、果胶(胶质，pectin)、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、角叉菜胶、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米醇溶蛋白、果聚糖、爱生兰、谷蛋白、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、豆角胶、黄原胶、结冷胶、以及琼脂。

优选地，水胶体选自由以下组成的组：芽霉菌糖、黄原胶、豆角胶、聚乙烯醇、果胶、低粘度果胶、低粘度海藻酸、以及羟丙基甲基纤维素。

本发明还公开了包含西地那非或其药用盐以及水溶性水胶体的快速溶解膜，其中，快速溶解膜包含选自由以下组成的组的掩味剂：氢氧化钠、磷酸钙、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化镁、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、氯化钙、以及氯化钾。

掩味剂是氢氧化钠和/或氧化镁。

掩味剂是氧化镁和氢氧化钠以1∶4至4∶1的比例的混合物。

本发明还公开了用于生产快速溶解膜的方法，所述方法包括：(a)在搅拌下均化枸橼酸西地那非、成膜剂、增塑剂、掩味剂、以及药用添加剂以提供用于口服膜制剂的组合物；

(b)将组合物进料至模制机并且使组合物成型为膜；以及

(c)切分(slit)并且切割膜，并且将膜片填充在容器或铝包装纸中以生产口服膜制剂，其中，掩味剂选自由氧化镁和氢氧化钠组成的组，膜制剂包含至少100mg的枸橼酸西地那非或相对于膜的总重量按重量计至少50％的枸橼酸西地那非。

增塑剂包括丙三醇或山梨糖醇。

在本发明的方法中，将选自由阿司帕坦、索马汀或索马汀混合物、以及三氯蔗糖组成的组中的至少一种高效能甜味剂用作甜味剂。

在本发明的方法中，将阿司帕坦、三氯蔗糖、以及索马汀糊精以1∶1.5∶2的混合物比例的用作高效能甜味剂。

本发明还公开了用于生产快速溶解膜的方法，所述方法包括：

(a)在搅拌下均化西地那非碱、成膜剂、增塑剂、掩味剂、以及药用添加剂以提供用于生产口服膜制剂的组合物；

(b)将组合物进料至模制机并且使组合物成型为膜；以及

(c)切分并且切割所述膜，并且将所述膜片填充在容器或铝包装纸中以生产口服膜制剂，其中，所述增塑剂包括丙三醇、山梨糖醇和/或聚乙二醇，并且，所述膜制剂包含至少100mg的西地那非或相对于所述膜的总重量按重量计至少50％的西地那非。

在本发明的方法中，将选自由阿司帕坦、索马汀或索马汀混合物、以及三氯蔗糖组成的组中的至少一种高效能甜味剂用作甜味剂。

在本发明的方法中，将阿司帕坦、三氯蔗糖、以及索马汀糊精以1∶1.5∶2的比例的混合物用作高效能甜味剂。

【有益效果】

本发明的快速溶解膜包括相对于膜的总重量按重量计至少50％的西地那非或其药用盐或每片至少100mg的西地那非或其药用盐。此外，本发明的快速溶解膜无脆性问题并且甚至当负载的活性成分的量超过普通膜制剂中遇到的限制时也可以有效地掩蔽活性成分的苦味。

具体实施方式

苦味药物的普通片剂或胶囊制剂在口腔中仅停留极其短的时间并且基本上不会溶解在口腔中。因此，在已经服用制剂之后，患者不会感觉药物的苦味的不便。然而，当停留在口腔中至少几秒至多达几分钟时，包含苦味药物的口腔崩解制剂(例如，口腔快速崩解片(ODT)或口腔快速崩解膜(ODF)制剂)崩解和/或溶解。因此，在已经服用制剂之后，对患者没有帮助，但患者会感觉到药物的苦味。因此，对于研发掩蔽苦味的适当方法存在需要。掩蔽苦味的最常用的方法是使用各种类型的甜味剂。然而，在许多情况下，制剂中甜味剂的存在不会完全将苦味掩蔽到患者不能感觉到苦味的程度。由该情形看来，已经提出了许多方法以掩蔽苦味。这种方法的实例包括控制活性成分的粒径、使用包含物、用不溶性聚合物涂覆药物、以及使用固体分散体。

然而，根据单个药物的物理性能和最终制剂的形式，这些方法在掩味效果中产生了较大差别。结果，应当理解的是，某种具体药物和具体制剂中有效的方法不总是可应用于其他活性成分和制剂。

另一方面，已经不断尝试将PDEv抑制剂，例如，极度苦的枸橼酸西地那非加工到口腔快速崩解制剂如ODT或ODF中。因此，已经使用许多方法来掩蔽苦味，但是这些方法被认为不足以有效地掩蔽苦味而不损害ODT或ODF制剂的固有特性。

特别地，例如，可以将本发明的药物组合物制备成口服膜制剂。这种口服膜制剂可以克服患者如老人或遭受吞咽困难的残疾者中的服用困难和恐惧，并且当与液体制剂相比时，可以以精确剂量给药以确保改善稳定性和效能。可以设计口服膜制剂使得药物通过口腔粘膜而不是肝首过效应药物直接递送至期望部位。因此，使用口服膜制剂有助于改善生物利用性以以相对低的剂量获得更快速的效能。不同于其他制剂，口服膜制剂可以单独地包装在非常薄的包装材料中。该单元包装使得口服膜制剂易于携带和储存。此外，可以开发口服膜制剂以代替片剂、胶囊或针对儿童和老人的目前市场上的药物中的液体糖浆、针对脑神经疾病的治疗剂、以及针对勃起机能障碍的治疗剂。使用这种口服膜制剂的药物递送系统(DDS)可以提供增加制药公司的持续经营价值和利润水平的机会。

然而，尽管存在这些优点，但在将PDEv抑制剂，例如，西地那非或其药用盐配制在口服膜制剂中存在一些技术困难。

第一个问题与形成膜的能力以及负载的活性成分的量有关。例如，当旨在将目前可商业获得的包含枸橼酸西地那非作为活性成分的Viagra 50mg和100mg片剂加工在快速溶解膜制剂中时，需要在膜制剂中负载100mg或更多的西地那非(相应于140.45mg或更多的枸橼酸西地那非)。然而，将100mg或更多的活性成分负载在膜制剂中被认为技术上是非常困难的。该困难的原因如下：活性成分的量的增加需要使用的成膜剂的量的增加，但是由于要求膜制剂应该在口腔中快速崩解，因此严格限制制剂的尺寸、厚度和总重量。因此，将100mg或更多的活性成分负载在膜制剂的有限的总重量范围内意味着应当减小包括在制剂中的成膜剂或其他添加剂的量。总之，难以负载大量的活性成分，并同时维持良好的成膜能力和优异的物理性能。特别地，根据本发明人的研究，当根据传统的膜生产方法负载100mg或更多的枸橼酸西地那非时，脆性问题变得严重，使得不可能形成可商业获得的快速溶解膜。即，根据传统的生产方法，当西地那非的量被迫增加至100mg或以上时，没有形成膜或它趋向于是脆性的。当在储存和分配之后将膜给药给患者时，不能够维持它的固有形状。出于这些原因，尝试商业化包含100mg或更多的枸橼酸西地那非的口腔膜尚未成功。

第二个问题是难以得出掩蔽枸橼酸西地那非的苦味而不影响形成包含高剂量的枸橼酸西地那非的快速溶解膜的方法。对于各种传统的方法，本发明人已经认真地进行了重复的研究，以掩蔽包括在口腔膜中的药物的苦味。因此，本发明人已经发现：当将传统方法应用于包含高剂量的活性成分的快速溶解膜时，没有有效地掩蔽活性成分的苦味。本发明人也已经发现：当使用传统的方法时，没有形成膜或它们的质量极差，从而不适合作为商业可获得的产品。具体地，本发明人已经发现：当如在根据传统生产方法和已知方法的本发明中包括至少100mg的枸橼酸西地那非以掩蔽施加至其的苦味时，严重影响成膜能力。由于本发明的制剂包括相对于膜的总重量的按重量计50％的活性成分，与传统组合物中的那些相比，其他成分，例如成膜剂以非常小的量存在。在这种情况下，掩蔽苦味的已知方法不可应用于本发明。

因此，要求本发明的包含高剂量的枸橼酸西地那非的制剂使用专门设计的方法以掩蔽活性成分的苦味。

第三个问题与包含高剂量的活性成分的快速溶解膜的脆性有关。当如在根据传统生产方法的本发明中包括高剂量的活性成分时，膜不容易形成或它遭受性能和形状方面的严重问题。快速溶解膜中大量活性成分的存在不可避免地导致成膜剂量的减小。由于使用减小量的成膜剂，甚至当在储存过程中向其施加小冲击时，膜也趋向于是脆性的。出于该原因，实际上，在本领域中认为不可能将包含至少100mg的枸橼酸西地那非的膜制剂制造在工业可获得的产品中。

特别地，以上三个问题非常难以同时解决，在于它们不会彼此独立地出现，但有机地彼此相关。即，当以大量使用甜味剂或将环糊精用作增强掩蔽苦味的能力的方法时，不能将高剂量的活性成分负载在快速溶解膜中并且在形成膜的能力中可能出现问题或不可以解决脆性问题。成膜剂的增加量可以用于解决脆性问题。然而，在这种情况下，在增加活性成分的量中存在限制。因此，对于可以掩蔽活性成分的苦味并且解决脆性问题，同时最大化活性成分的量的新型和创造性组合物存在需要。

作为重复研究的结果，本发明人已经成功地获得新技术以同时解决以上问题，即，以包括高剂量的活性成分、以有效掩蔽活性成分的苦味同时维持良好的成膜能力、以及解决脆性问题的技术，并且最终达到本发明。具体地，作为重复研究的结果，本发明人已经发现：当以预定量使用具体增塑剂并且将氢氧化钠和氧化镁的组合用作掩味剂以生产包含高剂量的西地那非或其药用盐作为活性成分的快速溶解膜时，可以解决脆性问题并且可以有效地掩蔽活性成分的苦味。基于该发现，已经实现了本发明。

更具体地，本发明的口服膜制剂可以包含治疗有效量的活性成分、碱化剂、高效能甜味剂、成膜剂、以及药用添加剂。在没有水的情况下服用之后的100秒，优选地，60秒，更优选地，30秒内，本发明的口服膜制剂完全崩解和/或溶解在口腔中，并且从胃肠道被吸收。

更具体地，本发明的口服膜制剂优选包含高剂量的西地那非或其药用盐，即，相对于膜的总重量按重量计至少50％的西地那非或其药用盐或每片至少100mg的西地那非或其药用盐；掩味剂；增塑剂；甜味剂；成膜剂；以及其他附加成分。附加成分可以是药用添加剂，如将详细描述的增稠剂、填料、甜味剂、酸化剂、调味剂、表面活性剂、水溶性聚合物、防腐剂、着色剂、以及冷却剂。

掩味剂

苦味药物的普通片剂或胶囊制剂在口腔中仅停留极其短的时间并且基本上不会溶解在口腔中。因此，在已经服用制剂之后，患者不会感觉药物的苦味的不便。然而，当停留在口腔中至少几秒至多达几分钟时，包含苦味药物的口腔崩解制剂(例如，口腔快速崩解片(ODT)或口腔快速崩解膜(ODF)制剂)崩解和/或溶解。因此，在已经服用制剂之后，对患者没有帮助，但患者会感觉到药物的苦味。因此，对于研发掩蔽苦味的适当方法存在需要。掩蔽苦味的最常用的方法是使用各种类型的甜味剂。然而，在许多情况下，制剂中甜味剂的存在不会完全将苦味掩蔽到患者不能感觉到苦味的程度。由该情形看来，已经提出了许多方法以掩蔽苦味。这种方法的实例包括控制活性成分的粒径、使用包含物、用不溶性聚合物涂覆药物、以及使用固体分散体。

然而，根据单个药物的物理性能和最终制剂的形式，这些方法在掩味效果中产生了较大差别。结果，应当理解的是，某种具体药物和具体制剂中有效的方法不总是可应用于其他活性成分和制剂。

另一方面，已经不断尝试将PDEv抑制剂，例如，极度苦的枸橼酸西地那非加工在口腔快速崩解制剂如ODT或ODF中。因此，已经使用许多方法来掩蔽苦味，但是这些方法被认为不足以有效地掩蔽苦味而不损害ODT或ODF制剂的固有特性。在其中将以上说明的一般掩味方法应用于包含高剂量的活性成分的本发明的制剂的情况下，不能获得优异的掩味效果，引起脆性问题，或不能形成膜。

因此，本发明公开了掩蔽苦味的新方法。在本发明中，掩味剂用于将用于形成口腔膜的组合物的pH调整至4.8至7的范围，用于掩蔽枸橼酸西地那非的苦味的目的。根据本发明者的研究，通过一般的甜味剂不能有效地掩蔽包含枸橼酸西地那非的口服膜制剂的苦味。基于该研究结果，本发明者已经认真地研究，并且因此，发现当使用具体掩味剂和/或具体掩味剂的组合，将组合物的pH范围调整至以上定义的范围时，苦味消失。根据本发明者的进一步的研究，发现通过限制pH范围，将苦味掩蔽至某种程度，但是在一些情况下，取决于使用的具体物质的种类以及，最重要的是，出现在成膜能力和脆性中的问题，不可能获得充足的掩味效果。

在本发明中，适当的pH调节剂可以用于增加组合物的pH，并且其实例包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、以及氢氧化铝。只要组合物的pH可调节至以上定义的范围，可以适当地确定使用的掩味剂的量。优选地，以按重量计1.0％至10.0％的量使用掩味剂。这是本发明的第一个特征。

本发明的另一个重要特征在于：具体掩味剂和/或具体掩味剂的组合可以提供其中没有不利地影响膜形成，尤其是引起脆性问题的最佳范围。作为研究的结果，本发明人已经出乎意料地发现：尽管掩味剂可以用于调整pH范围，并且甜味剂的组合可以用于完成苦味掩蔽效果，但是成膜令人不满意并且出现脆性问题。即，甚至当将pH范围调节至以上定义的范围时，也难以实际产生包含高剂量的枸橼酸西地那非的快速溶解膜制剂。

本发明人已经致力于解决这种问题并且发现当将氧化镁和氢氧化钠的组合作为掩味剂用于将pH调节至4.8至7的范围时，实现了良好的成膜能力并且避免了脆性问题。优选地，以1∶4至4∶1的比例使用氧化镁和氢氧化钠，并且基于制剂的总重量，优选将氧化镁和氢氧化钠的总和调整至1％至10％。

甜味剂

本发明的药用组合物可以包括甜味剂。甜味剂可以是选自由以下组成的组中的至少一种高效能甜味剂：糖、葡萄糖、麦芽糖、寡糖、半乳糖、淀粉糖浆、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、氢化淀粉糖浆、甘露醇、海藻糖、阿司帕坦、安赛蜜(乙酰舒范，acesulfame)盐、三氯蔗糖、糖精盐、纽甜、索马汀、索马汀混合物、环氨酸盐、罗汉果提取物、甘草提出物、蛇菊苷、酶改性的蛇菊苷、新橙皮苷、以及莫尼糖蛋白。更优选地，甜味剂是选自由以下组成的组中的至少一种高效能甜味剂：阿司帕坦、索马汀混合物、三氯蔗糖、纽甜、以及安赛蜜。

在药物具有强烈的令人厌恶的味道的情况下，甚至在已经服用药物之后，患者也感觉到苦且令人厌恶的味道。通过相对于制剂的总重量按重量计1.0％至10.0％的阿司帕坦与一种或更多种其他甜味剂的组合，可以掩蔽药物的苦且令人厌恶的味道。特别地，使用阿司帕坦与Talin MD90的组合可以有效地掩蔽苦味，实现改善的成膜能力，并且在服用时产生舒服的感觉。

成膜剂

本发明的口服膜制剂包括水溶性聚合物作为成膜剂。水溶性聚合物可以选自由以下组成的组：芽霉菌糖、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、角叉菜胶、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米醇溶蛋白、果聚糖、爱生兰、谷蛋白、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、豆角胶、黄原胶、结冷胶、琼脂、以及它们的混合。优选地，水溶性聚合物选自由以下组成的组：芽霉菌糖、明胶、果胶、低粘度果胶、低粘度海藻酸、羟丙基甲基纤维素、改性淀粉、以及它们的混合。

基于制剂的总重量，口服膜制剂可以包含按重量计55％至70％的水溶性聚合物。

活性成分

用于本发明的口服膜制剂中的药物活性成分可以是可以口服给药的任何药理活性成分。

适合用于口服膜制剂中的药物活性成分的实例包括：用于糖尿病的治疗剂，如格列美脲和吡格列酮；用于失眠的治疗剂，如唑吡坦和左旋佐匹克隆；用于生殖泌尿器疾病的治疗剂，如托特罗定和曲司；用于肥胖的治疗剂，如西布曲明；酶，如链激酶；用于胃溃疡的治疗剂，如奥美拉唑；镇咳药和祛痰药，如茶碱和克仑特罗；用于皮肤疾病的治疗剂，如非那雄胺；止吐药，如昂丹司琼；抗抑郁药，如氟西汀；抗组胺药，如盐酸非索那定；解热药、解热镇痛药和消炎药，如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、以及美洛昔康；激素类，如睾酮；用于循环系统疾病的治疗剂，如非洛地平、阿托伐他汀、氨氯地平樟脑磺酸盐、多沙唑嗪、辛伐他汀、以及乐卡地平；用于消化系统疾病的治疗剂，如法莫替丁、雷尼替丁、以及兰索拉唑；用于心血管疾病的治疗剂，如氨氯地平和硝酸甘油；用于精神神经疾病的治疗剂，如帕罗西汀；用于勃起功能障碍的治疗剂，如西地那非、他达拉非、以及伐地那非；用于阿尔茨海默病的治疗剂，如多奈哌齐；用于骨质疏松症的治疗剂；用于关节炎的治疗剂；用于癫痫的治疗剂；肌肉松弛药；脑功能增强剂；用于精神分裂症的治疗剂；免疫抑制剂；抗生素，如氨苄西林和阿莫西林；抗癌剂；抗癌补充物；疫苗；口腔清洁剂；抗贫血药；用于便秘的治疗剂；用于过敏性疾病的治疗剂；抗凝血药；口服疫苗；褪黑激素；维生素；营养补剂；乳酸菌制剂；多症状感冒药；以及保健功能食品。

药用活性成分可以选自由以下组成的组：三氯生、氯化十六烷基吡啶鎓、度米芬、季铵盐、锌化合物、血根碱、氟化物、阿来西定、奥替尼啶、EDTA、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、苯氧布洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、苯佐那酯、卡拉美芬、乙二磺酸盐、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸氯苯达诺、苯海拉明、假麻黄碱、苯福林、苯丙醇胺、伪麻黄碱硫酸盐、马来酸溴苯那敏、扑尔敏、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、顺丁烯二酸右旋氯苯吡胺、盐酸苯海拉明、枸橼酸苯海拉明、盐酸二苯拉林、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸苄吡二胺、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏、愈创甘油醚、吐根、碘化钙、水合萜二醇、洛哌丁胺、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、脂肪族醇、尼古丁、咖啡因、士的宁、印防己毒素、戊四氮、苯基海因、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯二氮杂卓、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻嗪、溴化物、左旋多巴、金刚烷胺、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、美托酮、羟吗啡酮、左啡诺、可待因、氢可酮、羟考酮、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、水杨酸脂、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙咪嗪、反苯环丙铵、苯乙肼、锂、阿扑吗啡、西地那非、他达拉非、伐地那非、昂丹司琼、多奈哌齐、酒石酸唑吡坦片、格拉司琼、孟鲁司特、福尔可定、丁基莨菪胺、枸橼酸芬太尼、盐酸羟考酮、盐酸丁丙诺啡、草酸艾司西酞普兰、酒石酸利伐斯的明、艾美拉唑镁、阿立哌唑、佐米曲普坦、苯甲酸利扎曲坦、替米沙坦、利培酮、苯佐卡因、盐酸西替利嗪、盐酸班布特罗、氢漠酸加兰他敏、盐酸乐卡地平、盐酸帕罗西汀、美洛昔康、酒石酸托特罗定、甲磺酸多沙唑嗪、它们的药用盐、以及它们的混合物。基于口服膜制剂的总重量，活性成分可以以按重量计上达至75％的量存在。

填料

口服膜制剂可以包括填料。填料起增加膜的密度的作用，同时维持膜的形状。此外，填料可以减小膜之间的粘附性，防止膜的粘结，并且控制口腔中膜的崩解速率以及药物的溶解速率。基于口服膜制剂的总重量，填料可以以按重量计0.5％至10％的量加入。

在一个实施方式中，填料可以选自由以下组成的组：微晶纤维素、纤维素聚合物、碳酸镁、碳酸钙、石灰石粉末、硅酸盐、粘土、滑石、二氧化钛、磷酸钙、以及它们的混合物。

增塑剂

本发明的口服膜制剂可以包括增塑剂。增塑剂可以用于控制膜的柔性和脆性。本发明特征在于：膜包括相对于膜的总重量按重量计50％或更多的枸橼酸西地那非，或至少100mg的枸橼酸西地那非。另一方面，在包括根据传统方法生产的高剂量的枸橼酸西地那非的制剂中，可能出现脆性问题，使得不可能实际使用制剂作为商业可获得的产品。

另一方面，枸橼酸西地那非制剂目前在商品名下出售，并且以25mg、50mg和100mg的三种剂量可商业获得。100mg制剂包含约140.45mg的枸橼酸西地那非。当将该制剂加工成包含相对于膜的总重量的50％的活性成分的快速溶解膜制剂时，快速溶解膜制剂的重量增加至280mg。然而，重量为250mg或更多的制剂尺寸太大以致于不能一次给药给口腔。如果将制剂限于27mm(宽)和32mm(长)的尺寸，该尺寸适合用于一次给药给口腔，形成的制剂较厚，不可避免地失去其物理性能和可销售性。相反，将本发明的膜制剂限于27mm的宽度、32mm的长度、以及约220mg的重量。尽管限制了尺寸和重量，本发明的膜制剂包括100mg的西地那非。

每片快速溶解膜包括高剂量(60％至70％)的枸橼酸西地那非。如果根据传统方法生产该膜，显著劣化膜的柔性和强度。具体地，膜具有较差的耐脆性。因此，当在从铝包装箔开封后在55％RH和22℃下将膜进行弯曲试验时，在试验的初始阶段膜破坏。

本发明人已经认真地研究改善包含高剂量的活性成分的快速溶解膜制剂的耐脆性，并且因此，已经发现使用1％至10％的丙三醇、0.1％至10％的山梨糖醇和/或它们的组合使得能够生产具有显著改善的耐脆性的快速溶解膜。即，当使用增塑剂时，尽管使用小量的成膜剂，也没有引起脆性问题。本发明人也已经发现当将增塑剂与氢氧化钠和氧化镁的组合结合作为掩味剂(这在本发明中首次提出)时，活性成分的苦味被完全去除的事实。

增塑剂可以选自由以下组成的组：丙三醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、酶改性的卵磷脂、聚山梨醇酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉糖浆、淀粉糖浆、丙三醇、三醋汀、油酸甘油酯、中链脂肪酸、以及它们的混合物。如以上说明的，最优选丙三醇或山梨糖醇。

酸化剂

本发明的口服膜制剂可以进一步包含酸化剂。酸化剂与甜味剂一起用于味道控制，并且起刺激唾液分泌的作用以容易地溶解食用膜。基于口服快速膜制剂组合物，酸化剂可以以按重量计0.5％至10％的量加入。

在一个示例性实施方式中，酸化剂可以选自由以下组成的组：柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、脂肪酸、乳酸、以及它们的混合物。

香料

本发明的口服膜制剂可以包含香料。考虑到本发明的口服膜制剂在口腔中溶解和吸收的事实，适当地选择加入的香料的种类。香料可以是天然香料、人造香料、或它们的混合物。

合适的天然香料的实例包括来自植物的叶子、花和果实的提取物，以及来自植物的油。植物油包括留兰香油、肉桂油、薄荷油、柠檬油、丁香油、月桂油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、以及杏仁油。合适的人造香料的实例包括合成水果香料，如合成柠檬、橙子、葡萄、酸橙、以及草莓香料，以及其他合成香料，如合成香草、巧克力、咖啡、可可粉、松叶、人参、红参、以及柑橘香料。

使用的香料的量可以根据各种因素如香料的类型、种类以及期望的强度而变化，并且，基于口服膜制剂，通常按重量计从0.1％至10.0％。当香料是油型时，乳化剂可以用于与水溶性物质互溶。使用的乳化剂的量可以根据香料的种类和量变化，并且，基于口服膜制剂的总重量，可以按重量计从0.5％至10％。

着色剂

本发明的口服膜制剂可以包括用于产品的合适的着色剂。着色剂的含量可以根据预期目的适当地确定，并且，基于口服膜制剂的总重量，可以是按重量计从0.1％至1.0％。着色剂可以是天然着色剂或合成着色剂。

冷却剂

本发明的口服膜制剂可以进一步包括冷却剂。没有特别限制冷却剂，并且冷却剂可以是例如1-甲醇、WS3、WS23、或Questice-L。冷却剂的含量可以根据预期目的适当地确定，并且，基于口服膜制剂的总重量，通常可以是按重量计从10％或更少。

口气清新剂

本发明的口服膜制剂可以进一步包括口气清新剂以减轻口臭。

口气清新剂可以是金属盐。例如，金属盐可以选自由以下组成的组：金属亚氯酸盐、葡萄糖酸铜、氯化锌、枸橼酸锌、葡萄糖酸锌、以及它们的混合物。在进一步的实施方式中，口气清新剂可以选自由以下组成的组：三氯生、阿来西定、海克替啶、苯扎氯铵、水杨苯胺、度米芬、氯化十四烷基吡啶、N-十四烷基-4-乙基吡啶氯化物、奥替尼啶、碘、氨苯磺胺、双联胍、酚、地莫匹醇、辛哌醇、氯己定、乳链球菌素制剂、制霉菌素、血根碱、西吡氯铵、红参提取物、绿茶提取物、海藻提取物、草药提取物、柚子提取物、苹果提取物、百里香油、麝香草酚、抗生素、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、扁柏油酚、桉油精、儿茶酚、水杨酸甲酯、过氧化氢、以及它们的混合物。口气清新剂可以单独或与一种或多种金属盐一起使用。

将期望的是，本发明的口服膜制剂形成薄膜，同时将拉伸强度和韧性维持在期望的水平。

在一个实施方式中，本发明的口服膜制剂具有50μm至300μm、优选60μm至280μm、最优选70μm至260μm的厚度。本发明的口服膜制剂具有1cm²至12cm²、优选2cm²至10cm²、最优选4cm²至8cm²的尺寸。

本发明还提供了用于生产口服膜制剂的方法。在一个实施方式中，所述方法包括：

(1)将活性成分、两种高效能甜味剂、以及水溶性聚合物混合以制备用于口服膜制剂的组合物；

(2)将组合物进料至模制机，并且在15℃至150℃、优选25℃至120℃、最优选40℃至100℃下将组合物成形为膜；以及

(3)在30％至90％相对湿度下，将膜老化1至30天。

更具体地，例如，可以通过以下过程实施本发明的方法。

(1)组合物制备：在搅拌下，将活性成分、碱化剂、表面活性剂、以及增塑剂均化，然后，将甜味剂、香料、水溶性聚合物、以及着色剂加入至其中。在搅拌下，将混合物均化以制备用于口服膜制剂的组合物。将组合物的最终pH调节至4.8至7的范围。此时，优选地，将氧化镁和/或氢氧化钠作为掩味剂。丙三醇和/或山梨糖醇可以用作增塑剂。溶剂可以用于制备组合物。溶剂可以选白但不限于由以下组成的组：丙二醇、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇400、聚乙二醇300、三氯一氟甲烷、碳酸氢钠、乙酸乙酯、注射用水、精制大豆油、纯化水、异丙醇、液体石蜡、氯化钠、乙醇、丙酮、注射用生理盐水、苄醇、肉豆蔻酸异丙酯、无水乙醇、灭菌纯化水、N-甲基吡咯烷酮、丙三醇、二氯甲烷、甲苯、以及它们的混合物。优选地，溶剂选白但不限于由以下组成的组：灭菌纯化水、注射用水、纯化水、异丙醇、乙醇、二氯甲烷、甲苯、以及它们的混合物。更优选地，溶剂可以选白但不限于由以下组成的组：灭菌纯化水、纯化水、二氯甲烷、甲苯、以及它们的混合物。为了pH测量，将组合物溶解在溶剂中。

(2)成形：将组合物进料至模制机中并且成形为卷形式的膜。此时，将模制机的温度调节至15℃至150℃、优选25℃至120℃、更优选40℃至100℃。

(3)老化：将膜在30％至90％的相对湿度下老化约1至约30天，以具有适合用于切分或切割的水含量。水含量优选为15％或更少。

(4)切割：将老化的卷切分成较小的卷，然后将其切割成期望的尺寸并且填充在小容器或铝包装箔中。

(5)包装：将填充的小容器或铝包装箔进一步包装在小箱中或进行起泡以制造最终产品。

由此生产的口服膜制剂包含西地那非或其药用盐作为活性成分，相对于膜的重量按重量计1.0％至12.0％的氧化镁(MgO)和/或氢氧化钠(NaOH)作为掩味剂，以及1.0％至4.0％的阿司帕坦和Talin MD90的混合物作为甜味剂。组合物的pH维持在4.8至7。根据本发明的方法，有效地生产膜。口服膜制剂可以溶解在口腔中并且在没有水的情况下可食用，同时有效地掩蔽了药物的令人厌恶的味道。口服膜制剂已经增加了患者的药物顺应性并且改善了物理性能。此外，在口腔中在没有水的情况下，口服膜制剂通过唾液快速崩解和溶解，使得可以容易地给药给吞咽片剂困难的患者。

将参照以下实施例来更详细地解释本发明。然而，提供的这些实施例仅用于示例性目的，而不旨在限制本发明的范围。

【发明模式】

将以下实施例分成两组：一组关于苦味掩蔽和成膜能力(组A)和一组关于苦味掩蔽、成膜能力、以及高剂量负载(组B)，对其分别进行说明。

1.组A

比较例1-21

如在表1和2中示出的，制备用于口服膜制剂的药用组合物。根据以下标准，评估组合物的pH值、苦味评分、以及成膜能力。

*苦味评分：在允许年龄为25-40岁的10个男人和女人感受组合物的味道之后，根据以下标准给味道评分，并且对评分进行平均(值四舍五入至小数点后两位)。

0：没有感觉到苦味

1：无味

2：可感觉到苦味

3：感觉到轻微的苦味

4：感觉到苦味

5：感觉到强烈的苦味

*成膜能力

○：容易形成膜

Δ：形成膜但其可销售性较差

×：没有形成膜

当成膜被鉴定为不可能或膜可销售性被鉴定为较差时，将以下因素考虑在内：

-组合物制备步骤：均匀混合、沉淀、沉降、相分离、状态和形状(变色等)、内部固化、表面固化等。

-干燥步骤：过度干燥、欠缺干燥、相分离、边缘翘曲(卷曲)、气泡产生、斑点产生等。

-切分和切割步骤：粘结(附着)、膜剥落(从PET剥落)、脆变、破裂、边缘粗糙等。

-最终产品：强烈刺激、延迟崩解、延迟溶解、令人厌恶的气味或味道产生等。

[表1]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

[表2]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

如从表1和2中的结果可以看出，枸橼酸西地那非的苦味没有被单独的甜味剂掩蔽。

实施例1-27

如在表3和4中示出的，制备用于口服膜制剂的药用组合物，并且评估它们的pH值、苦味评分、以及成膜能力。

[表3]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

[表4]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

如从表3和4中的结果可以看出，当使用单个的碱化剂将组合物的pH值调节至4.41或更大(最大pH为5.81)时，有效地掩蔽了苦味，但极大地劣化了成膜能力。因此，这些组合物不适合用于生产口服膜制剂。

实施例28-40

如在表5中示出的，制备用于口服膜制剂的药用组合物，并且评估它们的pH值、苦味评分、以及成膜能力。

[表5]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

如从表5中的结果可以看出，当将氧化镁与氢氧化钠的组合用作碱化剂时，有效地掩蔽苦味并且获得了良好的成膜能力。

实施例41-44

如在表6中示出的，制备用于口服膜制剂的药用组合物，并且评估它们的pH值、苦味评分、以及成膜能力。

[表6]

1)使用的溶剂的比例：相对于总固体含量的溶剂量(倍数)

如从表6的结果中可以看出，当将氧化镁与氢氧化钠的组合作为碱化剂以预定比例与Talin MD90和阿司帕坦混合时，有效地掩蔽了苦味，获得了良好的成膜能力，并且在服用时给出了非常舒服的感觉。

2.组B

比较例1-15

生产具有在以下表中示出的组合物的口服快速溶解膜制剂。根据以下标准，评估组合物的pH值、苦味评分和剥离试验结果，以及膜制剂的物理性能，即弯曲试验结果。在表中，以wt％表示每个膜片中成分的含量。

*苦味评分：在允许年龄为25-40岁的10个男人和女人感受组合物的味道之后，根据以下标准给味道评分，并且将评分进行平均(值四舍五入至小数点后一位)。

1：几乎没有苦味

2：较小的苦味

3：适中的苦味

4：严重的苦味

5：非常严重的苦味

*剥离试验

测定每个快速溶解膜从PET支撑膜的剥离度。

1：非常难以剥离

2：难以剥离

3：适中剥离

4：容易剥离

5：非常容易剥离

*弯曲试验

用两个手指将每个快速溶解膜反复折叠成两半，直到膜被切成两半。计数折叠的数目。在从铝包装膜打开膜之后的30分钟，获得示出在表7-9中的弯曲试验结果。试验在22℃和55％RH下进行。可以评估的是，较高的数目表明较好的耐脆性。

[表7]

生产具有示出在表8-11中的组合物的口服快速溶解膜制剂。对于实施例8-15，将20,000片/批进行初步试验。分别根据剥离试验、切分试验以及切割试验结果，进一步评论浇铸、切分以及切割适合性。

[表8]

(在以上表中，

1)比较例7相应于US 652024.1中描述的。

2)不能够得知比较例8中的Gas-X的组合物，但是在商业可获得的产品中已知API具有最高含量(≥50％)。

3)感官试验：1-几乎没有苦味，2-较小的苦味，3-轻微的苦味，4-严重的苦味，5-非常严重的苦味。

4)弯曲试验：用两个手指将每个膜折叠成两半，直到膜被切割，并且计数折叠数目。较高的数目表明较小的脆性。

5)剥离试验：在将每个膜干燥之后，测定膜从PET支撑膜的剥离度。较高的数目表明较容易的剥离。)

[表9]

组分实施例4实施例5实施例6实施例7枸橼酸西地那非63.8％69.8％67.2％63.2％西甲硅油甲基纤维素E15泊洛沙姆L-44芽霉菌糖17.0％17.0％17.0％17.0％聚乙烯醇波利普罗聚丙烯纤维丙二醇丙三醇聚乙二醇6000.5％0.5％0.5％木糖醇山梨糖醇8.2％氢氧化钠2.0％4.0％8.0％12.0％氧化镁0.7％1.4％0.0％0.0％阿司帕坦1.4％1.4％1.4％1.4％三氯蔗糖1.0％1.0％1.0％1.0％Talin MD901.9％1.9％1.9％1.9％枸橼酸1.0％薄荷油草莓香料1.0％1.0％1.0％1.0％薄荷醇0.5％0.5％0.5％0.5％聚山梨酯201.5％1.5％1.5％1.5％FD&C红号400.01％0.01％0.01％0.01％苯甲酸EDTA钠总计100.0％100.0％100.0％100.0％pH4.384.85.86.9感官试验结果4221弯曲试验结果2211剥离试验结果3311

(在以上表中，

1)感官试验：1-几乎没有苦味，2-较小的苦味，3-轻微的苦味，4-严重的苦味，5-非常严重的苦味。

2)弯曲试验：用两个手指将每个膜折叠成两半，直到膜被切割，并且计数折叠数目。较高的数目表明较小的脆性。

3)剥离试验：在将每个膜干燥之后，测定膜从PET支撑膜的剥离度。较高的数目表明较容易的剥离。)

[表10]

组分实施例8实施例9实施例10实施例11实施例12枸橼酸西地那非68.3％67.967.3％65.3％63.3％西甲硅油甲基纤维素E15

泊洛沙姆L-44芽霉菌糖17.0％17.0％17.0％17.0％17.0％聚乙烯醇波利普罗聚丙烯纤维丙二醇丙三醇1.0％1.4％2.0％4.0％6.0％聚乙二醇6000.5％0.5％0.5％0.5％0.5％木糖醇山梨糖醇0.5％0.5％0.5％0.5％0.5％氢氧化钠4.0％4.0％4.0％4.0％4.0％氧化镁1.4％1.4％1.4％1.4％1.4％阿司帕坦1.4％1.4％1.4％1.4％1.4％三氯蔗糖1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％Talin MD901.9％1.9％1.9％1.9％1.9％薄荷油草莓香料1.0％1.0％1.0％1.0％1.0％薄荷醇0.5％0.5％0.5％0.5％0.5％聚山梨酯201.5％1.5％1.5％1.5％1.5％FD&C红号400.01％0.01％0.01％0.01％0.01％总计100.0％100.0％100.0％100.0％100.0％感官试验结果11111弯曲试验结果12345剥离试验结果20秒21秒23秒25秒28秒崩解试验结果55543切分试验结果○○○○○切割试验结果○○○○○

(在以上表中，

1)感官试验：1-几乎没有苦味，2-较小的苦味，3-轻微的苦味，4-严重的苦味，5-非常严重的苦味。

2)弯曲试验：用两个手指将每个膜折叠成两半，直到膜被切割，并且计数折叠数目。较高的数目表明较小的脆性。

3)剥离试验：在将每个膜干燥之后，测定膜从PET支撑膜的剥离度。较高的数目表明较容易的剥离。)

[表11]

组分实施例13实施例14实施例15实施例16枸橼酸西地那非61.3％59.3％54.3％50％(使用西地那非碱)西甲硅油甲基纤维素E15泊洛沙姆L-44芽霉菌糖17.0％17.0％17.0％34％聚乙烯醇波利普罗聚丙烯纤维丙二醇丙三醇8.0％10.0％15.0％4％

聚乙二醇6000.5％0.5％0.5％3％木糖醇山梨糖醇0.5％0.5％0.5％3.59％氢氧化钠4.0％4.0％4.0％0％氧化镁1.4％1.4％1.4％0％阿司帕坦1.4％1.4％1.4％1.4％三氯蔗糖1.0％1.0％1.0％1％Talin MD901.9％1.9％1.9％0％薄荷油草莓香料1.0％1.0％1.0％1％薄荷醇0.5％0.5％0.5％0.5％聚山梨酯201.5％1.5％1.5％1.5％FD&C红号400.01％0.01％0.01％0.01％总计100.0％100.0％100.0％100.0％感官试验结果1111弯曲试验结果67103崩解试验结果31秒34秒41秒50秒剥离试验结果11×5切分试验结果○○○○切割试验结果ΔΔ×○

(在以上表中，

1)感官试验：1-几乎没有苦味，2-较小的苦味，3-轻微的苦味，4-严重的苦味，5-非常严重的苦味。

2)弯曲试验：用两个手指将每个膜折叠成两半，直到膜被切割，并且计数折叠数目。较高的数目表明较小的脆性。

3)剥离试验：在将每个膜干燥之后，测定膜从PET支撑膜的剥离度。较高的数目表明较容易的剥离。)

实施例16

如在表9中示出的，使用西地那非碱代替枸橼酸西地那非制备组合物。根据以上描述的方法，成形、切分、切割以及包装组合物以生产快速溶解膜。在快速溶解膜上进行感官试验、弯曲试样以及剥离试验。与实施例10中的那些相比，获得了良好的结果。

通过以下步骤进行弯曲试验。首先，用两个手指将每个快速溶解膜反复折叠成两半，直到膜被切成两半。然后，计数折叠的数目。在从铝包装膜打开膜之后的30分钟，获得示出在表6-9中的弯曲试验结果。试验在22℃和55％RH下进行。可以估计的是，较高的数目表明较好的耐脆性。

如从表7的结果中可以看出，相应于韩国专利注册号10-1188594中描述的比较例2的快速溶解膜，包含72mg的枸橼酸西地那非(相应于50mg的西地那非)，每片具有150mg的重量以及22mm(宽)×32mm(长)的尺寸，足以掩蔽枸橼酸西地那非的苦味，示出了优异的物理性能，并且具有良好的耐脆性。除了一些赋形剂之外，基本上与比较例2中的一样的比较例4的快速溶解膜，包含144mg的枸橼酸西地那非(相应于100mg的西地那非)，具有200mg的重量以及25mm(宽)×32mm(长)的尺寸，表现出苦味，示出了较差的物理性能，并且不能令人满意地形成。由于活性成分的含量从70.23mg增加至140.45mg，通过单独的氢氧化钠不足以掩蔽苦味，并且不能获得良好的成膜能力或耐脆性。这些结果表明需要新方法。与比较例4中的相比，进一步包含1.4％的丙三醇的比较例6的快速溶解膜被成功地形成，但表现出苦味并且示出了较差的物理性能。除了从组合物中去除氢氧化钠之外，比较例1、3和5的膜分别相应于比较例2、4和6。如期望的，随着活性成分的量的增加，比较例1、3和5的膜表现出非常严重的苦味并且示出了较差的物理性能。

表8中的比较例7相应于US 652024中描述的实验性实施例并且没有掩蔽枸橼酸西地那非的固有苦味。比较例8的膜相应于Gas-X Thin其是从Novartis可获得的高剂量快速溶解膜制剂。作为开封之后的55％RH和22℃下的弯曲试验的结果，比较例8的膜经受三次重复折叠，并且此后，将其分成两片。

在没有加入丙三醇的情况下，使用相对于每个膜的重量的2wt％的氢氧化钠以及各种增塑剂(如丙二醇、聚乙二醇600、木糖醇、以及山梨糖醇)生产实施例1-4的膜。作为弯曲和感官试验的结果，膜表现出极端的苦味并且示出了较差的弯曲试验结果。

如从实施例5-7可以看出的，当使用4wt％或更多的氢氧化钠、1.4wt％或更多的氧化镁、以及适当量的高效能甜味剂时，由于过量的氢氧化钠，很好地掩蔽了苦味，但膜示出了较差的剥离试验结果。而且，没有获得令人满意的脆性结果。

对于实施例8-14，通过使用4wt％或更多的氢氧化钠、1.4wt％或更多的氧化镁以及适量的高效能甜味剂，很好地掩蔽了苦味。如从弯曲试验结果表明的，使用1-10wt％的丙三醇以及适量的聚乙二醇600和山梨糖醇的组合有助于西地那非快速溶解膜的物理性能(尤其是耐脆性)的显著改善。然而，当如在实施例15中使用过量的丙三醇时，获得较差的剥离试验以及切割试验结果。因此，膜不适合于实际用作商业可获得的产品。

在开封30分钟之后，将Gas-X Thin在55％RH和22℃下进行弯曲试验。因此，膜经受三次反复折叠，此后，将其分成两片。同时，当在相同条件下将实施例10-15的膜进行弯曲试验时，出乎意料地发现实施例10的膜经受三次反复折叠，但是实施例11-14的膜经受七次反复折叠。实施例15的膜示出了良好的弯曲试验结果，但是在用于包装的切割过程中不易于从PET支撑膜剥离。因此，实施例15的膜不适合于实际应用。

【工业可应用性】

从上述显而易见的是，本发明的药用组合物可以用于生产包含各种具有苦味的活性成分以及西地那非或其药用盐的口服膜制剂。