一种IV型埃替拉韦晶体及其制备方法

摘要

本发明公开了一种IV型埃替拉韦晶体及其制备方法。所述的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.98°、11.68°、17.05°、18.98°、23.12°、23.57°下具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。所述晶体的制备包括如下步骤：在20～60℃，使无定型埃替拉韦溶解于适量的无水乙醇中；在10～20℃搅拌使析晶或滴加反溶剂后在0～10℃搅拌使析晶；过滤，干燥。本发明提供的IV型埃替拉韦晶体相对于现有晶型具有更优异的溶解性和优良的稳定性，更有利于制剂的制备；另外，本发明的制备方法简单、生产周期短、成本低、易于规模化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及埃替拉韦的一种新晶型及其制备方法，具体说，是涉及一种IV型埃替拉韦 晶体及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

埃替拉韦(elvitegravir)是由吉利德科学公司（Gilead Sciences,Inc.)开发的新一类整合酶 抑制剂，其主要是用于阻止HIV病毒将染色体整合到宿主细胞DNA中的药物，现处于预 注册阶段，其化学结构式如下所示：

目前，合成埃替拉韦的方法主要有如下几种：

①、国际申请WO2004046115中公开的如下路线：

②、美国专利申请US2009036684中公开了如下路线：

关于埃替拉韦的晶型，目前报道的有：

国际专利申请WO2005113508A中公开了埃替拉韦的晶型I、II和III，据报道，所述的 结晶形式与该化合物其它物理形式相比具有优异的物理和化学稳定性，尤其是晶型II相对 于晶型I和III，具有更适合制剂制备的理化性能。

国际专利申请WO2010137032A中公开了埃替拉韦及其钠盐的无定型和II型、III型， 所述晶型的获得只是在国际申请WO2005113508A的基础上改变结晶溶剂所得。

发明内容

本发明提供的是埃替拉韦的一种新晶型（简称为IV型）及其制备方法。

本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：9.98°、11.68°、 17.05°、18.98°、23.12°、23.57°下具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。

进一步说，所述晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：8.52°、9.98°、10.53°、11.68°、 12.76°、13.93°、14.58°、15.98°、17.05°、16.76°、18.98°、20.15°、21.28°、23.12°、23.57°、 24.65°、25.84°、28.42°、34.68°、36.57°下具有主衍射峰，测试误差为±0.2°。

进一步说，所述晶体在30～200℃范围内的差热-热重分析中的失重率为8.5%～9.5%。

一种制备上述IV型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：

a)在20～60℃，使无定型埃替拉韦溶解于适量的无水乙醇中；

b)在10～20℃搅拌使析晶；

c)过滤，干燥。

作为一种优选方案，步骤a)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～9mL的无水乙醇中。

作为进一步优选方案，步骤a)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～6mL的无水乙醇中。

作为一种优选方案，步骤c)中的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。

另一种制备上述IV型埃替拉韦晶体的方法，包括如下步骤：

1)在20～60℃，使无定型埃替拉韦溶解于适量的无水乙醇中；

2)滴加反溶剂：正己烷、正庚烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的至少一种；

3)滴毕，降温到0～10℃，搅拌使析晶；

4)过滤，干燥。

作为一种优选方案，步骤1)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～9mL的无水乙醇中。

作为进一步优选方案，步骤1)使1g无定型埃替拉韦溶解于1～6mL的无水乙醇中。

作为一种优选方案，步骤2)中滴加的反溶剂体积与无水乙醇的体积比为1:1。

作为一种优选方案，步骤4)中的干燥为真空干燥、热风干燥或流化床干燥。

本发明中所述干燥的条件是在20～60℃干燥至恒重。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明提供的IV型埃替拉韦晶体相对于现有晶型具有更优异的溶解性和优良的稳定 性，更有利于制剂的制备；另外，本发明的制备方法简单、生产周期短、成本低、易于规 模化生产。

附图说明

图1是本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图。

图2是本发明所述的IV型埃替拉韦晶体的DSC-TGA谱图。

图3是对比例获得的II型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图。

具体实施方法

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所用的无定型埃替拉 韦是参照WO2010137032A2中所述方法制备而得。

进行X-射线粉末衍射分析的测试条件如下：Cu-Kα1射线，40kV管电压，40mA管电流， 扫描速度为0.1秒/步，步宽为0.02°/秒，扫描范围为2.0000°～50.0000°；测试误差为±0.2°。

进行差热-热重分析(DSC-TGA)的测试条件如下：测试温度范围为30～300℃，升温速率 为10℃/min。

实施例1

在20℃下，将10g无定型埃替拉韦加入50mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，降温 至10℃，搅拌使析晶（约3小时），过滤，在40℃下真空干燥至恒重（约5小时），即得8g IV型埃替拉韦晶体。

图1为所获得的IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图，由图1可见：所获得的 IV型埃替拉韦晶体的X-射线粉末衍射谱图在如下2θ：8.52°、9.98°、10.53°、11.68°、12.76°、 13.93°、14.58°、15.98°、17.05°、16.76°、18.98°、20.15°、21.28°、23.12°、23.57°、24.65°、 25.84°、28.42°、34.68°、36.57°下具有主衍射峰；其特征衍射峰的2θ数据为9.98°、11.68°、 17.05°、18.98°、23.12°、23.57°。

图2为所获得的IV型埃替拉韦晶体的DSC-TGA谱图，由图2可见：所获得的IV型 埃替拉韦晶体在30～200℃范围内的差热-热重分析中的失重率为8.5%～9.5%。

实施例2

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，降温 至15℃，搅拌使析晶（约3.5小时），过滤，在45℃下热风干燥至恒重（约5小时），即得 8g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例3

在60℃下，将10g无定型埃替拉韦加入10mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，降温 至20℃，搅拌使析晶（约4小时），过滤，在50℃下真空干燥至恒重（约4小时），即得8g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例4

在20℃下，将10g无定型埃替拉韦加入50mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 50mL正庚烷，滴毕，降温至0℃，搅拌使析晶（约3小时），过滤，在50℃下真空干燥至 恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例5

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 30mL正庚烷，滴毕，降温至5℃，搅拌使析晶（约2.5小时），过滤，在50℃下真空干燥 至恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例6

在60℃下，将10g无定型埃替拉韦加入10mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 10mL正庚烷，滴毕，降温至10℃，搅拌使析晶（约2小时），过滤，在50℃下热风干燥至 恒重（约6小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例7

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 30mL正己烷，滴毕，降温至5℃，搅拌使析晶（约2.5小时），过滤，在50℃下真空干燥 至恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例8

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 30mL乙醚，滴毕，降温至5℃，搅拌使析晶（约2.5小时），过滤，在50℃下真空干燥至 恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例9

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 30mL异丙醚，滴毕，降温至5℃，搅拌使析晶（约2.5小时），过滤，在50℃下真空干燥 至恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

实施例10

在40℃下，将10g无定型埃替拉韦加入30mL无水乙醇中，搅拌使完全溶解后，滴加 30mL甲基叔丁基醚，滴毕，降温至5℃，搅拌使析晶（约2.5小时），过滤，在50℃下真 空干燥至恒重（约4小时），即得9g IV型埃替拉韦晶体。

所获得的IV型埃替拉韦晶体也具有图1所示的X-射线粉末衍射谱图和图2所示的 DSC-TGA谱图特征。

对比例

将5g无定型埃替拉韦加入50mL无水乙醇中，加热到回流，当完全溶解后降温到0～ 5℃，保温搅拌18小时，过滤，在50℃下真空干燥至恒重（约4小时），得到1.5g白色固 体。

在相同测试条件下对所获得的样品进行X-射线粉末衍射测试，得到图3所示的X-射线 粉末衍射谱图，由图3可见：所述晶体在如下2θ：6.54°、9.05°、10.04°、11.86°、13.20°、 14.68°、15.25°、16.16°、16.54°、17.80°、19.88°、20.96°、21.24°、22.25°、23.15°、25.29°、 26.13°、27.32°、29.67°、30.65°、31.33°下具有主衍射峰；其特征衍射峰的2θ数据为：6.54°、 9.05°、10.04°、13.20°、14.68°、16.54°、21.24°、25.29°、26.13°；与CN1956961A中所述的 II型晶体的X-射线粉末衍射谱图存在误差范围内的一致性，为II型埃替拉韦晶体。

溶解度测试

因溶解度是表征晶体稳定性指标之一，并且还可作为被活体生物吸收的参考指标。因 此本测试目的是比较所得IV型晶体与II型晶体在各种测试溶液中的溶解度。测试方法如下：

将每种样品(IV型晶体和II型晶体，均约0.5～5g)与下列测试溶液(5mL)一起置于10mL 离心管中并用漩涡混合器(XW-80A)振动约0.5小时后，将混合物静置沉降并将上清夜滤过 0.22微米的聚四氟乙烯盘式过滤器。通过高效液相色谱(HPLC)进行含量测量。测试结果详 见表1所示。

表1溶解度测试结果

由表1结果可见：本发明所提供的IV型晶体相对于II型晶体具有更好的溶解度。

稳定性测试

按照表2中所示储存条件对IV型晶体和II型晶体的稳定性进行测试比较。详细测试结 果见表2所示。

表2稳定性测试条件及结果

由表2所示结果可见：本发明所提供的IV型晶体具有与II型晶体相等同的稳定性。

综上所述可见：本发明提供的IV型埃替拉韦晶体相对于现有晶型（II型晶体），具有 更优异的溶解性和优良的稳定性，更有利于制剂的制备；另外，本发明的制备方法简单、 生产周期短、成本低、易于规模化生产。

最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明， 本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱 离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。