二氯二茂钛与氨基酚类配体协同催化制备β-氨基羰基化合物的方法

摘要

本发明公开了一种二氯二茂钛与氨基酚类配体协同催化制备β-氨基羰基化合物的方法，在二氯二茂钛和氨基酚类化合物配体协同催化条件下，将脂肪酮、芳香醛和芳香胺直接反应得到β-氨基羰基化合物，无需添加溶剂，所用催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定，操作简单，反应条件温和、反应时间短，原子经济性高，产物产率高，制备得到的β-氨基羰基化合物在药物、天然产物及有机合成中间体的制备中具有很大的应用潜力。

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种二氯二茂钛与氨基酚类配体协同催化制备β-氨基羰基化合物的方法。

背景技术

β-氨基羰基化合物是合成药物及天然产物(β-氨基醇、β-氨基酸、β-内酰胺等)的关键中间体，在有机合成中有着广泛用途。而Mannich反应是制备β-氨基羰基化合物的传统方法之一。从环境保护、节能和原子经济性的角度，用未经活化的醛、胺和酮直接高效选择性构建β-氨基羰基化合物颇具吸引力。目前芳香酮作为反应物的Mannich反应已经得到了很好的发展，无论是有机催化剂还是金属催化剂都已经获得了很好的反应效果。但是以脂肪酮，特别是丙酮作为底物时，Mannich反应却很难实现高产率。

早期使用氨基酸类的催化剂来催化丙酮参与的Mannich反应时，反应48小时也仅能实现60％左右的产率。随后的金属催化剂，例如Yb(OPf)₃和有机铋金属催化剂催化的Mannich反应，虽然减缓了反应时间，但产率并没有明显的变化。发明人所在的研究小组公开了一种双酸催化剂二氯二茂钛/水杨酸催化的Mannich反应，其对于芳香酮为底物的反应，产率可高达97％，但丙酮为底物时，却仅有60％左右的产率。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有β-氨基羰基化合物制备方法存在的缺点，提供一种无需添加溶剂、反应条件温和、反应时间短、适合脂肪酮类底物Mannich反应制备β-氨基羰基化合物的方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是：将芳香醛与芳香胺、脂肪酮按摩尔比为1:1～1.5:2～30混合均匀，加入二氯二茂钛、配体，二氯二茂钛的加入量是芳香醛摩尔量5％，配体的加入量是二氯二茂钛摩尔量的1～2倍，在25～50℃反应2～4小时，得到β-氨基羰基化合物。

上述的配体为邻氨基酚、间氨基酚、对氨基酚、4-氯-2氨基苯酚、4-甲基-2-氨基苯酚、邻氨基苯硫酚中的任意一种，优选对氨基酚；脂肪酮为丙酮、丙酮醇、2-戊酮、环己酮中的任意一种；芳香醛为苯甲醛、对氯苯甲醛、邻氯苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、邻甲氧基苯甲醛、间硝基苯甲醛中的任意一种；芳香胺为苯胺、间氯苯胺、间甲苯胺中的任意一种。

上述的脂肪酮为丙酮时，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩尔比优选1:1.1:27，优选在25℃反应2～4小时。

上述的脂肪酮为丙酮醇、2-戊酮或环己酮时，所述的芳香醛、芳香胺、脂肪酮的摩尔比优选1:1.1:3，优选在50℃反应2～4小时。

本发明在二氯二茂钛和氨基酚类化合物配体协同催化条件下，将脂肪酮、芳香醛和芳香胺直接反应得到β-氨基羰基化合物，无需添加溶剂，所用催化剂价廉、无毒、对空气和水稳定，操作简单，反应条件温和、反应时间短，原子经济性高，目标产物后处理简单且产率高，制备得到的β-氨基羰基化合物在药物、天然产物及有机合成中间体的制备中具有很大的应用潜力。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。

实施例1

以制备结构式如下的4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

将102μL(1.0mmol)苯甲醛、100μL(1.1mmol)苯胺、2mL(27mmol)丙酮，12.5mg(0.05mmol)二氯二茂钛、10.9mg(0.1mmol)对氨基酚置于反应瓶中，25℃反应2小时，停止反应，柱层析分离，得到白色固体产物4-苯基-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为88％。所得产物用Bruker Avance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21-7.37(m，5H)，7.09(t，J＝7.7Hz，2H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，2H)，4.84(t，J＝6.4Hz，1H)，2.94(d，J＝6.4Hz，2H)，2.09(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.34，146.71，142.45，129.40，129.01，127.58，126.49，118.27，114.21，54.78，51.26，31.03。

实施例2

以制备结构式如下的4-(4-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的对氯苯甲醛替换，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体4-(4-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为85％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.22(m，4H)，7.04(t，J＝7.7Hz，2H)，6.62(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，2H)，4.75(t，J＝6.3Hz，1H)，4.38(s，1H)，2.85(d，J＝6.3Hz，2H)，2.05(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：206.69，146.50，141.11，133.02，129.19，128.97，127.73，118.13，113.79，53.75，51.02，30.78。

实施例3

以制备结构式如下的4-苯基-4-(3-氯苯氨基)-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯胺用等摩尔的间氯苯胺替换，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体4-苯基-4-(3-氯苯氨基)-2-丁酮，其产率为94％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.32(m，4H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.9Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.40(d，J＝8.2Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.59(s，1H)，2.91(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：206.96，147.98，141.86，134.82，130.12，128.90，127.55，126.17，117.72，113.49，111.87，54.17，50.89，30.82。

实施例4

以制备结构式如下的4-苯基-4-(3-氯苯氨基)-3-羟基2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯胺用1.5mmol间氯苯胺替换，丙酮用3mmol丙酮醇替换，对氨基酚用等摩尔的4-氯-2-氨基苯酚替换，在50℃条件下反应2小时，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体4-苯基-4-(3-氯苯氨基)-3-羟基2-丁酮，其产率为86％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21(dt，J＝9.0、4.3Hz，6H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.55(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.2Hz，1H)，5.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.84(dd，J＝7.9、3.5Hz，1H)，4.66(dd，J＝6.6、3.5Hz，1H)，3.38(d，J＝6.7Hz，1H)，2.11(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：205.91，141.26，135.58，128.23，127.69，127.30，126.57，126.27，119.02，117.14，111.70，78.81，58.40，25.87。

实施例5

以制备结构式如下的1-(2-甲氧基苯基)-1-苯胺基-3-己酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用3mmol2-戊酮替换，在50℃条件下反应2小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体1-(2-甲氧基苯基)-1-苯胺基-3-己酮，其产率为87％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝11.2、4.4Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，2H)，6.83-6.77(m，2H)，6.55(t，J＝7.3Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，2H)，5.05(dd，J＝7.5、5.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.83(s，3H)，2.81(ddd，J＝23.0、15.2、6.3Hz，2H)，2.31-2.19(m，2H)，1.45(dd，J＝14.7、7.4Hz，2H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：209.22，155.57，145.96，128.69，128.04，127.17，126.59，119.82，116.47，112.62，109.46，54.32，49.05，47.04，44.12，15.88，12.59。

实施例6

以制备结构式如下的2-[(2-甲氧基苯基)(苯胺基)甲基]-环己酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用2mmol环己酮替换，在50℃条件下反应4小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体2-[(2-甲氧基苯基)(苯胺基)甲基]-环己酮，其产率为85％，顺反比大于9:91，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.27(dd，J＝7.5、1.4Hz，1H)，7.09(td，J＝8.0、1.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.3，7.5Hz，2H)，6.89-6.73(m，2H)，6.63-6.41(m，3H)，4.92(d，J＝7.1Hz，1H)，4.81(s，1H)，3.83(s，3H)，2.77(dd，J＝12.7、7.0Hz，1H)，2.40-2.29(m，1H)，2.21(td，J＝8.3、4.7Hz，1H)，1.91-1.74(m，4H)，1.72-1.57(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：212.65，156.20，146.36，128.45，128.00，127.20，127.00，119.79，116.19，112.41，109.20，55.00，54.35，51.49，40.81，30.70，27.19，22.63。

实施例7

以制备结构式如下的4-(3-硝基苯基)-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的间硝基苯甲醛替换，对氨基酚用等摩尔的4-甲基-2-氨基苯酚替换，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体4-(3-硝基苯基)-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为90％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：8.26(s，1H)，8.09(dd，J＝8.3、1.2Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(t，J＝7.9Hz，2H)，6.70(t，J＝7.3Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，2H)，4.95(t，J＝6.2Hz，1H)，4.56(s，1H)，2.99(d，J＝6.3Hz，2H)，2.15(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：205.98，148.70，146.15，145.22，132.85，129.76，129.29，122.48，121.36，118.51，113.84，53.63，50.70，30.64。

实施例8

以制备结构式如下的4-(2-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的邻氯苯甲醛替换，对氨基酚用等摩尔的邻氨基酚替换，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体4-(2-氯苯基)-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为80％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.42(dd，J＝5.7、3.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.7、3.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.8、3.5Hz，2H)，7.06(t，J＝7.9Hz，2H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，6.46(d，J＝7.8Hz，2H)，5.19(d，J＝7.6Hz，1H)，4.72(s，1H)，2.98(dd，J＝15.6、3.8Hz，1H)，2.75(dd，J＝15.6、8.8Hz，1H)，2.13(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.15，146.31，139.11，132.33，129.80，129.13，128.52，127.73，127.38，117.96，113.53，51.46，48.91，30.07。

实施例9

以制备结构式如下的4-(4-甲氧基苯基)-4-苯氨基-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的对甲氧基苯甲醛替换，苯胺用1mmol的苯胺替换，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体4-(4-甲氧基苯基)-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为78％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.27(d，J＝7.0Hz，2H)，7.09(t，J＝7.0Hz，2H)，6.85(d，J＝6.9Hz，2H)，6.66(t，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，2H)，4.80(t，J＝6.3Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.77(s，3H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，2.08(s，3H)；¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.30，158.80，146.83，134.44，129.13，127.37，117.79，114.17，113.76，55.23，53.81，51.26，30.79。

实施例10

以制备结构式如下的4-苯基-4-(3-甲基苯氨基)-2-丁酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用30mmol丙酮替换，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体4-(3-甲基苯氨基)-4-苯氨基-2-丁酮，其产率为80％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.30(t，J＝7.3Hz，3H)，7.20(t，J＝13.1Hz，2H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.44(d，J＝7.4Hz，1H)，6.35(s，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.79(t，J＝6.5Hz，1H)，4.30(s，1H)，2.86(d，J＝6.5Hz，2H)，2.15(s，3H)，2.04(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：207.10，146.82，142.62，138.89，129.03，128.79，127.32，126.26，118.84，114.65，110.73，54.35，51.25，30.70，21.56。

实施例11

以制备结构式如下的1-(2-氯苯基)-1-苯胺基-3-己酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用3mmol2-戊酮替换，对氨基酚用等摩尔的邻氨基苯硫酚替换，在50℃条件下反应2小时，其他步骤与实施例1相同，制备成黄色固体1-(2-氯苯基)-1-苯胺基-3-己酮，其产率为87％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.35(dd，J＝5.7，3.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝5.7，3.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝5.9、3.5Hz，2H)，7.00(t，J＝7.9Hz，2H)，6.58(t，J＝7.3Hz，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，2H)，5.14-5.03(m，1H)，4.76(s，1H)，2.90(dd，J＝15.4，3.9Hz，1H)，2.69(dd，J＝15.4、8.5Hz，1H)，2.43-2.19(m，2H)，1.47(dd，J＝14.7、7.3Hz，2H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：208.69，145.36，138.18，131.32，128.79，128.11，127.48，126.83，126.35，116.88，112.53，50.63，46.67，44.02，15.86，12.56。

实施例12

以制备结构式如下的1-(4-甲氧基苯基)-1-苯胺基-3-己酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用3mmol2-戊酮替换，对氨基酚用等摩尔的间氨基酚替换，在50℃条件下反应2小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体1-(4-甲氧基苯基)-1-苯胺基-3-己酮，其产率为85％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.99(t，J＝7.9Hz，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，2H)，6.56(t，J＝7.3Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，2H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，4.42(s，1H)，3.66(s，3H)，2.77(d，J＝6.7Hz，2H)，2.20(td，J＝7.1、1.7Hz，2H)，1.42(dd，J＝14.7、7.3Hz，2H)，0.74(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：208.55，157.71，145.90，133.58，128.06，126.35，116.62，113.08，112.71，54.16，52.84，49.22，44.57，15.81，12.56。

实施例13

以制备结构式如下的1-苯基-1-苯胺基-3-己酮为例，所用原料及其制备方法如下：

在实施例1中，所用的丙酮用3mmol2-戊酮替换，对氨基酚用0.05mmol对氨基酚替换，在50℃条件下反应2小时，其他步骤与实施例1相同，制备成白色固体1-苯基-1-苯胺基-3-己酮，其产率为75％，表征数据为：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm：7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.17(d，J＝5.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，2H)，6.59(t，J＝7.3Hz，1H)，6.48(d，J＝7.8Hz，2H)，4.78(t，J＝6.4Hz，1H)，4.48(s，1H)，2.82(d，J＝6.4Hz，2H)，2.28-2.17(m，2H)，1.51-1.41(m，2H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ：208.42，145.82，141.59，128.08，127.72，126.26，125.25，116.69，112.69，53.43，49.18，44.55，15.80，12.54。