包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的药物组合物

摘要

本发明是关于包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(rapamycin)的呈多颗粒形式的延长释放药物制剂、包含所述药物制剂的剂型、制备所述药物制剂及所述剂型的方法、所述药物制剂及所述剂型用于制造治疗或预防对抑制mTOR信号传导途径有反应的疾病或病状(例如，增生性疾病或免疫抑制)的药剂的用途。

说明书

本发明涉及包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(rapamycin)的固体药物制剂、 包含所述固体药物制剂的固体剂型、制备所述固体药物制剂及所述固体剂型的方 法、所述固体药物制剂及所述固体剂型用于制造治疗或预防对抑制mTOR信号传 导途径有反应的疾病或病状(例如，增生性疾病或免疫抑制)的药物的用途。

雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的内酰胺大环内 酯抗生素。雷帕霉素是有效的免疫抑制剂且具有抗癌及抗真菌活性。然而，其极 低且可变的生物利用度限制其作为药物的效用。此外，雷帕霉素难溶于水性介质 (例如水)中，从而使其难以配制盖伦氏组合物(galenic composition)。

40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素(依维莫司(everolimus)，RAD001)是口服活性雷 帕霉素衍生物，其阐述于(例如)WO94/09010的实施例8中。40-O-(2-羟基)乙基- 雷帕霉素已于2003年首次经批准作为免疫抑制剂且现可用于多于80个国家的患 者，例如以名称用于预防器官排斥或以名称 用于治疗肿瘤疾病。

40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素是低水溶性及低化学稳定性的大环内酯。在口 服施用于人类时，固体O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素可不以足量吸收至血流中。O-(2- 羟基)乙基-雷帕霉素与常规药物赋形剂的混合物可引起不稳定性；使用所述组合 物的缺点包括不可预测的溶解速率或无规律的生物利用度。40-O-(2-羟基)乙基- 雷帕霉素制剂及用于制备所述制剂的方法揭示于(例如)WO97/03654中，其涉及 雷帕霉素(例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)的口服药物组合物，所述组合物呈固 体分散物形式。WO03/028705揭示雷帕霉素(例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素) 的口服药物组合物，所述组合物包含胶质二氧化硅以促进崩解。WO05/034916尤 其阐述用于包含MMF/MMA及RAD001的固定剂量组合的药物组合物，所述组 合是呈多颗粒形式且其中MMF/MMA颗粒优选是经肠衣包覆的。所揭示的延迟 释放肠溶包衣包含含有羧基的pH依赖性聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、 乙酸偏苯三酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物(例如，衍生自甲基丙烯酸及其酯的共聚 物，其含有至少40%甲基丙烯酸)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及琥珀酸乙酸 羟丙基甲基纤维素。若一起配制于一个多颗粒亚单位或整体剂量单位中，则所述 pH依赖性聚合物通常不与稳定的RAD001相容。

40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素可以固体剂型作为0.1至10mg即刻释放片剂用 于口服施用。然而，至今仍难以将40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素配制成同时满足 令人满意的药品稳定性与足够口服生物利用度的要求的口服固体剂型。40-O-(2- 羟基)乙基-雷帕霉素是水分不稳定的，与许多常用赋形剂不相容且对光及氧化应 力敏感。因此，需要特定措施以使药物物质在处理及药品的整个存架寿命期间稳 定。此外，必须应用溶解度增强原理以确保低差异的一贯、可靠药物吸收，且 O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素在胃肠道中的降解需要最小化以供优化药物功效及降 低患者中及/或患者间的吸收差异。

本发明现提供包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的呈口服固体剂型的形式的 经改良药物制剂，所述制剂满足产品稳定性要求且具有优于当前IR片剂的有利 药代动力学特性，例如降低的平均血浆峰值浓度、降低的药物吸收程度及血浆峰 值浓度的患者间及患者内差异、降低的C_max/C_min比率及降低的食物效应。本发明 经改良的固体制剂允许更准确剂量调节且降低不良事件的频率，从而给患者提供 40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的更安全治疗。

本发明是关于40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的稳定延长释放制剂，所述制剂 是多颗粒系统且可具有功能层及包衣。

在一方面中，本发明提供包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素作为活性成份的 稳定延长释放制剂，所述制剂经配制作为延长释放多颗粒制剂。本文所用的术语 “延长释放多颗粒制剂”是指能够在长时间段内(例如在至少1、2、3、4、5或6 小时内)释放40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的制剂。延长释放制剂含有由特殊赋形 剂(例如如下文所阐述)制成的基质及包衣，其是以使活性成份在摄取后的长时间 段内可利用的方式配制。

出于本发明的目的，术语“延长释放”可与术语“持续释放”或“延久释放 (prolonged release)”互换使用。根据药典Ph.Eur(第7版)专题论文中对于片剂及 胶囊及USP一般章节<1151>中对于药物剂型的定义，术语“延长释放”是指口 服给药后不即刻释放活性药物物质而是在延长时间内释放的药物制剂。根据 “Guidance for Industry:Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage  Forms”(FDA CDER,1997)的定义，本文所用的术语“即刻释放”是指在小于 60分钟内释放85%活性药物物质的药物制剂。特定而言，术语“即刻释放”意指 在30分钟时间内自片剂释放依维莫司，例如，如下文所阐述的溶解测定中所测 量。

本发明的药物制剂可使用如下文所阐述的溶解测定藉由体外释放曲线来表 征：用900mL37℃的含有0.2%十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液pH6.8填充溶解 容器，且分别根据USP测试专题论文711及Ph.Eur.测试专题论文2.9.3.根据USP 使用搅拌方法在75rpm下实施溶解。

在体外释放测定中，本发明的延长释放制剂通常根据以下释放说明来释放 40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素：

0.5h：<45%，或<40%，优选：<30%

1h：20-80%，优选：30-60%

2h：>50%，或>70%，优选：>75%

3h：>60%，或>65%，优选：>85%，尤其>90%。

在该体外溶解测定中，本发明的延长释放制剂释放50%的40-O-(2-羟基)乙 基-雷帕霉素通常不早于45、60、75、90、105min或120min。

在一优选实施方式中，稳定延长释放制剂包含处于快速溶解或崩解载体基质 中的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素以及包衣(其中至少一种包衣是延长释放包衣)。 在另一优选实施方式中，稳定延长释放制剂包含处于具有延长释放特性的非崩解 载体基质中的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，其可视情况与额外包衣组合。载体 基质包含基质形成剂(通常为基质形成聚合物)且可含有额外赋形剂，例如填充剂 (例如乳糖、甘露醇、麦芽糊精、预糊化淀粉、磷酸钙或微晶纤维素)及崩解剂(例 如玉米淀粉、交联羧甲基纤维素、羟乙酸淀粉钠或交联聚维酮)、抗氧化剂(例如 丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、维生素E聚乙二 醇琥珀酸酯)及处理促进剂，例如润滑剂及助流剂(例如胶质二氧化硅、滑石粉、 单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂基富马酸钠)。术语“基质形成剂” 通常是指提供物理稳定性(例如机械或结合稳定性)的药物惰性材料。

业内已知用于快速溶解或崩解载体基质的适宜基质形成聚合物，包括(例如) 纤维素或淀粉，例如微晶纤维素(“MCC”)(例如Avicel PH101(FMC BioPolymer))、 阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶、淀粉、预糊化淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维 素(“HPMC”)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)、 角叉菜胶(例如Gelcarin GP812)或其组合。

业内已知用于具有延长释放特性的非崩解载体基质的适宜基质形成赋形剂， 包括(例如)阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶、羧甲基纤维素钠(或“CMC钠”)、甲基 纤维素、乙基纤维素及乙酸纤维素或聚丙烯酸酯(例如铵基甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit RS/RL))、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维 素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)、(例如)角叉菜胶(例 如Gelcarin GP812)、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、山萮酸甘油酯、维生素 E聚乙二醇琥珀酸酯或其组合。

在一实施例中，延长释放包衣是由水不溶性非崩解聚合物形成的层，从而控 制药物渗透穿过此层的释放。延长释放包衣亦可含有孔形成剂、增塑剂及处理促 进剂，例如润滑剂及防粘剂。

业内已知容许扩散受控性释放的适宜延长释放包衣形成聚合物，包含(例如) 乙基纤维素及乙酸纤维素或聚丙烯酸酯(例如铵基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、聚乙酸乙烯酯或其组合。在优选实施方式中，延长释放包衣形成聚合 物是乙基纤维素或乙酸纤维素或聚丙烯酸酯，例如A型铵基甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit RS)或B型铵基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)或其组合。此外，延 长释放包衣包含增塑剂(例如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二 酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸 三丁酯或邻苯二甲酸二乙酯)及/或防粘剂(例如Syloid244FP、滑石粉、单硬脂酸 甘油酯或二氧化钛)。增塑剂的量通常占持续释放聚合物的量的5%至40%、优选 10%至25%。

根据本发明的一优选实施方式，延长释放包衣是包含水不溶性包衣形成聚合 物及孔形成剂的孔形成系统。术语“孔形成剂”是指允许引入孔或增加包衣的渗 透性及活性成份的扩散受控性释放的易溶赋形剂。

业内已知适宜孔形成剂，包括(例如)羟丙基纤维素(HPC，例如Klucel^TMEF、 EXF、LF)或羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Methocel^TME3/E5、Pharmacoat603^TM)、 聚乙二醇(例如Macrogol1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆(poloxamer)188 (Pluronic F68^TM)或聚维酮(PVP，例如Kollidon K25/K30)、糖(例如，诸如右旋糖、 甘露糖、果糖的单糖、诸如蔗糖或葡萄糖二果糖的二糖)或其组合。优选地，孔形 成剂是羟丙基纤维素(HPC，Klucel^TMEF、EXF、LF)或羟丙基甲基纤维素(HPMC， Methocel^TME3/E5、Pharmacoat603^TM)、聚乙二醇(Macrogol1500、3500、4000、6000)、 泊洛沙姆188(Pluronic F68^TM)或聚维酮(PVP，Kollidon K25/K30)或其组合。包含 于包衣中的孔形成剂的适宜量等于相对于包衣形成聚合物的量，包衣聚合物对孔 形成剂的比率为例如100:20至100:50或100:20至100:100，优选比率为100:35 至100:45，尤其比率为100:35至100:50。所包含的包衣形成聚合物的适宜量等于 聚合物重量增加量占药物制剂总重量的重量百分比为例如4%至15%、5%至15%， 优选5%至12%，更优选6%至12%。

根据另一优选实施方式，非崩解延长释放载体基质包含基质形成聚合物，其 通过聚合物的水合容许活性成份的扩散受控性释放。延长型载体基质可含有其他 赋形剂，例如粘合剂及/或填充剂及处理促进剂，例如润滑剂及助流剂等。

以下基质形成聚合物通常用于扩散受控性释放：海藻酸钠、聚丙烯酸(或“卡 波姆(carbomer)”)、羧甲基纤维素钠(或“CMC钠”)、甲基纤维素、乙基纤维素 及乙酸纤维素或聚丙烯酸酯(例如铵基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、不 同粘度等级(即平均聚合物链长)的羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)及其组合(例如 Methocel^TMCR等级羟丙基纤维素，例如Klucel^TMHF/MF)、聚氧乙烯(例如Polyox ^TM)或聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)(例如PVP K60、K90)、角叉菜胶(例如Viscarin^TMGP-209/GP-379)或其组合。将基质形成聚合物组合允许根据需要调节活性成份的 溶解速率。

另一选择为，非崩解性延长释放基质是由能够藉由受控侵蚀作用来释放活性 成份的赋形剂形成。侵蚀受控的基质可含有亲脂性基质形成剂以及其他赋形剂， 例如填充剂、崩解剂及处理促进剂(例如润滑剂及助流剂)。与此基质类型相关的 亲脂性基质形成赋形剂包括亲脂性赋形剂，例如单硬脂酸甘油酯(例如Cutina  GMS)、山萮酸甘油酯(例如Compritol888ATO)、硬脂醇、硬脂酸、硬脂(例如 Gelucire^TM)或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其组合。

适宜粘合剂、填充剂或其他赋形剂包括(例如)甘露醇、预糊化淀粉、微晶纤 维素、乳糖、磷酸钙、滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯、微粉硅胶(Aerosil)、 抗氧化剂(例如BHT)、干燥剂及崩解剂(例如交联聚维酮或羟乙酸淀粉钠、淀粉或 交联羧甲基纤维素)。

在一优选实施方式中，稳定延长释放制剂包含处于快速溶解/崩解基质中， 例如呈如下文阐述的固体分散物形式的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，与功能层 或包衣的组合，其中至少一个功能层或包衣具有能够延长释放活性成份的控制释 放性质。在另一优选实施方式中，稳定延长释放制剂包含处于延长释放基质中的 40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，所述基质视情况可进一步含有功能层或包衣，例如 保护性或持续释放层或包衣。包衣(例如延长释放包衣)通常具有介于10至100μm、 优选10至50μm范围内的包衣厚度(藉由共聚焦拉曼光谱(RAMAN spectroscopy) 分析)。

在本发明的一优选实施方式中，本发明的制剂是呈多颗粒递送系统的形式。 本发明的多颗粒药物递送系统主要是由多个小离散剂量单位组成的口服剂型。在 所述系统中，药物物质的剂型诸如胶囊、片剂、药囊或直条药包(stickpack)含有 多个亚单位，通常是由数十至数百或甚至高达数千个直径为0.05-2.00mm的球形 颗粒组成。尺寸为1.5-3mm的制剂(例如微型片剂)是本发明的另一选择。剂型经 设计以在胃中快速崩解而释放多颗粒。多颗粒散布于胃肠管腔中且将自胃逐渐排 空，而以受控的方式释放药物物质。

在一实施方式中，本发明的呈(例如)多颗粒递送系统形式的药物组合物包含 O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素作为活性成份，该成份是(例如)溶解或分散于颗粒核心 (例如珠粒、丸剂、颗粒剂或微型片剂)中或在围绕颗粒的惰性核心的层中。例如， 可将活性成份包埋在优选包含亲水性或亲脂性基质形成赋形剂的延长释放基质 中，或包埋在与功能层及最上层包衣组合的快速崩解及/或溶解基质中，其中至少 一个功能层或最上层包衣包含容许活性成份的扩散受控性延长释放的包衣形成 聚合物。视情况，用于改良活性成份的稳定性的保护层使含有活性物质的基质与 功能层或最上层包衣分离以确保药品的稳定性。

在另一优选实施方式中，本发明提供呈(例如)多颗粒递送系统形式的稳定延 长释放制剂，所述制剂包含作为活性成份的40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素及外包 衣层及任选地，其他功能层，其中该外包衣层包含不溶性聚合物及可溶性组份作 为孔形成剂。出于本发明的目的，术语“外层”是朝向颗粒的外部定位的层且可 用其他层涂覆或可为最上层包衣。根据使用术语的上下文而定，术语“外层”、 “包衣层”或“最上层包衣”可互换使用。

在优选实施方式中，本发明的药物组合物含有40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素 作为唯一的治疗活性成份。

在一优选实施方式中，颗粒包含一层或若干层能够实现活性成份的延长释放 的最上层包衣。最上层包衣通常是具有控制释放性质的最终层，其单独地包封多 颗粒的每一颗粒。

在特别优选的实施方式中，本发明的药物组合物包含外层或最上层包衣，其 视情况藉由在不溶性聚合物层中形成孔或另一选择为仅藉由不溶性聚合物的水 合来控制药物扩散穿过渗透性包衣层的释放，或藉由孔形成剂与不溶性聚合物的 水合的组合来控制释放。聚合物的不溶性不依赖于pH，且视情况含有水溶性孔 形成剂。孔形成剂溶解后的孔形成的程度影响释放速率。不溶性包衣聚合物可为 纤维素醚，例如乙基纤维素及乙酸纤维素或聚丙烯酸酯，例如铵基甲基丙烯酸酯 共聚物(Eudragit RS/RL)。适宜孔形成剂包括水溶性纤维素醚，例如羟丙基纤维素 (HPC，Klucel^TMEF、EXF、LF)或羟丙基甲基纤维素(HPMC，Methocel^TME3/E5、 Pharmacoat603^TM)、聚乙二醇(Macrogol1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆188 (Pluronic F68^TM)或聚维酮(PVP，Kollidon K12、K25、K30)。例如，水溶性孔形成 剂可与不溶性聚合物以2:1至1:10(例如1:1至1:5、1:3或1:5)的比率混合。根据 本发明的优选孔形成剂与不溶性聚合物的比率是HPC(例如Klucel^TMEF、EXF、 LF)或HMPC3cP(例如Methocel^TME3)呈1:1至1:4(例如约1:1、1:1.2、1:1.5或1:2) 的比率。本发明的优选不溶性聚合物是与孔形成剂组合的乙基纤维素(EC， Aqualon EC N10^TM)。在不使用孔形成剂下，优选根据本发明应用比率为1:2至9:1、 优选1:1至4:1的不溶性聚合物A型铵基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)与B 型铵基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)的组合。

持续释放最上层包衣优选使大多数活性物质释放至小肠中且允许保护活性 物质免受胃液影响且将活性物质于口腔、食道及胃的暴露最小化。

在本发明的一实施方式中，本发明的药物组合物在诸如珠粒、丸剂或颗粒剂 的起始核心(starter core)上包含含有药物物质的基质，例如快速崩解及/或溶解基 质层或延长释放基质层，该基质可由一或多种组份组成，且其中分散或溶解有活 性成份。例如，非晶型或结晶40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素可以相对于基质1:100 至100:1的比率分散或溶解于基质中。在特别优选的实施方式中，40-O-(2-羟基) 乙基-雷帕霉素与基质形成剂的比率是以重量计(对基质形成剂)1:50至5:1；或 1:50至1:1，或更优选以重量计(对基质形成剂)1:5至2:3，或仍更优选1:10至1:5。

根据本发明的一实施方式，将含有药物物质的基质层压至起始核心的表面上。 在流化床处理中藉由将基质组份及药物物质的分散剂或溶液喷涂至均匀、规则尺 寸及形状的颗粒上制造层。另一选择为，可使用旋转盘处理器来层压基质组份的 粉末混合物。起始核心的平均粒径为0.1至2.5mm。其可为单晶(例如蔗糖)或藉 由流化床造粒、旋转造粒、挤出及滚圆或压紧处理制造的颗粒状聚结物。此亦涵 盖可用作起始核心的微型片剂。优选地，起始核心具有球形形状且是由以下惰性 材料组成：例如蔗糖及淀粉(糖球、Suglets^TM、Non-pareils)、甘露醇(例如MCells^TM)、 乳糖(例如经喷涂干燥的乳糖)或微晶纤维素(例如Cellets^TM)。

在本发明的另一实施方式中，将含有药物物质的基质纳入颗粒的核心中。将 基质形成赋形剂、填充剂及用于促进处理的其他成份与药物物质一起混合。可藉 由使用湿式挤出或熔融挤出及随后滚圆，或藉由将混合物压紧成微型片剂将所获 得的粉末混合物配制成颗粒。所形成的基质可为快速崩解/溶解基质或具有延长释 放特性的非崩解基质，所述非崩解基质是用亲水性或亲脂性基质形成赋形剂来制 造。在一实施方式中，由含有药物物质或其固体分散物的亲水性非崩解基质组成 的多颗粒是藉由以下来制备：将活性成份、填充剂(例如乳糖)与具有不同粘度的 亲水性水凝胶形成聚合物、助流剂及润滑剂一起混合。亲水性水凝胶形成聚合物 优选是(例如)对于2重量%水溶液具有小于20mPas的低粘度等级的羟丙基甲基 纤维素(例如Methocel E5)与对于2重量%水溶液具有大于100mPas的高粘度等级 的羟丙基甲基纤维素(例如Methocel K100)的组合。然后在压片机上压缩粉末混合 物以获得微型片剂。另一选择为，可用有机溶剂(例如乙醇)润湿粉末混合物，且 然后挤出且滚圆从而获得多颗粒。

在另一实施方式中，由含有药物物质或其固体分散物的亲脂性非崩解基质组 成的多颗粒是藉由以下来制备：混合活性成份、亲脂性可熔融基质形成赋形剂与 填充剂。藉由在挤出机中熔融及混合来处理混合物。将所获得的挤出条带切割成 颗粒且视情况滚圆。所用亲脂性赋形剂是(例如)仅维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Vit E TPGS，例如来自BASF的Kolliphor TPGS Pharma)或其以9:1至1:9的比率与单 硬脂酸甘油酯(GMS，例如来自BASF的Kolliwax GMS)的组合。

已发现，单次剂量施用在24个健康个体后，与当前可用于患者的40-O-(2- 羟基)乙基-雷帕霉素片剂(Final Market Image或「FMI」片剂)相比，本发明的药物 组合物降低峰值浓度(C_max)与给药后24小时时的浓度(C_24h)的比率。本发明的制剂 的典型C_max是<10ng/ml。藉由药代动力学模型仿真，预测降低的C_max/C_24h比率会 降低每日施用本发明后的24小时给药间期期间的浓度-时间曲线中的C_max与最低 浓度(C_min)的比率(C_max/C_min)。本发明的降低的C_max/C_min比率的优点在于，使用基 于相对于FMI制剂的本发明的生物利用度的适当剂量，本发明能够使依维莫司的 浓度维持在依维莫司的较低治疗范围以上(足够功效)且同时与依维莫司的较高治 疗范围维持一定距离(毒性浓度区域)。因此，本发明可在不影响依维莫司的功效 下改良其安全性特性。因此，本发明的药物组合物允许(例如)40-O-(2-羟基)乙基- 雷帕霉素的治疗窗的更好利用。已施用本发明的药物组合物的患者中的典型 C_max/C_24h(因此典型C_max/C_24h)的比率是<5或<4，例如3.5±1或3±0.5。

根据本发明的一实施方式，40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素包含于与功能层或 最上层包衣分离的层中，从而控制制剂的延长释放特性。该层可是由适于分散或 溶解O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的任何物质制成。在优选实施方式中，包含O-(2- 羟基)乙基-雷帕霉素的层是由亲水性载体基质制成。将活性成份包埋在载体基质 中且由此保护活性成份免于降解。适宜基质形成剂是亲水性聚合物，例如2910 型或2280型HPMC、HPC、HEC、MEC、MHEC、聚维酮，其可溶解或快速分 散于水中。在一优选实施方式中，基质层是呈(例如)阐述于WO97/03654或 WO03/028705中的固体分散物的形式。

在优选实施方式中，用于40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的快速溶解/崩解载体 基质是呈固体分散物的形式。固体分散物包含(例如)载体(例如水溶性聚合物)，例 如，可使用以下聚合物中的一种或其混合物：

-羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如2910型羟丙甲纤维素，其是以Methocel ^TME自Dow Chemicals或以Pharmacoat^TM自Shin Etsu购得。使用具有以下低表观 粘度的HPMC可获得良好结果：例如如在20℃下对于2重量%水溶液所测量的 低于100cps，例如低于50cps，优选低于20cps，例如HPMC3cps；

-聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)，例如PVP K25、K30或PVP K12。PVP 可(例如)以自BASF公司或以自ISP公司购得。平均分子量 在约8,000与约50,000道尔顿(Dalton)之间的PVP是优选的，例如PVP K30；

-羟丙基纤维素(HPC)，例如Klucel EF/LF/JF或其衍生物。HPC衍生物的实 例包括在水性介质(例如水)中具有低动态粘度(例如，如在25℃下5%水溶液中所 测量的低于约400cps)的那些。优选HPC衍生物的平均分子量低于约200,000道 尔顿，例如在80,000与140,000道尔顿之间。市面有售的HPC的实例包括购自 Hercules Aqualon公司的及及购自Nippon  Soda有限公司的

-聚乙二醇(PEG)。实例包括平均分子量在1000与9000道尔顿之间、例如 在约1800与7000之间的PEG，例如PEG2000、PEG4000或PEG6000(Handbook  of Pharmaceutical Excipients，第355-361页)；

-饱和聚甘醇化甘油酯(polyglycolised glyceride)，其可(例如)以例如以44/14、53/10、50/13、42/12或35/10自Gattefossé公司购得； 或

-环糊精，例如β-环糊精或α-环糊精。适宜β-环糊精的实例包括甲基-β-环 糊精；二甲基-β-环糊精；羟丙基-β-环糊精；糖基-β-环糊精；麦芽糖基-β-环糊精； 硫代-β-环糊精；β-环糊精的硫代烷基醚，例如硫代-C1-4-烷基醚。α-环糊精的实例 包括葡萄糖基-α-环糊精及麦芽糖基-α-环糊精。

在一优选实施方式中，含有O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的层含有相对于药物物 质的量比率为1:1000至1:1的抗氧化剂。抗氧化剂亦可以(例如)0.1%至10%、优 选0.1%至1%的浓度存在于其他功能层中。适宜抗氧化剂包括(例如)丁基羟基甲 苯、丁基羟基苯甲醚、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。 在优选实施方式中，抗氧化剂是丁基羟基甲苯。

在一优选实施方式中，保护层使含有活性物质的层与其他功能层(例如最上 层包衣)分离以增强药品的稳定性。藉由排除与最上层包衣的任何直接接触来稳定 药物物质。保护层亦起扩散障壁的作用，以防止最上层包衣中的任何组份(例如可 迁移穿过层的聚合物副产物或增塑剂)与活性物质直接接触。除聚合物(其亦用作 基质形成剂，例如上文阐述的基质形成剂)之外，高含量的无机颜料或防粘剂(例 如滑石粉及/或二氧化钛，例如相对于聚合物的施加量的10%至100%、优选20% 至50%)有助于障壁功能。可调节保护层的厚度以获得最佳药品稳定性。

在另一优选实施方式中，将活性成份40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素直接包埋 在本文所阐述的延长释放载体基质中。

本发明的药物组合物提供活性物质(例如40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)的良 好稳定性。

根据本发明的又一方面，本发明含有强吸湿赋形剂，其能够结合包封于制剂 中的水分从而起内部干燥剂的作用。可使用吸附剂，例如交联聚维酮、交联羧甲 基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠或淀粉。

在优选实施方式中，提供使用交联聚维酮稳定40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素 的方法。交联聚维酮是已知的且广泛用作片剂崩解剂。根据本发明已令人惊奇地 发现交联聚维酮保护40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素免于水分引起的降解。因此， 本发明提供使用2%至25%的交联聚维酮减少或防止水分引起的40-O-(2-羟基)乙 基-雷帕霉素降解的方法。交联聚维酮作为用于湿式及熔融挤出的粉末混合物的一 部分，用于压缩微型片剂的粉末掺合物的一部分，用于多颗粒压片的粉末掺合物 的一部分，在药囊或胶囊填充过程中直接添加至多颗粒中。在相关实施方式中， 本发明提供交联聚维酮作为包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的药物制剂的内部 干燥剂的用途。

在一方面中，本发明提供含有O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的颗粒(0.1至0.5 mm)、珠粒、丸剂(0.2至2mm)或微型片剂(1.5至3mm)，其具有总共小于5%或 甚至更优选具有总共小于3%或小于2.5%的低水分含量。

在另一方面中，本发明含有可结合包封于制剂中的水分从而起内部干燥剂的 作用的强吸湿赋形剂。可使用吸附剂，例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、 羟乙酸淀粉钠、淀粉。

O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素制剂的常见副作用是粘膜炎，其可导致患者的额外 痛苦、不良患者顺从性及次佳功效。尚未得知粘膜炎的根本病因且可(例如)归因 于粘膜的局部刺激，但亦归因于全身性效应。本发明的制剂可减少或消除作为施 用O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的副作用的粘膜炎。

可将本发明的药物组合物(例如多颗粒递送系统)配制成药品，诸如胶囊(例如 HPMC或硬明胶胶囊)，或填充至药囊或直条药包中，或配制成崩解后释放颗粒 的片剂。

为进一步改良药品稳定性，一级包装(例如药囊、直条药包、泡罩或瓶)可包 含吸水成份(例如硅胶)，该成份在存架寿命储存期间及/或使用寿命期间内降低或 稳定药品的水分含量。

本发明的制剂可由多个丸剂、颗粒剂或微型片剂组成及/或释放多个丸剂、 颗粒剂或微型片剂。

当本发明的药物组合物是呈剂量单位(例如片剂、胶囊、颗粒剂)的形式时， 每一单位剂量将适宜含有0.1mg与40mg之间、更优选1与20mg之间；例如 0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、2.5、3.0、5.0、10及20mg的药物物质。其他 适宜剂量单位包括(例如)25mg或30mg或35mg或40mg或50mg。根据治疗 的特定目的、治疗期等，所述剂量单位适于每日施用1至5次。在一实施方式中， 每日施用一次单位剂型。欲施用的组合物的确切量取决于若干因素，例如治疗的 期望持续时间及O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的释放速率。

本发明的制剂具有优于当前所使用的制剂的其他有利特性。例如，本发明的 制剂：

-允许灵活剂量调节

-允许藉由(例如)将具有不同释放曲线(例如初始脉冲及持续释放)的颗粒剂、 珠粒、丸剂或微型片剂组合来满足定制的药物释放曲线

-允许防止药物与口腔中的粘膜接触

-允许延长释放包衣丸剂、颗粒剂或微型片剂保护胃中的药物免于降解，从 而产生较高生物利用度

-允许延长释放曲线

-保护胃粘膜免于经由与药物的直接接触而受到刺激

-较低C_max且降低C_max/C_min比

-降低C_max及AUC方面患者间及/或患者内的差异

-降低C_max及AUC方面食物依赖性患者间及/或患者内差异

根据本发明的一实施方式已发现，与市面有售的即刻释放O-(2-羟基)乙基- 雷帕霉素制剂相比，本发明的药物组合物允许施用较高剂量的O-(2-羟基)乙基- 雷帕霉素，且同时具有经改良的安全性特性。因此，在一实施方式中，本发明提 供延长释放药物制剂或固体剂型用作药品。在另一实施方式中，本发明提供治疗 mTOR敏感疾病(例如，如下文所阐述)的方法，其中O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素以 15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的剂量(例如)每 天施用一次。在优选实施方式中，O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素以1mg至40mg，例 如20mg至40mg(例如20mg、25mg、30mg、35mg或40mg)每天施用一次， 或以2mg至80mg，例如20mg至80mg(例如20mg、30mg、40mg、50mg、 60mg、70mg或80mg)每两天施用一次，或以5mg至150mg，例如40mg至 150mg(例如40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg或150mg)每周施 用一次。mTOR敏感疾病包括(具体而言)实体肿瘤疾病，例如肾细胞癌、TSC、 胃癌、乳癌、淋巴瘤、肝细胞癌。

可藉由以下来制备本发明的药物药物组合物(例如多颗粒制剂)：藉助加热或 润湿液体挤出且滚圆基质形成赋形剂以及药物物质的混合物，或压紧具有含有药 物的混合物的微型片剂，或在流化床或旋转造粒过程中将含有药物的基质层层压 至核心上。可藉由以下来制备含有活性物质的层：将具有有机溶剂(亲水性组份及 活性物质分散或溶解、优选溶解于所述有机溶剂中)的喷涂分散物喷涂至核心材料 上，同时藉助经加热的干燥空气连续移除溶剂。藉由此过程形成围绕核心的基质 层，更优选地所形成的层是活性物质于聚合物(例如HPMC、HPC、HEC)中的固 体分散物。

例如，可如下制备本发明的药物制剂：喷涂有机进料混合物，其中以胶体方 式分散亲水性聚合物且分散或溶解40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素，其在移除溶剂 后以这样的方式一起沉淀成为固体分散物的均匀平滑层，所述方式是它们可(例如) 涂覆有改良释放包衣。

可用另外的功能层及最上层包衣包覆所获得的含有药物的多颗粒。将含有溶 解、分散及悬浮于有机溶剂及其混合物中的包衣聚合物、润滑剂、防粘剂、孔形 成剂及增塑剂的喷涂分散物喷涂至含有药物的多颗粒上。在处理期间，使多颗粒 持续保持受控运动或流体化状态，同时将干燥、经加热的生产气体施加至产物床 以供自多颗粒的表面蒸发溶剂，其中在界定温度下形成薄膜层。可藉由所喷涂包 衣分散物的量来控制薄膜层的厚度。最后实施干燥以将经层压且经包覆的多颗粒 中的残余溶剂含量最小化。

可将多颗粒填充至硬胶囊、药囊、直条药包中，或在将其与适宜压片剂混合 后压缩成片剂。亦提供藉由使用本发明的药物组合物(例如多颗粒递送系统)治疗 mTOR途径敏感疾病(例如，如下文所阐述)的方法。

本发明的口服药物组合物可用于治疗或预防对抑制mTOR信号传导途径有 反应的疾病或病状，例如以下病状：

a)治疗及预防器官或组织同种异体或异种移植排斥，例如用于治疗(例如) 心脏、肺、组合的心脏-肺、肝脏、肾脏、胰腺、皮肤或角膜移植的受体。其亦适 于预防移植物抗宿主疾病(例如在骨髓移植后)。

b)治疗及预防自身免疫疾病及发炎性病状，具体而言病因包括自身免疫组 份的发炎性病状，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、慢性进行性关节炎(arthritis  chronica progrediente)及变形性关节炎)及风湿性疾病。可对其采用本发明化合物 的特定自身免疫疾病包括：自身免疫性血液病(包括例如溶血性贫血、再生障碍性 贫血、单纯红细胞性贫血及特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、多软骨炎、 硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活动性肝炎、 重症肌无力、牛皮癣、史蒂芬强森症候群(Steven-Johnson syndrome)、特发性腹泻、 自身免疫炎性肠病(包含(例如)溃疡性结肠炎及克罗恩氏病(Crohn's disease))、内分 泌性眼病、格雷夫斯病(Graves disease)、类肉瘤病、多发性硬化、原发性胆汁性 肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前面及后面)、干燥性角膜结膜炎 及春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、肾小球肾炎(含及不含肾 病症候群，例如包括特发性肾病症候群或微小病变性肾病)及幼年型皮肌炎。

c)治疗及预防气喘。

d)治疗多重抗药性(MDR)。MDR在由于Pgp将药剂抽出细胞而不对常规化 学疗法反应的癌症患者及AIDS患者中尤其成问题。因此，组合物可用于增强其 他化学治疗剂在治疗及控制多重抗药性病状(例如多重抗药性癌症或多重抗药性 AIDS)中的功效。

e)治疗增生性病症，例如肿瘤、过度增生性皮肤病症及诸如此类，例如实 体肿瘤：例如肾细胞癌、神经内分泌瘤(例如GEP神经内分泌瘤)、嗜铬细胞瘤、 脑膜瘤、头颈鳞状细胞癌、乳癌、淋巴瘤NOS、甲状腺癌NOS、子宫内膜癌、 肝细胞癌、前列腺癌、转移性黑色素瘤、神经胶质瘤、多型性神经胶质母细胞瘤、 非小细胞肺癌(NSCLC)、肥大细胞增多症、转移性肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质 瘤(GIST)、肝细胞癌、星细胞瘤、结节性硬化症，例如SEGA、AML、淋巴管平 滑肌增多症、甲状腺癌NOS、胆管癌、结肠直肠癌、腺样囊性癌、胆管上皮癌、 肉瘤NOS、间皮癌、肝恶性肿瘤、结肠直肠癌、转移性黑色素瘤、子宫颈癌、转 移性乳癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金淋巴瘤、 卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcome)、鳞状细胞癌、尿道上皮细胞癌、消化器官肿瘤、 胃癌、胰腺癌；或液体肿瘤：例如晚期恶性血液病，例如白血病，例如急性髓样 白血病、急性髓样白血病、多发性骨髓瘤。

f)治疗异常增加的骨转换或吸收，例如骨质疏松症、与(例如)芳香酶抑制剂 治疗有关的骨质损失、类风湿性关节炎、骨质减少、成骨不全、甲状腺机能亢进 症、神经性厌食、器官移植、关节假体松动、类风湿性关节炎中的关节周围骨质 侵蚀、骨关节炎、高钙血症、骨癌及原发性肿瘤引起的骨转移、多发性骨髓瘤。

f)治疗真菌感染。

g)治疗及预防发炎，特定而言强化类固醇的作用。

h)治疗及预防感染，特定而言由具有Mip或Mip样因子的病原体引起的感 染。

i)治疗FK-506及其他巨菲蛋白(macrophilin)结合性免疫抑制剂的服药过量。

以下实施例阐释以上所阐述的本发明；然而，其并不意欲以任何方式限制本 发明的范畴。亦可藉由相关领域技术人员已知的其他测试模型测定本发明制剂的 有益效应。

下文例示一些包含40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素的药物制剂的实施例，当施 用时，所述制剂可以降低平均血浆峰值浓度、降低患者间及患者内的药物吸收程 度及血浆峰值浓度的差异、降低C_max/C_min比值且显示降低的食物效应。所述制剂 更有效、更稳定且更安全。此外，制剂的组成或用于制备制剂的方法容许更准确 地达到期望的释放曲线。

实施例

实施例1：

用于5mg依维莫司剂量的具保护层丸剂：

以下具药物层且具保护层丸剂的实施例提供即刻释放形式的多颗粒，其可进 一步经包覆，以获得具有延长释放特性的产物。将药物载量调整至容许填充5mg 至0号胶囊中的百分比。根据阐述于表1中的两种不同组合物，可制成不同厚度 的保护层，以达最佳保护效应。

制备具有含有药物的基质层的多颗粒的程序如下：将基质形成聚合物HPMC (2910型，3cP)以相对于药物物质为4:1的比率分散于乙醇中，该聚合物在溶剂 中的最终浓度为6%。将抗氧化剂丁基羟基甲苯以占药物物质的2%的量添加至分 散物中。藉助均质机使用等于溶剂总量6%的小部分水来分散7.5%滑石粉及3.0% 二氧化钛(基于层中的固形物计)。将水性悬浮液添加至分散剂中。在连续搅拌期 间，分散物保持平衡，直至膨胀聚合物颗粒将崩解。最后，添加药物物质且分散 于包衣分散物中，然后开始层压至355至425μm的糖球上，预热且在流化床处 理器中流化。所使用糖球的量在喷涂后使具活性物质层多颗粒中的药物浓度为 1.5%。在介于35℃与45℃之间的受控产物床温度范围下使用切线喷涂方法进行 喷涂。完成喷涂过程后，当重量增加9.2%时，在至高65℃的温度下在流化床中 干燥所得多颗粒。

接着进行随后的层压程序，以用于施加保护性稳定增强层：将结合聚合物 HPMC(2910型，3cP)分散于乙醇中，该聚合物在溶剂中的最终浓度为4%。藉助 均质机，使用等于溶剂总量6%的小部分水来分散25%滑石粉及5%二氧化钛。将 水性悬浮液添加至分散物中。在连续搅拌期间，分散物保持平衡，直至膨胀聚合 物颗粒将崩解。预热且在流化床处理器中流化具活性物质层多颗粒。在介于35℃ 与45℃之间的受控产物床温度范围下，使用底部喷涂方法实施喷涂，直至重量增 加10%至15%。完成喷涂过程后，在至高65℃的温度下，在流化床中干燥所得 多颗粒。

表1

实施例2：

用于20mg依维莫司剂量的具保护层丸剂：

在此实施例中提供藉由层压及包覆产生的丸剂的另一变体。即刻释放丸剂具 有高于实施例1中的药物载量，从而允许制造较高剂量强度。使用此变体的情形 下，可将10或20mg填充至1号硬胶囊中。可使用不同种类的延长释放包衣材 料。

如实施例1中所阐述产生多颗粒，所述多颗粒相继层压有含有活性物质的基 质及保护层。不同于实施例1，将基质形成聚合物HPMC(2910型，3cP)以相对 于药物物质为3:2的比率分散于乙醇中，该聚合物在溶剂中的最终浓度为5%。具 活性物质层丸剂中的活性物质的浓度自实施例1中的1.5%增加至10%。

表2：

实施例3：

用Eudragit RS/RL包覆的延长释放丸剂5mg

此实施例提供如何可藉由即刻释放丸剂诸如表3中丸剂的最上层包衣达成 延长释放曲线的可能性。可适当调节不溶性聚合物Eudragit RS与Eudragit RL的 组合以产生具有期望释放特性的产物。在此情形下在2小时内完成释放(参见图 2)。

将包衣施加至具保护层多颗粒以获得具有持续释放特性的产物：

将比率为3:7的持续释放聚合物Eudragit RL100与Eudragit RS100溶解于丙 酮中，从而获得占溶剂14%的最终浓度。在连续搅拌溶液的同时，添加5%防粘 剂单硬脂酸甘油酯及10%增塑剂柠檬酸三乙酯且溶解，所述量是相对于铵基甲基 丙烯酸共聚物(Eudragit RS/RL)的量。藉助均质机使用等于溶剂总量5%的小部分 水来分散30%滑石粉。将水性悬浮液添加至聚合物溶液中。

在开始喷涂分散物之前预热且在流化床处理器中流化具保护层多颗粒。在介 于35℃与45℃之间的受控产物床温度下使用底部喷涂方法实施喷涂，直至获得 14%的聚合物重量增加。完成喷涂过程后，在40℃的温度下在流化床中干燥所得 多颗粒15分钟。

最后，将经包覆的多颗粒人工填充至0号HPMC硬胶囊中。将填充重量调 节至等效于5mg依维莫司的量。

表4：

体外溶解方法：

将多颗粒填充至0号硬胶囊中，且然后置于填充有900mL37℃的含有0.2% 十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液pH6.8的溶解容器中。分别根据USP专题论文 711及Ph.Eur.专题论文2.9.3.使用搅拌方法在75rpm下实施溶解。

体外溶解结果：

释放曲线显示于图2中。

实施例4：

用Eudragit RL/RS包覆的延长释放丸剂5mg

仅使用Eudragit RL100作为聚合物将极快速释放包衣施加至药物载量为2.6% 的具保护层丸剂。使用异丙醇/丙酮60:40的溶剂混合物制备包衣喷涂流体。将溶 剂中的聚合物浓度设定为10%(w/w)。聚合物重量增加是7.4%。

表5

表6：

实施例5：

使用孔形成剂HPC的5mg的延长释放丸剂：

目标释放曲线可藉由将最上层包衣施加至具保护层丸剂上获得，其含有一定 份额的孔形成剂。在此实施例中使用水溶性聚合物羟丙基纤维素以在不溶性乙基 纤维素包衣中形成孔。如实施例1中所阐述产生丸剂，其中所述丸剂相继层压有 含有活性物质的基质及保护层。

将包衣施加至具保护层多颗粒以获得具有持续释放特性的产物。

将基于聚合物的量的10%润滑剂胶质二氧化硅及10%增塑剂柠檬酸三乙酯 分散于乙醇中。然后，溶解持续释放聚合物乙基纤维素N-10(EC)，使其在溶剂 中的最终浓度为6%至7.5%。在连续搅拌该分散物的同时，以等于乙基纤维素的 量的45%至50%的量添加且溶解HPC(Klucel EF)。

在开始喷涂分散物之前预热且在流化床处理器中流化具保护层多颗粒。在介 于35℃与45℃之间的受控产物床温度下使用底部喷涂方法实施喷涂，直至获得 7.5%至11%的聚合物重量增加。完成喷涂过程后，在高达55℃的温度下在流化 床中干燥所得多颗粒。

最后，在配备有量斗(dosing chamber)填充站的自动胶囊填充机上将包衣多颗 粒填充至0号HPMC硬胶囊中。将填充重量调节至等效于5mg依维莫司的量。

表7：

表8：

表9：

体外溶解方法：

将多颗粒填充至0号硬胶囊中，且然后置于填充有900mL37℃的含有0.2% 十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液pH6.8的溶解容器中。分别根据USP专题论文 711及Ph.Eur.专题论文2.9.3.使用搅拌方法在75rpm下实施溶解。

体外溶解结果：

释放曲线显示于图1中。

实施例6：

使用孔形成剂HPMC的5mg的持续释放丸剂：

作为实施例5的替代，其他可溶性聚合物亦适于在不溶性包衣中形成孔以允 许药物自丸剂释放。羟丙甲纤维素(HPMC)可用来替代HPC产生经改变的释放曲 线。在此情形下几乎90%药物可在2小时内释放。

如实施例中所阐述产生丸剂，所述丸剂相继层压有含有活性物质的基质及保 护层。

将包衣施加至具保护层多颗粒以获得具有持续释放特性的产物：

将基于聚合物的量的10%润滑剂胶质二氧化硅及10%增塑剂柠檬酸三乙酯 分散于乙醇中。然后，溶解持续释放聚合物乙基纤维素N-10，使其在溶剂中的最 终浓度为6%至7.5%。在连续搅拌分散物的同时，以等于乙基纤维素的量的45% 至50%的量添加且溶解HPC(Klucel EF)。

在开始喷涂分散物之前预热且在流化床处理器中流化具保护层多颗粒。在介 于35℃与45℃之间的受控产物床温度下使用底部喷涂方法实施喷涂，直至获得 7.5%至11%的聚合物重量增加。完成喷涂过程后，在高达55℃的温度下在流化 床中干燥所得多颗粒。

最后，在配备有量斗填充站的自动胶囊填充机上将包衣多颗粒填充至0号 HPMC硬胶囊中。将填充重量调节至等效于5mg依维莫司的量。

表10：

体外溶解方法：

将多颗粒填充至0号硬胶囊中，且然后置于填充有900mL37℃的含有0.2% 十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液pH6.8的溶解容器中。分别根据USP专题论文 711及Ph.Eur.专题论文2.9.3.使用搅拌方法在75rpm下实施溶解。

体外溶解结果：

使用阐述于实施例5中的体外溶解方法。

释放曲线显示于图3中。

实施例7：

用Eudragit RL/RS包覆的持续释放微型片剂：

此实施例阐述使用微型片剂替代丸剂作为延长释放包衣的基材的可能性。使 用渗透性不溶性聚合物Eudragit RS与Eudragit RL的组合以达成减速缓解。

使用溶剂蒸发方法制造固体分散物。固体分散物是由份数比率为1:9的依维 莫司与HPMC29103cp以及乳糖及BHT组成。BHT的量占依维莫司的量的2%。

将依维莫司溶解于比率为1:1的乙醇与丙酮的溶剂混合物中，且然后将BHT、 HPMC及乳糖添加至容器中且悬浮。在干燥器壁温度为50℃下真空干燥分散物。

表11：

为制造9.09%的微型片剂依维莫司固体分散物，使用turbula混合器将无水乳 糖、微晶纤维素及硬脂酸镁混合5分钟。在单冲压片机上使用具有19个直径为2 mm的冲孔器的微型片剂冲压工具压缩掺合物。施加约18kN的压缩力，从而获 得允许实施包覆过程的具有大于10N(范围：14-25N)的足够片剂硬度的微型片 剂。

表12：

在实验室规模的流化床包覆机上包覆微型片剂。制备Eudragit RL100与 Eudragit RS100处于比率为55.8:37.2:7.0的异丙醇/丙酮/水的溶剂混合物中的溶液。 添加增塑剂柠檬酸三乙酯及防粘剂滑石粉。在入口空气加热至27-28℃的处理器 中流化微型片剂且使用底部喷涂方法施加0.8巴的喷涂压力实施包覆。

表13：

实施例8：

用乙基纤维素及孔形成剂HPC包覆的持续释放微型片剂：

在此实施例中，将具有孔形成剂的包衣喷涂至微型片剂上。

如实施例7所阐述制造微型片剂。

实验室规模的流化床包覆机用于底部喷涂包覆方法。在包衣聚合物乙基纤维 素N10及孔形成剂HPC EF溶解之前，在无水乙醇中分散增塑剂柠檬酸三乙酯及 防粘剂胶质二氧化硅。在入口空气加热至43-45℃的处理器中流化微型片剂且在 0.8巴的喷涂压力下实施包覆。

表14：

体外溶解结果：

使用阐述于实施例5中的体外溶解方法。

释放曲线显示于图3中。

实施例9：

20mg胶囊，其填充有使用包衣聚合物乙基纤维素及孔形成剂HPC的持续 释放包衣丸剂：

在此实施例中，具有较高药物载量的丸剂用于填充1号硬胶囊，其中剂量浓 度为10或20mg。可藉由使用HPMC胶囊且添加具有高水分结合能力的超崩解 剂交联聚维酮在化学稳定性方面对产物进行改良。

如实施例2中所阐述产生丸剂，所述丸剂相继层压有含有活性物质的基质及 保护层。

根据阐述于实施例5中的方法，将包衣施加至具保护层多颗粒。将喷涂流体 中的聚合物浓度(EC及HPC)设定为10%。使用占聚合物EC及HPC的10%的量 的增塑剂HPC及防粘剂微粉硅胶。

将丸剂填充至1号HPMC胶囊中，且随后在同一过程中在第二填充站将交 联聚维酮分开地填充至胶囊中。

表15：

实施例10：

此实施例证实将阐述于以上实施例中的延长释放包衣丸剂用于压片过程以 获得作为替代剂型的片剂是可行的。

在翻转仓式掺合器中将在实施例9中用于填充硬胶囊的延长释放包衣丸剂 备选地，与填充剂微晶纤维素、助流剂胶质二氧化硅及润滑剂硬脂酸镁混合以获 得用于压片的适宜掺合物。掺合物中的丸剂浓度保持在40%，以获得具有完全包 埋的包衣丸剂的机械稳定片剂。在单冲机循环上，用4kN的压缩力压缩直径为9 mm的双凸片剂，从而获得38N的片剂硬度。片剂快速崩解且被压片的丸剂的药 物释放仅稍微受压紧影响，这可藉由溶解结果看出。

表16：

体外溶解结果：

使用阐述于实施例5中的体外溶解方法。

释放曲线显示于图6中。

实施例11：

亦可藉由形成扩散受控性基质系统替代施加包衣来达成延长释放曲线。在此 实施例中，当将两个等级的具有不同粘度的羟丙甲纤维素(HPMC)组合以获得具 有特定释放曲线的可膨胀高粘性基质系统时呈现延长释放基质。

将所有量的赋形剂称重、筛分并填充至掺合器(例如翻转仓式混合器)的容器 中，且混合适宜时间。在适宜掺和时间剩余不到5分钟时添加硬脂酸镁以确保压 片期间的良好润滑。在单冲压片机上使用具有19个直径为2mm的冲孔器的微型 片剂冲压工具压缩掺合物。施加约12kN的压缩力，从而获得具有大于15N的 足够片剂硬度的微型片剂。

表17：

表18(下一页)：来自人类研究的药代动力学参数，其比较进食及禁食状态下 3种不同制剂在10mg的单一剂量下的情况：

IR：常规、即刻释放、快速崩解片剂

SR3h：0号HPMC胶囊中的持续释放丸剂，5mg依维莫司/胶囊，3h内约 90%依维莫司释放，实施例5/表8

SR6h：0号HPMC胶囊中的持续释放丸剂，5mg依维莫司/胶囊，6h内约 90%依维莫司释放，实施例5/表7

附图说明

图1：5mg依维莫司持续释放包衣丸剂在磷酸盐缓冲液6.8中的体外释放曲 线，各实施例之间的比较，(△)包覆保护层的即刻释放型(实施例1/表1)，(□)经 包覆的持续释放型(实施例5/表6)，(◇)经包覆的持续释放型(实施例5/表8)，(○) 经包覆的持续释放型(实施例5/表9)。

图2：5mg依维莫司持续释放包衣丸剂在磷酸盐缓冲液6.8中的体外释放曲 线，各实施例之间的比较，(△)包覆保护层的即刻释放型(实施例1/表1)，(□)包 覆有EC及HPMC作为孔形成剂的持续释放型(实施例6/表10)，(◇)包覆有Eudragit RS/RL3:7的持续释放型(实施例3/表4)。

图3：持续释放包衣微型片剂在磷酸盐缓冲液6.8中的体外释放曲线，(□) 包覆有EC及HPC作为孔形成剂(实施例8/表14)。

图4：包覆有EC及HPC作为孔形成剂的持续释放包衣丸剂在磷酸盐缓冲液 6.8中的体外释放曲线，各实施例之间的比较，(□)10mg具有丸剂的片剂制剂(实 施例10表16)，(△)20mg丸剂(实施例9/表15)。

图5：包覆有EC及HPC作为孔形成剂的持续释放包衣丸剂在磷酸盐缓冲液 6.8中的体外释放曲线，各实施例之间的比较，(◇)5mg制剂(实施例5/表8)，(△) 20mg制剂(实施例9/表15)。

图6：在进食及禁食状态下多次剂量的10mg依维莫司的血浆浓度曲线的仿 真，其比较3种不同制剂：

IR：常规、即刻释放、快速崩解片剂(最上层线)

SR6h：0号HPMC胶囊中的持续释放丸剂，5mg依维莫司/胶囊，3h内约 90%依维莫司释放，实施例5/表6(两条底部线)

SR3h：0号HPMC胶囊中的持续释放丸剂，5mg依维莫司/胶囊，3h内约 90%依维莫司释放，实施例5/表7(剩余两条中间线)