一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺

摘要

本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺，其特征在于，具体步骤包括：取兰索拉唑置于压力容器中，加入注射用水，在加压条件下加热调节水温至105℃-110℃，搅拌0.5-1小时，得到兰索拉唑溶液，然后加入溶液总质量2％-3％的活性炭搅拌1.5-2.5小时，在保温条件下用0.45μm微孔滤膜过滤，得到的滤液在保温75℃-85℃的条件下加碱调节pH值至11.0-11.5，降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装，冻干，得到注射用兰索拉唑冻干粉针剂。本发明制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度、不溶性微粒更好，且能与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释溶剂配伍使用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工艺，属于药品生产技术 领域。

背景技术

注射用兰索拉唑是一种新型的质子泵抑制剂类药物，临床上主要用于治疗反 流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。现有的注射用兰索拉唑的处方组成，主要 包括主成分兰索拉唑、冻干赋形剂、pH值调节剂等，最主流的处方组成含有兰 索拉唑、甘露醇、葡甲胺和氢氧化钠，其中甘露醇是冻干赋形剂、葡甲胺是稳定 剂、氢氧化钠是pH值调节剂。注射用兰索拉唑在储存一段时间使用后，容易出 现溶液澄清度下降、不溶性微粒增加的问题，导致产品质量不合格，带来用药安 全性问题。

要解决这一问题，一种思路是改变处方的组成，如中国专利CN102151265， 在其中不使用甘露醇和葡甲胺，增加了螯合剂乙二胺四乙酸二钠，再如中国专利 CN102600088，在处方中去掉了葡甲胺，增加了表面活性剂泊洛沙姆188，还有 中国专利CN103040737，也是去掉了甘露醇，而增加了依地酸二钠、亚硫酸钠 和枸橼酸钠。通过改变处方组成来制备注射用兰索拉唑，其最大的缺点是要引入 常用的辅料之外的其他辅料，无论是乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆188或者是依 地酸二钠、亚硫酸钠、枸橼酸钠，虽然也可以应用于注射剂的生产，但都不可避 免产生一些副作用，从而降低了产品的安全性。

解决这一问题的另一种思路，是改变制备工艺。如中国专利CN102920703， 采用了将兰索拉唑原料药微粉化的方法，中国专利CN101313895则采用析晶过 滤的方式。这些解决方案能够在一定程度上解决注射用兰索拉唑的澄清度、不溶 性微粒的问题，但是其制备的产品配伍稳定性仍不够好，在临床上只能和0.9％ 氯化钠注射液配伍使用，与5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释 溶剂无法配合使用，限制了本产品的临床使用范围和易用性。

中国专利CN102961344提供了一种解决本问题的方案，加入葡萄糖作为助 溶剂，采用加碱溶解后在高温下活性炭除杂质的方式制备注射用兰索拉唑，这种 方式制备的注射用兰索拉唑，因为加入了葡萄糖与5％葡萄糖注射液的配伍稳定 性较好，但是仍然不能满足在乳酸钠林格注射液中配伍稳定的问题。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足，提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备 工艺，该制备工艺无需改变注射用兰索拉唑的常规处方，无需加入非常规的辅料， 制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度、不溶性微粒更好，且能与0.9％氯化钠注 射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释溶剂配伍使用，具有 更宽的临床使用范围。

为了实现上述目的，本发明提供了一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂的制备工 艺，其特征在于，具体步骤包括：取兰索拉唑置于压力容器中，加入总体积 80％-90％的注射用水，在相对压力为0.06-0.07MPa的条件下加热调节水温至105 ℃-110℃，搅拌0.5-1小时，得到兰索拉唑溶液，然后加入溶液总质量2％-3％的 活性炭搅拌1.5-2.5小时，在保温条件下用0.45μm微孔滤膜过滤，得到的滤液在 保温75℃-85℃的条件下加碱调节pH值至11.0-11.5，降至室温，加入处方量的 甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤 膜过滤后，灌装在西林瓶中，冻干，得到注射用兰索拉唑冻干粉针剂。

优选地，所述的冻干工艺为：将西林瓶半加胶塞，装盘置于冻干机中，开启 冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为-40℃，并保持1-3 小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃以下，开启真空泵，开启箱 阱阀，待箱体真空度降至30Pa以下时，开始升温升华干燥，第一阶段升华进油 温度设为0℃，保持时间为9±2小时，第二阶段保温干燥，使导热油进油温度 升至25～30℃，保温3小时以上，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀120秒以上且箱内 真空度上升到不超过10Pa后，关机结束冻干。

所述定容后的兰索拉唑溶液中，兰索拉唑、甘露醇和葡甲胺的浓度分别为 25-35g/6000ml、50-75g/6000ml和5-10g/6000ml。

本技术方案采取的方法，与CN102961344中现有技术相比，碱的加入时机 是在脱碳过滤之后而非之前，在脱碳过滤阶段主要依靠加热而非加碱成盐的原理 来保证兰索拉唑的溶解，在该阶段中除去的目标杂质与CN102961344有显著区 别。采用这样的方式处理，无需在处方中加入葡萄糖作为稳定剂，而且长期放置 之后的配伍稳定性有显著增强。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明采用了独特的溶解工艺，其制备得到的注射用兰索拉唑冻干粉针剂， 无需加入非常规的辅料，如乙二胺四乙酸二钠、泊洛沙姆188、依地酸二钠、亚 硫酸钠、枸橼酸钠等，制备得到的注射用兰索拉唑的澄清度、不溶性微粒更好， 能够避免在储存一段时间后出现的溶液澄清度下降、不溶性微粒增加的问题，且 能与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液等常用的稀释溶 剂配伍使用，具有更宽的临床使用范围。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容 之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于 本申请所附权利要求书所限定的范围。

                          实施例1

处方

取处方量兰索拉唑置压力容器中，加入总体积80％的注射用水，在相对压力 为0.06MPa的条件下，加热调节水温至105℃，搅拌0.5小时，得到兰索拉唑溶 液，然后加入溶液总质量2％的活性炭搅拌2.5小时，在保温条件下用0.45μm微 孔滤膜过滤，得到的滤液在保温85℃的条件下加5％氢氧化钠溶液调节pH值至 11.5，降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在 无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装在西林瓶中，将西林瓶半加胶塞， 装盘置于冻干机中，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温 度为-40℃，并保持2小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃，开启 真空泵，开启箱阱阀，待箱体真空度降至30Pa时，开始升温升华干燥，共两个 阶段，第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9小时，第二阶段保温干燥， 使导热油进油温度升至25℃，保温3小时，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀120秒 后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，检验，包装，得到注射用兰 索拉唑。

                          实施例2

处方

取处方量兰索拉唑置压力容器中，加入总体积90％的注射用水，在相对压力 为0.07MPa的条件下加热调节水温至110℃，搅拌0.5小时，得到兰索拉唑溶液， 然后加入溶液总质量3％的活性炭搅拌1.5小时，在保温条件下用0.45μm微孔滤 膜过滤，得到的滤液在保温85℃的条件下加1％氢氧化钠溶液调节pH值至11.0， 降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量，在无菌条 件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装在西林瓶中，将西林瓶半加胶塞，装盘 置于冻干机中，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进油温度为 -40℃，并保持2小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃，开启真空 泵，开启箱阱阀，待箱体真空度降至30Pa时，开始升温升华干燥，共两个阶段， 第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9小时，第二阶段保温干燥，使导 热油进油温度升至25℃，保温3小时，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀120秒后， 箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，检验，包装，得到注射用兰索拉 唑。

                          实施例3

处方

取处方量兰索拉唑置压力容器中，加入总体积84％的注射用水，在相对压力 为0.065MPa的条件下加热调节水温至108℃，搅拌0.5小时，得到兰索拉唑溶 液，然后加入溶液总质量2.6％的活性炭搅拌2.0小时，在保温条件下用0.45μm 微孔滤膜过滤，得到的滤液在保温79℃的条件下加0.5％氢氧化钠溶液调节pH 值至11.3，降至室温，加入处方量的甘露醇和葡甲胺，并用注射用水定容至全量， 在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤后，灌装在西林瓶中，将西林瓶半加胶 塞，装盘置于冻干机中，开启冻干机，启动压缩机，给板层制冷，设置导热油进 油温度为-40℃，并保持2小时，预冻结束，给冷阱制冷，待冷阱温度达-45℃， 开启真空泵，开启箱阱阀，待箱体真空度降至30Pa时，开始升温升华干燥，共 两个阶段，第一阶段升华进油温度设为0℃，保持时间为9小时，第二阶段保温 干燥，使导热油进油温度升至25℃，保温3小时，关闭箱阱阀，至关闭箱阱阀 120秒后，箱内真空上升不超过10Pa后，关机结束冻干，检验，包装，得到注 射用兰索拉唑。

                           对比例1

按照CN101313895方法制备注射用兰索拉唑

处方

取处方量兰索拉唑置容器中，加入总体积30％的注射用水，加碱搅拌使其溶 解并混合均匀制得兰索拉唑浓溶液，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀， 加酸反调溶液pH值至10.3，静置使溶液析晶，用微孔滤膜将析出晶体过滤掉， 测定溶液中兰索拉唑的含量，依据测定结果调节滤液pH值至11.5并用注射用水 定容至全量，在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄清，滤液灌装与无菌 的西林瓶中，半加塞，装盘，入箱，开启冻干机，降低样品温度至-40℃，保持4 小时，停止板冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃以下时，开启真空系统， 开始升温升华，最后干燥温度品温为30℃，保持该温度3小时后，压塞，出箱， 压盖，质检，包装，得到注射用兰索拉唑。

                           对比例2

按照CN102961344方法制备注射用兰索拉唑

处方

称取处方量氢氧化钠溶于新制的注射用水中，配制成2％左右的氢氧化钠溶 液备用；称取处方量的兰索拉唑、葡萄糖、甘露醇溶于全量80％的新制注射用 水中，加入上述氢氧化钠溶液搅拌至全溶；、加入药液体积1‰(m/v)活性炭， 恒温80℃左右搅拌30分钟：粗滤，用沙滤棒过滤掉活性炭；精滤用0.22μm精 密过滤器过滤；中间体取样检验，根据所测含量确定灌装装量；灌装，半加塞， 冻干，压塞，出箱、扎盖，半成品取样检验，包装，到的注射用兰索拉唑。

将实施例1-3和对比例1、2所得到的注射用兰索拉唑，在常温条件下储存6 个月后，分别检查在三种溶剂中的澄清度和不溶性微粒，如下：

注射用兰索拉唑澄清度检查

取注射用兰索拉唑，分别用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠 林格注射液10ml溶液，照澄清度检查法检查。

注射用兰索拉唑不溶性微粒检查

取注射用兰索拉唑，分别用0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠 林格注射液10ml溶液，照不溶性微粒检查法检查。

结果见表1。