一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法

摘要

本发明公开一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法。以环己烷为带水剂，在杂多酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流脱水，得到反应液A；反应液A分液除去杂多酸，分离得到有机层；有机层直接加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应后得到反应液B；反应液B经分离后得到的水层通过碱调节pH值至6.8～7.5，然后加入甲醛水溶液，水解得到L-薄荷醇乙醛酯一水合物。本发明操作方便，杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸催化的双重优点；反应液A过滤除去杂多酸后分离得到的有机层无需进行pH值的调节，减少了生产过程中的废酸和盐的排放。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸 酯一水合物的方法。

背景技术

L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一种重要的医药中间体， 广泛应用于手性药物拉米夫定(化合物II)和恩曲他滨(化合物III)的 工业化生产。

作为一个重要的医药中间体，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的文献报道 较多，Blanco等用L-薄荷醇与草酰氯酯化后，通过丁基锡还原来制备， 反应过程中使用了危险和剧毒的原料，不适合工业化生产(BlancoJ.M.et  al，Synthesis,1998,11:1590-1592)；Whitesell等通过L-薄荷醇与α- 溴乙酰氯酯化后，经与硝酸银成酯，再与醋酸钠反应而得，反应过程成本 很高，也不具备工业化生产条件(Whitesell J.K.et al，J.Org.Chem., 1986,51:4479-4784,Whitesell J.K.et al， Tetrohedron,1986,42(11):2993-3001)；Macquarrie等用L-薄荷醇与丁 烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得，过程原料不易得到，实验条件较苛刻， 不适合工业化生产(Macquarrie D.，WO9622960)。

Fernandez等通过L-薄荷醇与酒石酸酯化后，高碘酸钠氧化、水合而 得。

方法的过程如下：

上述方法过程环保，原子经济性高，但是使用了昂贵的高碘酸钠，成 本相对较高，工业化现还少有采用。

目前工业生产L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法主要是L-薄荷醇 在浓硫酸的催化下，直接与乙醛酸水溶液脱水酯化，而后经亚硫酸氢钠形 成羟基磺酸盐，甲醛水解而得(Ezanville US5442094)。

方法的过程如下：

生产技术中，使用浓硫酸作为催化剂，浓硫酸虽然催化活性高，但在 脱水过程中，原料和产物易被氧化，反应复杂，副产物多，后续处理麻烦； 并且浓硫酸对设备腐蚀严重，存在废酸排放造成环境污染等问题。罗华军 等公开了一种以环己烷为带水剂，通过减小压力来减少乙醛酸和产物薄荷 酯在回流分水过程中的氧化的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，虽 然产物收率有所提高，但是仍没有解决使用浓硫酸所带来的氧化等问题(化 学世界，2004年第11期，593-596)。

最近游金宗等开发了一种以环己烷为带水剂，通过固体酸催化剂的催 化来制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，用固体酸来代替浓硫酸作为 催化剂，很好解决了浓硫酸对设备的腐蚀性，但是反应过程中固体酸的溶 解性较差，催化剂需回收烘干后才能重复套用，氧化性仍较强。(游金宗等 中国专利CN101274892A)。

近些年来，有关杂多酸催化的基础研究和应用研究，已成为国内外催 化工作者十分关注的课题，在酯化、酯交换、烷基化、缩合等类型的反应 进行了系列的研究。杂多酸催化的酯化反应虽然催化剂在反应开始时是固 体，但由于反应过程中产生的水能够使杂多酸“溶解”，催化活性大大提高， 具有均相催化的优点；但是随着反应的结束，水不断被带走，杂多酸又恢 复为原来的固体状态，直接通过过滤分离，具有固相催化的操作简便性； 所以在整个过程中，杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸催化的双重优点。 正是由于杂多酸双重优点的特点，反应完成后催化剂可不经过任何处理直 接重复使用，每次的收率几乎一致；同时，经过多次催化循环后的催化剂 又可通过简单处理回收再多次重复使用，而且催化效率基本没有损失。所 以杂多酸催化脱水新工艺比原来的工艺更环保，能大幅减少或者克服那些 传统工艺中存在的严重的环境污染和设备腐蚀的问题，显著提升了产品的 质量提高了收率，具有明显的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简单、催化剂易分离、通 过过程简化减少废酸和盐排放、产物收率高、纯度好的L-薄荷醇乙醛酸酯 一水合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：

以环己烷为带水剂，在杂多酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加 热回流脱水，得到反应液A；反应液A分液除去杂多酸，分离得到有机层； 有机层直接加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应后得到反 应液B；反应液B经分离后得到的水层通过碱调节pH值至6.8～7.5，然后 加入甲醛水溶液，水解得到L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ；

所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ的化学式如下：

所述的杂多酸为磷钨酸、硅钨酸、钼钨酸、磷钼酸、硅钼酸中的一种；

作为优选，所述的杂多酸为磷钨酸或硅钨酸；更优选，所述的杂多酸 为硅钨酸；

所述的杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的1～30﹪；

作为优选，所述的杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的3～10﹪；

所述的环己烷带水剂的用量为乙醛酸质量的1～6倍；

所述的乙醛酸、L-薄荷醇、甲醛与亚硫酸钠和亚硫酸氢钠总用量的摩 尔比为1：0.5～3：1～2：1～3，其中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的摩尔比为1： 1～6；

本发明中乙醛酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠和甲醛均以水溶液形式投料， 所述的乙醛酸水溶液中乙醛酸的质量百分含量为40～50﹪，甲醛水溶液中 甲醛的质量百分含量为37～40﹪，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠的质量百分 含量为5～10﹪，亚硫酸氢钠水溶液中亚硫酸氢钠的质量百分含量为5～10 ﹪；上述乙醛酸水溶液、甲醛水溶液均可通过市场购买取得；

作为优选，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反 应6～32小时；更为优选，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶 液，充分反应24～30小时；

本发明中乙醛酸和L-薄荷醇反应得到L-薄荷醇乙醛酸酯，产物留在反 应液A分离得到的有机层中，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水 溶液，L-薄荷醇乙醛酸酯和亚硫酸氢钠反应生成L-薄荷醇乙醛酯羟基磺酸 钠，产物由有机层转移入水层。

具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：

步骤(1).在反应器中加入环己烷、L-薄荷醇、硅钨酸，回流搅拌下慢 慢滴加质量分数为50﹪的乙醛酸水溶液，至分水器中水量不再增加时停止 反应，得到反应液A；乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1：0.5～3，硅钨酸 的用量为乙醛酸质量的3～10﹪，环已烷的用量为乙醛酸质量的3～5倍；

步骤(2).步骤(1)得到的反应液A经过滤分出硅钨酸后，分离得到有机 层；然后在有机层中加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，搅拌反应 24小时后得到反应液B；亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的总用量与乙醛酸的摩尔 比为1～2：1；

步骤(3).步骤(2)得到的反应液B静置后分层，分出水层，用氢氧化钠 调节pH值至6.8，然后滴加质量分数为40﹪的甲醛水溶液，搅拌反应4小 时，抽滤，水洗，干燥即得到最后产物；甲醛与乙醛酸的摩尔比为1～2： 1；

与现有技术相比，本发明方法以杂多酸作为催化剂，具有以下优势：1、 操作方便，无需采用减压等操作；2、杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸 催化的双重优点：反应过程中产生的水能够使杂多酸“溶解”，催化活性大 大提高，具有均相催化的优点；但是随着反应的结束，水不断被带走，杂 多酸又恢复为原来的固体状态，直接通过过滤分离，具有固相催化的操作 简便性，正是由于杂多酸的液体酸催化和固体酸催化的优点，在我们的反 应中，杂多酸可不经过任何处理直接回收套用；3、反应液A过滤除去杂多 酸后分离得到的有机层无需进行pH值的调节，直接加入亚硫酸钠水溶液和 亚硫酸氢钠水溶液反应，减少了生产过程中的废酸和盐的排放；3、杂多酸 “假液相”催化和杂多酸催化剂温和的氧化还原能力在反应中更好地控制 了副产物的形成，具有收率高，产品纯度好等优点，尤其是使用硅钨酸或 磷钨酸为催化剂时，产品收率都在70﹪以上，硅钨酸为催化剂时收率更高 达83.5﹪，纯度都在99﹪以上。本发明方法更适合于工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并 不限于此。

实施例1：磷钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的250mL三颈烧瓶中，加入环己烷50 克，L―薄荷醇57克(0.365mol)，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后 再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入0.5克的磷钨 酸，回流搅拌下分批慢慢滴加17.6克质量分数为50﹪的乙醛酸水溶液(含 有8.8克乙醛酸)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将磷钨酸除去，分离出的有机层加入 亚硫酸钠水溶液(5克亚硫酸钠(0.040mol)+45克水)，在20～30分钟内 滴加亚硫酸氢钠水溶液(8.2克亚硫酸氢钠(0.079mol)+150克水)搅拌反 应24小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至6.8左右。然后滴加 17.5克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含7克甲醛(0.233mol))搅拌反 应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真 空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：20.9克，收率：74.5 ﹪,GC含量：99.2﹪。

实施例2：磷钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

用实施例1中第一步分液后得到的磷钨酸继续使用，无需再加磷钨酸， 其他按实施例1操作，得产物20.4克，收率：72.8﹪，GC含量：99.1﹪。

实施例3：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

用0.5克的硅钨酸代替磷钨酸，其它按实施例1操作，得产物：23.4 克，收率：83.5﹪,GC含量：99.0﹪。

实施例4：磷钼酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

用0.5克的磷钼酸代替磷钨酸，其它按实施例1操作，得产物：18.6 克，收率：66.4﹪,GC含量：99.1﹪。

实施例5～10：

改变催化剂及其用量，其他操作同实施例1，结果如表1所示：

表1.不同固体酸催化剂条件下的实验结果

实施例11：钼钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷74克，L― 薄荷醇0.5mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷 凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入0.74克钼钨酸，回流搅拌下分批 慢慢滴加185克质量分数为40﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74 克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将钼钨酸除去，分离出的有机层加 入580克质量分数为5﹪的亚硫酸钠水溶液(含0.23mol亚硫酸钠)，在20～ 30分钟内滴加1600克质量分数为5﹪的亚硫酸氢钠水溶液(含0.77mol亚 硫酸氢钠)搅拌反应32小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.0左右。然后滴加 81克质量分数为37﹪的甲醛水溶液(含1mol甲醛)搅拌反应4小时。抽 滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在 50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：94.0克，收率：82.1﹪,GC含量： 99.1﹪。

实施例12：硅钼酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷444克，L― 薄荷醇2mol_，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷 凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入22.2克硅钼酸，回流搅拌下分批 慢慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即 74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加 入1575克质量分数为8﹪的亚硫酸钠水溶液(1mol亚硫酸钠)，在20～30 分钟内滴加1300克质量分数为8﹪的亚硫酸氢钠水溶液(1mol亚硫酸氢钠) 搅拌反应30小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加 121.6克质量分数为37﹪的甲醛水溶液(含1.5mol甲醛)搅拌反应4小时。 抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱， 在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：172.9克，收率：75.5﹪,GC含 量：99.0﹪。

实施例13：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷100克，L― 薄荷醇3mol_，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷 凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入7.4克硅钨酸，回流搅拌下分批慢 慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74 克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加 入200克质量分数为10﹪的亚硫酸钠水溶液(0.159mol亚硫酸钠)，在20～ 30分钟内滴加990克质量分数为10﹪的亚硫酸氢钠水溶液(0.952mol亚 硫酸氢钠)搅拌反应6小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加 150克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含2mol甲醛)搅拌反应4小时。抽 滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在 50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：178.6克，收率：78.0﹪,GC含量： 99.3﹪。

实施例14：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷222克，L― 薄荷醇3mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝 管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入2.22克硅钨酸，回流搅拌下分批慢 慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74 克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加 入315克质量分数为8﹪的亚硫酸钠水溶液(0.2mol亚硫酸钠)，在20～ 30分钟内滴加1170克质量分数为8﹪的亚硫酸氢钠水溶液(0.9mol亚硫酸 氢钠)搅拌反应28小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加 120克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含1.6mol甲醛)搅拌反应4小时。 抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱， 在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：185.5克，收率：81﹪,GC含量： 99.4﹪。

实施例15：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物

步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷370克，L― 薄荷醇1mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝 管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入10克硅钨酸，回流搅拌下分批慢慢 滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74 克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。

步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加 入542克质量分数为10﹪的亚硫酸钠水溶液(0.43mol亚硫酸钠)，在20～ 30分钟内滴加2673克质量分数为10﹪的亚硫酸氢钠水溶液(2.57mol亚硫 酸氢钠)搅拌反应32小时。

步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温 度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加 225克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含3mol甲醛)搅拌反应4小时。抽 滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在 50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：162.5克，收率：71﹪,GC含量： 99.1﹪。

上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例， 只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。