离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法

摘要

本发明涉及一种高效、环境友好的催化剂、无溶剂温和室温反应条件下实现离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方法，所述方法包括以离子液体为催化剂，室温、常压下进行胺类与不饱和酰胺类的aza-Michael加成反应，得到相应的加成产物，离子液体重复使用8次，催化反应收率无明显下降。该法操作简单、收率高、催化反应体系可重复使用性好、反应条件温和，工业应用前景广阔。

说明书

技术领域

本发明涉及一种高效、绿色的、无溶剂条件下，以新型功能离子液体为催 化剂催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成的方法。

技术背景

酰胺类衍生物是重要的中间体，被广泛应用于精细化工和抗生素医药领域。 Michael加成是拓展酰胺类衍生物，探索新的酰胺类药物活性分子的重要方法。 近年来，中外学者对Michael加成进行了大量研究，涌现出了众多催化剂，如： InCl₃,CeCl₃·7H₂O-NaI,SnCl₄/FeCl₃，Yb(OTf)₃，PEG，β-环糊精和酶类等， 虽然这些方法都取得了一定的成功，但是大多都过量的试剂、长的反应时间、 苛刻的反应条件和一些有毒溶剂如二氯甲烷和乙腈的使用，这与绿色化学的理 念相背离。因此，开发高效、绿色的Michael加成方法不仅具有重要的经济效益， 而且还有良好的环境和社会效益。

相比传统有机溶剂，离子液体具有特殊的物化特性和热力学稳定性、溶解 能力强、低挥发性、分子结构可调性等特点。近几年来，功能离子液体为人们 指出了探索环境友好的催化反应体系的重要方向。并成功应用于催化反应(用 作溶剂或催化剂)，表现出后处理简单，离子液体可以多次重复使用等非常优异 的特点。因此，利用新开发的功能离子液体用于催化Michael加成制备酰胺类 衍生物具有很大的工业应用前景。

发明内容

本发明的目的是取代传统的催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加成方 法，提供一种高效、环境友好的催化剂，无溶剂温和(室温)反应条件下实现 aza-Michael加成。

根据本发明，所述aza-Michael加成胺类和不饱和酰胺类的方法包括：以 离子液体为催化剂，室温、常压下，无需任何溶剂，胺类物质与不饱和烯烃进 行aza-Michael加成反应1～3小时，得到相应的加成产物；其中，所述离子液 体为：

其中，所述胺类物质与丙烯酰胺类的摩尔比为1:1～1:2。

其中，所述离子液体的摩尔量为胺类物质的0.01～1倍。

其中，所述胺类物质为4-甲基吡啶、苄胺、N-乙基哌嗪、N-羟乙基哌嗪或 吗啉。

其中，其特征在于，所述不饱和酰胺类为丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、 N-丙烯酰吗啉、N-羟甲基丙烯酰胺、或N-异丙基丙烯酰胺。

其中，反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得 到产品，萃余相离子液体真空干燥后用于下一批次反应，离子液体重复使用8 次，未发现反应收率明显下降。

本发明提供的利用新型离子液体催化胺类与不饱和酰胺类aza-Michael加 成方法，是通过以下途径来实现的：

本发明所使用的新型功能离子液体的制备过程(已另行申请专利)：

将DABCO(三乙烯二胺)和3-氯-1,2-丙二醇加入100mL圆底烧瓶中,加入 50mL乙醇为溶剂。磁力搅拌下，80℃加热回流反应24h。旋蒸得到 [DABCO-PDO][Cl]。向[DABCO-PDO][Cl]中加入等摩尔量的CH3COOK，加入15mL 甲醇，65℃下，加热回流反应8h，后真空干燥得到淡黄色粘稠液体，即为离子 液体。制备的离子液体用¹H NMR，¹³C NMR结构确认。所述离子液体为：

aza-Michael加成产物制备过程是：

在装有磁力搅拌装置的三口烧瓶中，依次加入胺类物质、丙酰胺类和离子液 体。其中胺类物质与丙烯酰胺类的摩尔比为1:1-1:2，离子液体与胺类物质的摩 尔比为0.01:1-0.2:1，无需任何溶剂室温常压反应1-3小时，薄层色谱(TLC) 跟踪反应进度。反应结束后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分 离得到产品，萃余相离子液体真空干燥后用于下一批次反应，离子液体重复使 用8次，未发现反应收率明显下降。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明做进一步说明，本发明的实施例仅用于说明本 发明的技术方案，并非限定本发明。

实施例1

将4-甲基吡啶(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL 单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液， 合并有机相，柱层析分离得到产品，收率95％，含量98％。 3-(4-methylpiperidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(ppm): 8.18(s,1H),5.80(s,1H),3.42(d,2H,J＝12.0Hz),2.72(t,2H,J＝6.4Hz), 2.49(d,2H,J＝6.4Hz),2.17(m,2H),1.69(d,2H,J＝13.2Hz),1.30(s,1H), 1.27(d,2H,J＝9.6Hz),0.94(d,3H,J＝6.4Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm): 175.2,72.4,61.6,53.8,53.1,33.6,31.9,30.3,21.5。

实施例2

将4-甲基吡啶(5mmol)、N,N-二甲基丙烯胺酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体 依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙 酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率91％，含量95％。

N,N-dimethyl-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz, CDCl₃)(ppm):3.71(d,1H,J＝4.8Hz),3.60(d,1H,J＝4.8Hz),3.05(d,2H, J＝11.6Hz),3.00(s,3H),2.92(s,3H),2.85-2.89(m,2H),2.66(d,2H, J＝8.0Hz),2.17-2.23(m,2H),1.96(s,1H),1.66(d,2H,J＝11.6Hz),0.92(d, 3H,J＝6.0Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):171.2,72.5,61.6,53.6,53.4, 37.2,35.4,32.9,30.1,30.0,21.5。

实施例3

将4-甲基吡啶(5mmol)、N-羟甲基丙烯胺酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依 次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃 取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率93％，含量95％。 N-(hydroxymethyl)-3-(4-methylpiperidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)(ppm):8.98(s,1H),4.69(d,1H,J＝6.0Hz),3.70(d,1H,J＝3.2Hz), 3.58(d,1H,J＝3.2Hz),3.09(d,2H,J＝11.6Hz),2.82(s,2H),2.52(s,2H), 2.19-2.24(m,2H),1.96(s,1H),1.68(d,2H,J＝13.2Hz),1.44(s,1H), 1.30-1.43(m,2H),0.92(q,3H,J＝6.4Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm): 173.2,72.4,63.7,61.4,53.4,53.0,33.3,32.9,31.9,29.9,21.4。

实施例4

将4-甲基吡啶(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入 到50mL单口瓶中，室温搅拌1.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反 应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量98％。 3-(4-methylpiperidin-1-yl)-1-morpholinopropan-1-one：¹H NMR(400MHz, CDCl₃)(ppm):3.71(d,1H,J＝2.8Hz),3.65(d,4H,J＝3.6Hz),3.59(s,3H), 3.47(s,2H),3.01(d,2H,J＝11.6Hz),2.83(t,2H,J＝7.6Hz),2.64(t,2H, J＝7.6Hz),2.15(t,2H,J＝7.6Hz),1.96(s,1H),1.65(d,2H,J＝12.8Hz), 0.92(d,3H,J＝6.0Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):170.0,72.5,66.8, 66.6,61.6,53.7,53.6,45.9,41.9,33.2,30.2,30.0,21.5。

实施例5

将苄胺(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口 瓶中，室温搅拌3小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有 机相，柱层析分离得到产品，收率78％，含量96％。 3-(benzylamino)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(ppm):7.49(s,1H), 7.23-7.35(m,4H),6.25(s,1H),3.80(s,4H),2.86-2.93(m,2H),2.41(t, 2H,J＝6.4Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):175.2,138.5,128.6,128.4, 127.4,53.3,44.6,34.9。

实施例6

将N-乙基哌嗪(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL 单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合 并有机相，柱层析分离得到产品，收率91％，含量98％。 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(ppm): 8.13(s,1H),5.62(s,1H),2.63-2.66(m,3H),2.46(s,4H),2.40-2.46(m, 5H),2.18-2.26(m,2H),1.10(t,3H,J＝7.2Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm): 175.1,53.8,52.8,52.5,52.2,32.0,11.9。

实施例7

将N-乙基哌嗪(5mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依 次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃 取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N,N-dimethylpropanamide:¹H NMR(400MHz, CDCl₃)(ppm):5.04(s,2H),2.91(s,3H),2.82(s,3H),2.63-2.67(m,2H), 2.49(s,4H),2.44(d,4H,J＝8.4Hz),2.37(d,2H,J＝7.2Hz),0.99(t,3H, J＝7.2Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):171.4,72.5,61.3,53.6,52.4, 52.0,51.9,37.1,35.3,30.5,11.4。

实施例8

将N-乙基哌嗪(5mmol)、N-羟甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次 加入到50mL单口瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取 反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率94％，含量98％。 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-(hydroxymethyl)propanamide:¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)(ppm):8.83(s,1H),4.68(d,2H,J＝6.4Hz),4.58(s,2H), 3.57-3.69(m,1H),2.63(d,3H,J＝6.4Hz),2.52(s,5H),2.37-2.43(m,4H), 1.06(t,3H,J＝7.2Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):173.9,63.8,53.5, 52.5,52.4,52.2,52.1,52.0,32.3,11.6。

实施例9

将N-乙基哌嗪(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入 到50mL单口瓶中，室温搅拌2.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反 应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率79％，含量95％。 3-(4-ethylpiperazin-1-yl)-1-morpholinopropan-1-one:¹H NMR(400MHz, CDCl₃)(ppm):3.49-3.55(m,6H),3.36(s,2H),2.63(d,2H,J＝8.0Hz), 2.33-2.46(m,12H),0.98(t,3H,J＝7.2Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm): 170.2,66.7,66.5,53.8,52.7,52.2,52.0,45.9,41.8,30.4,11.6。

实施例10

将吡咯(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL单口 瓶中，室温搅拌1小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有 机相，柱层析分离得到产品，收率95％，含量97％。 3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)(ppm):8.06(s, 1H),6.07(s,1H),2.72-2.75(m,2H),2.54-2.57(m,4H),2.38-2.41(m,2H), 1.75-1.78(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):175.4,57.7,53.4,51.5, 33.1,23.3,18.3。

实施例11

将吡咯(5mmol)、N,N-二甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入 到50mL单口瓶中，室温搅拌2.5小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反 应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率91％，含量96％。 N,N-dimethyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃) (ppm):2.96(s,3H),2.91(s,1H),2.89(s,1H),2.87(s,3H),2.66-2.69(m, 4H),2.59(t,2H,J＝8.0Hz),1.77-1.81(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm): 171.0,72.5,61.5,53.7,51.4,37.2,35.3,31.7,23.3。

实施例12

将吡咯(5mmol)、N-丙烯酰吗啉(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到50mL 单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液，合 并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量95％。 1-morpholino-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-1-one:¹H NMR(400MHz,CDCl₃) (ppm):3.57-3.68(m,8H),3.46(d,2H,J＝4.8Hz),2.57-2.65(m,6H),1.80(t, 4H,J＝3.6Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):169.9,66.7,66.6,53.9,51.5, 45.9,41.0,31.9,23.4。

实施例13

将吡咯(5mmol)、N-异丙基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到 50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液， 合并有机相，柱层析分离得到产品，收率93％，含量95％。 N-isopropyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃) (ppm):8.10(s,1H),3.95-4.04(m,1H),2.76(t,2H,J＝6.4Hz),2.59(s,4H), 2.37(t,3H,J＝6.4Hz),1.78-1.81(m,4H),1.10(d,6H,J＝6.4Hz)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)(ppm):171.4,53.2,51.6,40.7,34.2,23.5,22.7。

实施例14

将N-羟乙基哌嗪(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到 50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液， 合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。 3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)propanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃) (ppm):3.58-3.61(m,2H),3.38(s,2H),2.98(s,2H),2.90(s,2H), 2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,8H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)(ppm):171.6, 59.5,57.8,53.9,53.0,52.7,37.2,35.4,30.8。

实施例15

将吗啉(5mmol)、N-羟甲基丙烯酰胺(5mmol)、0.5mmol离子液体依次加入到 50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消失，用乙酸乙酯萃取反应液， 合并有机相，柱层析分离得到产品，收率90％，含量97％。 N-(hydroxymethyl)-3-morpholinopropanamide:¹H NMR(400MHz,CDCl₃) (ppm):8.71(s,1H),4.69-4.71(m,2H),3.69-3.71(m,4H),2.62(d,2H,J＝ 6.4Hz),2.49(s,4H),2.41(d,2H,J＝6.4Hz)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) (ppm):173.7,66.6,63.7,54.1,53.0,32.2。

实施例16

将4-甲基吡啶(5mmol)、丙烯酰胺(5mmol)、实施例1中萃余相经过真空干燥 后的离子液体依次加入到50mL单口瓶中，室温搅拌2小时，TLC检测，原料消 失，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，柱层析分离得到产品，收率95％，含 量98％。离子液体重复使用8次，未发现收率明显下降，具体见表1.NMR数据 实施例1。

表1

需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术 方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本 发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范 围以所附权利要求书为准。