一种治疗代谢性高血压病的复方降压胶囊及其制备与应用

摘要

一种治疗代谢性高血压病的复方降压胶囊及其制备与应用，是一种针对治疗代谢性高血压的各种代谢异常的复方降压胶囊的制备工艺，其采用原料丹参、决明子、地骨皮、牛膝、杜仲和桑寄生，经过对丹参、决明子、地骨皮和牛膝进行醇提，醇提后产生的药渣再加入杜仲和桑寄生进行混合水提，将醇提液和水提液浓缩干燥制成颗粒，装入胶囊而制出产品中成药。通过本发明的制备工艺制出的复方降压胶囊针对代谢性高血压的各种代谢异常而设计，旨在稳定血压的同时达到调节血糖血脂代谢的功能，同时调节代谢又有利于血压的控制，标本兼治，对于代谢性高血压病的防治具有重要意义。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中成药及其制备与应用，尤其涉及一种治疗代谢性高血压病的复方降压胶囊及其制备与应用。

背景技术

代谢性高血压的概念首先由Poolare于1993年提出，他指出合并代谢异常的高血压患者仅依靠单纯降压而不考虑整个代谢异常必然不能显著减少冠心病的发生率。国内学者进一步阐释，代谢性高血压是一种与代谢异常有明确因果关系，又排除了内分泌疾病、肾脏病变、大动脉炎等继发性高血压，通过改善代谢危险因素又有助于血压控制的高血压。并指出代谢性高血压为代谢异常在先，血压升高在后，而高血压合并代谢常常是血压升高后出现代谢异常，其主要区别是因果关系不同。

脂代谢异常、糖尿病及肥胖是造成代谢性高血压、靶器官损害之根本原因。由于代谢异常在先，出现血压升高之前机体及很多靶器官就已经造成了不同程度的损伤，先于血压升高出现的各种代谢紊乱的危害更为严重，应该引起重视。降压西药不能有效控制代谢紊乱，不利于保护代谢紊乱引起的靶器官损害。若同时使用多种药物以降压、降脂、降糖，则用药不方便，经济成本也较高。

中医从整体出发，充分认识到代谢性高血压的主要病因和发病特点，脾瘅理论从病因、症状、机制、治疗等方面较好的对代谢性高血压进行阐释；中药具有多靶点效应，兼顾降压与代谢调节，在治疗代谢性高血压病时具有鲜明的特色和优势。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种针对治疗代谢性高血压的各种代谢异常的复方降压胶囊及其制备与应用。

为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种治疗代谢性高血压病的复方降压胶囊，其特征在于，所述复方降压胶囊的填充物主要是由中药混合物A制成的醇提浓缩液和中药混合物B制成的水提浓缩液经合并、干燥、粉碎后获得的浸膏粉组成；

所述中药混合物A包括：丹参5~10质量份、牛膝10~15质量份、地骨皮10~30质量份和决明子5~10质量份；

所述中药混合物B包括：杜仲10~15质量份、桑寄生10~15质量份和中药混合物A制备醇提液产生的药渣；

所述复方降压胶囊的填充物还包括绿茶提取物，所述浸膏粉和绿茶提取物的质量比为(2~5):1。

上述复方降压胶囊，其制备方法选用包括以下质量份数配比的原料组成成分：

绿茶提取物    1~5份

丹参          5~10份

牛膝          10~15份

地骨皮        10~30份

杜仲          10~15份

决明子        5~10份

桑寄生        10~15份

基于上述原料，所述制备方法包括以下步骤：

（1）醇提：将上述丹参、决明子、地骨皮和牛膝按照上述质量份数配比称量和混合，得混合物A，用乙醇溶液回流提取至少两次，最后的醇提液通过减压或真空浓缩至无醇味，得醇提浓缩液，备用；

（2）水提：向步骤（1）中醇提后的药渣中添加上述质量份的杜仲和桑寄生，得混合物B，对混合物B水提至少两次，最后的水提液通过减压或真空浓缩至稠浸膏，得水提浓缩液，备用；

（3）制粉：将步骤（1）得到的醇提浓缩液和步骤（2）得到的水提浓缩液合并混合后进行真空干燥，得干浸膏，将干浸膏粉碎，过20~100目筛，得浸膏粉，按浸膏粉的重量加入5~30%绿茶提取物粉末，混合均匀，即为胶囊填充物；

（4）制成成品：将步骤（3）得到的胶囊填充物装入胶囊，包装，即得到复方降压胶囊成品。

在步骤（1）中，用乙醇回流提取的次数为两次，前后两次乙醇溶液的添加量分别为混合物A总质量的5~15倍和3~10倍，前后两次的回流提取时间分别为0.5~2h和0.5~1h，所述乙醇溶液的浓度为50~90%；真空浓缩的温度为50~70℃，真空度为-0.1Mpa。

在步骤（2）中，对混合物B的水提次数为两次，前后两次水提的加水量分别为混合物B总质量的5~10倍和3~8倍，在进行第一次水提前将混合物B预先浸泡0.5~1h，前后两次水提的时间分别为0.5~3h和0.5~2h；真空浓缩的温度为60~80℃，真空度为-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度为1.10~1.15。

在步骤（3）中，真空干燥的温度为50~70℃，真空度为-0.1Mpa，干燥时间12~24h。

在本发明中，包括所述复方降压胶囊在制备用于治疗代谢性高血压病药物中的应用。

在本发明中，原料中各组分的药理为：

丹参：为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈等功效。现代药理研究表明丹参具有抗血小板凝聚、降低血液黏度及调节内外凝血系统，抗动脉粥样硬化、慢性肝炎保护、肺纤维保护、抗炎等作用。其主要化学成分为脂溶性和水溶性的，各自都有不同的药理作用。脂溶性的包括多种菲醌衍生物，如丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅱ、隐丹参酮、二氢丹参酮、异丹参酮Ⅰ、异丹参酮Ⅱ、异隐丹参酮、丹参新酮等。水溶性成分有原儿茶醛及丹参素等。为了保证其全部有效成分都能被提取出来。丹参采用先醇提，后水提的方法进行提取。

牛膝：为苋科植物牛膝Achyranthes bidentata B1干燥根。具有逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行的功效和调节免疫、保护肾功能、抗炎镇痛、降压等药理作用。牛膝其化学成分主要有人参皂苷Ro(ginsenoside RO)、竹节参皂苷-1（PJS-1）、β-蜕皮甾酮（ecdysterone）、水龙骨甾酮B、shidasterone、齐墩果酸等。主要有效成分为植物甾酮类成分、皂苷类成分和生物碱类。研究结果表明，牛膝最佳提取工艺为用10倍量80%的乙醇，提取3次，每次1h。甾酮类化合物易溶于乙醇，并结合以上文献，牛膝拟采用乙醇提取。

决明子：为豆科植物决明Cassia obtusifolia L.或小决明Cassia tora L.的干燥成熟种子。具有清热平肝、降脂降压、润肠通便、明目益晴的功效。有降压、降脂、抗血小板凝聚等现代药理作用。和其他花草茶搭配，具有排毒排油腻功效。决明子主要成分为大黄酚(Chrysophanol)、大黄素甲醚(Physcion)、橙黄决明素(Aurantio-obtusin)、钝叶素(Obtusifolin) 等其主要药效成分为多糖类、蒽醌类和黄酮类化合物。为了最大限度的提取决明子的有效成分，拟选择乙醇为溶剂进行提取。

地骨皮：为茄科植物枸杞Lycium chinense Mill.或宁夏枸杞Lyciumbarbarum L.的干燥根皮。具有凉血除蒸、清肺降火的功效。其临床应用广泛，可用于治疗功能性低热、糖尿病、牙痛、高血压、疮疡、慢性荨麻疹、外科术后持续发热等病症。地骨皮中的化合物主要有有机酸及其酯类化合物、生物碱类化合物、蒽醌类化合物、黄铜类化合物和木脂素类化合物。有研究报道，地骨皮的主要药效成分为所含的丰富的黄酮类化合物,主要黄酮类化合物有芹菜素（Apigenin）、蒙花苷（Linarin）、大黄素(Emodin)、大黄素甲醚（Physcion）等。芹菜素（Apigenin）具有抗肿瘤、抗炎、对心血管系统、抗焦虑等多种活性。为了最大限度的提取地骨皮中的总黄酮成分，选择乙醇作为溶剂进行提取。

杜仲：为杜仲科植物杜仲Eucommia ulmoides Oliv.的干燥树皮。具有滋补强壮、强筋安胎之功效。杜仲具有增强免疫功能、降血压、降血脂抑制胆固醇上升、抗氧化等多种药理作用 。杜仲中含木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类、三萜类、多糖类、杜仲胶等化学成分。其中含量最多的化合物是木脂素类、环烯醚萜类、黄酮类化合物。木脂素类主要有松脂醇二葡萄糖苷（pinoresinol diglucoside）这一主要降压成分、丁香脂醇二葡萄糖苷、橄榄脂素、儿茶素等。环烯醚萜类主要有杜仲醇（encommiol）、杜仲醇苷（encommioside）、京尼平（genipin）、桃叶珊瑚苷（aucubin）、筋骨草苷（ajugoside）、雷扑妥苷（reptoside）等。杜仲的主要有效成分为木脂素类化合物和环烯醚萜类化合物。为了最大限度提取其绿原酸类成分，杜仲拟采用水煎煮提取。

桑寄生：为桑寄生科植物桑寄生Taxillus chinensis (DC.) Danser的干燥带叶茎枝。性苦、甘、平，归肝、肾经。有祛风湿、补肝肾、强筋骨、安胎元的功效，临床主治风湿痹痛、腰膝酸软、筋骨无力、胎动不安等病症。研究表明，寄主的不同对桑寄生的药理作用、化学成分均会产生影响桑寄生的主要有效成分包括黄酮类、生物碱、萜类以及有机酸等小分子化合物。近年对桑寄生的化学成分研究已表明，它富含黄酮类化合物如槲皮素、槲皮苷。从桑寄生所含有效成分结合文献资料，桑寄生多采用的是水提，桑寄生拟采用水进行提取。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明为针对代谢性高血压的各种代谢异常而设计，旨在稳定血压的同时达到调节血糖血脂代谢的功能，同时调节代谢又有利于血压的控制，标本兼治，对于代谢性高血压病的防治具有重要意义。

具体实施方式

以下结合具体优选的实施例对本发明作进一步描述，但并不因此而限制本发明的保护范围。

实施例一：

原药准备：按处方量取丹参5g、牛膝10g、地骨皮10g、杜仲10g、决明子5g、桑寄生10g、绿茶提取物2g；

制备方法实施例一

基于实施例一所述原料，制备方法实施例一包括以下步骤：

（1）醇提：将上述丹参5g、决明子5g、地骨皮10g和牛膝10g混合，得混合物A，用60%乙醇溶液回流提取两次，前后两次乙醇溶液的添加量分别为混合物A总质量的8倍和6倍，前后两次的回流提取时间分别为1h和0.5h；最后的醇提液通过真空浓缩至无醇味，真空浓缩的温度为50℃，真空度为-0.1Mpa，醇提浓缩液备用；

（2）水提：向步骤（1）中醇提后的药渣中添加杜仲10g和桑寄生10g，得混合物B，对混合物B水提两次，前后两次水提的加水量分别为混合物B总质量的6倍和4倍，在进行第一次水提前将混合物B预先浸泡0.5h，前后两次水提的时间分别为1.5h和1h；所得水提液通过真空浓缩至水提液成为稠浸膏，真空浓缩的温度为60℃，真空度为-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度为1.10；即为水提浓缩液，备用；

（3）制粉：将步骤（1）得到的醇提浓缩液和步骤（2）得到的水提浓缩液合并混合后进行真空干燥，真空干燥的温度为50℃，真空度为-0.1Mpa，干燥时间12h得干浸膏，将干浸膏粉碎，过60目筛，得浸膏粉，加入2g绿茶提取物粉末，混合均匀，即为胶囊填充物；

（4）制成成品：将步骤（3）得到的胶囊填充物装入胶囊，包装，即得到复方降压胶囊成品。

实施例二：

原药准备：按处方量取丹参8g、牛膝12g、地骨皮12g、杜仲12g、决明子8g、桑寄生12g、绿茶提取物5g；

制备方法实施例二

基于实施例二所述原料，制备方法实施例二包括以下步骤：

（1）醇提：将上述丹参8g、决明子8g、地骨皮12g和牛膝12g混合，得混合物A，用70%乙醇溶液回流提取两次，前后两次乙醇溶液的添加量分别为混合物A总质量的10倍和7倍，前后两次的回流提取时间分别为1.5h和1h；最后的醇提液通过真空浓缩至无醇味，真空浓缩的温度为60℃，真空度为-0.1Mpa，醇提浓缩液备用；

（2）水提：向步骤（1）中醇提后的药渣中添加杜仲12g和桑寄生12g，得混合物B，对混合物B水提两次，前后两次水提的加水量分别为混合物B总质量的8倍和5倍，在进行第一次水提前将混合物B预先浸泡1h，前后两次水提的时间分别为2h和1.5h；所得水提液通过真空浓缩至水提液成为稠浸膏，真空浓缩的温度为70℃，真空度为-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度为1.12；即为水提浓缩液，备用；

（3）制粉：将步骤（1）得到的醇提浓缩液和步骤（2）得到的水提浓缩液合并混合后进行真空干燥，真空干燥的温度为60℃，真空度为-0.1Mpa，干燥时间18h得干浸膏，将干浸膏粉碎，过80目筛，得浸膏粉，加入5g绿茶提取物粉末，混合均匀，即为胶囊填充物；

（4）制成成品：将步骤（3）得到的胶囊填充物装入胶囊，包装，即得到复方降压胶囊成品。

实施例三：

原药准备：按处方量取丹参10g、牛膝15g、地骨皮15g、杜仲15g、决明子10g、桑寄生15g、绿茶提取物5g；

制备方法实施例三

基于实施例三所述原料，制备方法实施例三包括以下步骤：

（1）醇提：将上述丹参10g、决明子10g、地骨皮15g和牛膝15g混合，得混合物A，用80%乙醇溶液回流提取两次，前后两次乙醇溶液的添加量分别为混合物A总质量的12倍和8倍，前后两次的回流提取时间分别为2h和1h；最后的醇提液通过真空浓缩至无醇味，真空浓缩的温度为70℃，真空度为-0.1Mpa，醇提浓缩液备用；

（2）水提：向步骤（1）中醇提后的药渣中添加杜仲15g和桑寄生15g，得混合物B，对混合物B水提两次，前后两次水提的加水量分别为混合物B总质量的9倍和6倍，在进行第一次水提前将混合物B预先浸泡1h，前后两次水提的时间分别为2.5h和2h；所得水提液通过真空浓缩至水提液成为稠浸膏，真空浓缩的温度为80℃，真空度为-0.1Mpa，所得稠浸膏的密度为1.15；即为水提浓缩液，备用；

（3）制粉：将步骤（1）得到的醇提浓缩液和步骤（2）得到的水提浓缩液合并混合后进行真空干燥，真空干燥的温度为70℃，真空度为-0.1Mpa，干燥时间24h得干浸膏，将干浸膏粉碎，过100目筛，得浸膏粉，加入5g绿茶提取物粉末，混合均匀，即为胶囊填充物；

（4）制成成品：将步骤（3）得到的胶囊填充物装入胶囊，包装，即得到复方降压胶囊成品。

本发明的实验验证

本发明在在自发性高血压大鼠（SHR）模型，经高糖高脂饮食4周后给予小剂量链脲佐菌素(35 mg/kg)腹腔注射诱导代谢性高血压大鼠模型。给予复方降压胶囊治疗，观察药物对大鼠血压、血脂、血糖、肾功能及血管重构的影响。

试验方法：采用12周龄的自发性高血压大鼠50只，随机分为对照组、模型组、卡托普利治疗组以及中药复方降压胶囊低剂量、中剂量、高剂量治疗组，通过灌胃给药连续治疗8周。每3天检测大鼠收缩压、舒张压、平均动脉压的变化；给药前和给药后抽血检测总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肌酐、尿素氮等指标；给药结束后，取胸主动脉、肠系膜上动脉常规甲醛固定，石蜡包埋，进行组织病理检查。

用药剂量

卡托普利治疗组：卡托普利100mg/kg每次，每天给药2次；

低剂量治疗组：按实施例一所述复方降压胶囊或所述制备方法制成的复方降压胶囊，对动物给药按50mg/kg每次，每天给药2次作为低剂量组；

中剂量治疗组：按实施例二所述复方降压胶囊所述制备方法制成的复方降压胶囊，对动物给药按100mg/kg每次，每天给药2次作为中剂量组；

高剂量治疗组：按实施例三所述复方降压胶囊所述制备方法制成的复方降压胶囊，对动物给药按200mg/kg每次，每天给药2次作为高剂量组。

结果：

1、对血压的影响。治疗前，各组大鼠血压无明显差别。治疗8周后，卡托普利对比组、复方降压胶囊低剂量治疗组、中剂量治疗组及复方降压胶囊高剂量组均能明显降低代谢性高血压大鼠收缩压、舒张压。结果提示复方降压胶囊能降低代谢性高血压大鼠血压。

表1. 药物治疗8周后SHR大鼠血压水平

所有数值以均数±标准差表示。* P<0.05 vs 代谢性高血压模型组

2、对血脂的影响。治疗前，模型组大鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）高于SHR对照组。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）明显低于SHR对照组。治疗8周后，卡托普利治疗组对大鼠总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）无明显作用，复方降压胶囊低剂量治疗组、及复方降压胶囊高剂量组均能显著降低代谢性高血压大鼠总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。结果提示复方降压胶囊能降低代谢性高血压大鼠血脂水平。

表2. 药物治疗8周后SHR大鼠血脂（mM）

所有数值以均数±标准差表示。* P<0.05 vs SHR对照组。# P<0.05 vs 代谢性高血压模型组。

3、对血糖的影响。治疗前，模型组大鼠空腹血糖显著高于SHR对照组。治疗8周后，卡托普利治疗组对大鼠空腹血糖无明显作用，复方降压胶囊低剂量治疗组、中剂量治疗组及复方降压胶囊高剂量组均能显著降低代谢性高血压大鼠空腹血糖水平。结果提示复方降压胶囊能降低代谢性高血压大鼠血糖水平。

表3. 药物治疗8周前后SHR大鼠空腹血糖（mM）

所有数值以均数±标准差表示。* P<0.05 vs SHR对照组。# P<0.05 vs 代谢性高血压模型组。

4、对肾功能的影响。治疗前，模型组大鼠血肌酐、尿素氮水平显著高于SHR对照组。治疗8周后，卡托普利治疗组对大鼠血肌酐、尿素氮无明显作用，复方降压胶囊低剂量治疗组、中剂量治疗组及复方降压胶囊高剂量组均能显著降低代谢性高血压大鼠血肌酐、尿素氮水平。结果提示复方降压胶囊对代谢性高血压大鼠肾功能有保护作用。

表4. 药物治疗对SHR大鼠血肌酐、尿素氮的影响

所有数值以均数±标准差表示。* P<0.05 vs SHR对照组。# P<0.05 vs 代谢性高血压模型组。

5、对胸主动脉与肠系膜上动脉重构的影响。与SHR对照组相比，代谢性高血压模型组大鼠胸主动脉、肠系膜上动脉中膜平滑肌细胞增殖且血管壁显著增厚。卡托普利治疗组无明显变化，复方降压胶囊低剂量治疗组、中剂量治疗组及复方降压胶囊高剂量治疗显著抑制代谢性高血压大鼠胸主动脉、肠系膜上动脉中膜增厚，减轻形态学改变。结果提示复方降压胶囊对代谢性高血压大鼠血管重构有保护作用。

结论：本发明制备出的复方降压胶囊能有效控制代谢性高血压大鼠血压，降低血脂、血糖，保护肾功能，改善血管重构。