一种含有DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种含有DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法。该复方制剂中，盐酸二甲双胍为控释部分，采用渗透泵技术制成控释片；DPP-4抑制剂为速释部分，采用上药包衣的方法制成速释包衣层。该复方制剂在结构上由内到外依次为：盐酸二甲双胍片芯、带释药小孔的控释衣膜、DPP-4抑制剂速释包衣层。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是血液中胰岛素分泌相对或绝对不足，从而导致血糖过高，进而引起脂肪和蛋白质等代谢紊乱。目前临床上主要有l型(胰岛素依赖型)和2型(非胰岛素依赖型)两种类型。随着人民生活水平的提高，糖尿病的发病率也在逐年增加，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后第3位严重危害人类健康的慢性疾病。据国际糖尿病联盟2011年统计，全球糖尿病患病人数为3.66亿，预计2030年将达到5.52亿，

2010年，我国成人糖尿病的患病率为9.7％，患者总数已超过9000万，成为世界第一糖尿病大国；同时，糖尿病前期的糖耐量受损人群达到了1.48亿，患病率为15.5％。专家提示，如不加以合理监测和治疗，糖尿病患者的长期高血糖状态可致全身多系统的损害，引起各种急慢性并发症。主要并发症包括：心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病神经性病变、糖尿病足及截肢、糖尿病视网膜病变等。

糖尿病患者需长期用药，目前临床上降血糖药物有很多，但是单独服用某一类降糖药物对于血糖的控制往往不理想。最近几年，临床上降糖药物的联合用药越来越普遍，联合用药不仅带来很好的临床治疗效果，而且在改善药物的副作用上，也有很好的作用。本发明将DPP-4抑制剂和二甲双胍制成复方制剂，以达到很好的临床效果。

盐酸二甲双胍是治疗2型糖尿病一线药物，主要作用于胰岛外组织，抑制葡萄糖的吸收，增加外周组织对葡萄糖的利用，同时减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的，而且它还改善胰岛素抗性等，因此在临床得到广泛应用。

然而，普通的盐酸二甲双胍制剂，半衰期短，生物利用度低，口服剂量大，容易产生不良反应，这是由于盐酸二甲双胍在胃内溶解后，高浓度的盐酸二甲双胍易黏附于消化道粘膜上，引发胃肠道刺激性。所以我们通常会将盐酸二甲双胍制成缓、控释制剂，比如目前已经上市的百时美施贵宝公司的盐酸二甲双胍缓释片，商品名“格华止”，不过缓释片仍存在突释风险，血药浓度也不如控释片平稳，此外缓释片的片重常常很大，患者顺应性较差，而控释片的片重较小，患者顺应性较好。

山东新华制药有限公司的专利(CN102133204)和安德克斯制药公司的专利(CN1158999)均提供了一种盐酸二甲双胍的渗透泵控释片剂，但安德克斯公司专利加入了活性剂十二烷基硫酸钠，山东新华专利加入了活性剂聚氧乙烯蓖麻油和泊洛沙姆，长期服用会产生较多的不良作用。而本发明在不加入活性剂的同时，也能使盐酸二甲双胍达到零级释放特征，从而提高患者的用药依从性。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，常见的有西格列汀、维格列汀以及沙格列汀等，它通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，GIP)水平，进而可以调节血糖水平。在生理状态下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制剂可以使内源性GLP-1水平升高3～4倍，有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险。

DPP-4抑制剂与盐酸二甲双胍联合使用，两者具有协同作用，对糖尿病的治疗更加有利。目前，百时美施贵宝公司和阿斯利康公司已经共同开发了沙格列汀和盐酸二甲双胍缓释片的复方缓释制剂，并成功上市，商品名为“KOMBIGLYZE XR”，显示了良好的有效性、安全性和顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于治疗2型糖尿病的由DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

本发明的另一目的是提供一种DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍组成的复方制剂的制备方法。

本发明制成的DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂，由盐酸二甲双胍控释部分和DPP-4抑制剂速释部分组成，制剂由内到外分别为：盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯、带有释药小孔的控释衣膜和含有DPP-4抑制剂的速释层。

本发明所述复方制剂的DPP-4抑制剂速释层中，DPP-4抑制剂优选为沙格列汀，含量为1～15％；所述速释衣膜材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，优选聚乙烯醇，用量为80％～98％，优选90～98％；稳定剂选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸的一种或多种，优选柠檬酸，用量为0～20％，优选0～10％；其他辅料包括适量的遮光剂、润滑剂和增塑剂等，用量为0-15％，优选0～10％；包衣液配制所用的溶剂选自水、乙醇和乙醇水混合溶剂，优选水作为溶剂。

本发明所述的复方制剂规格分别为盐酸二甲双胍500mg、沙格列汀5mg；盐酸二甲双胍1000mg、沙格列汀2.5mg；盐酸二甲双胍1000mg、沙格列汀5mg。

在所述的盐酸二甲双胍片芯中，盐酸二甲双胍用量为75％～90％；片芯粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或多种，优选HPMC E5，用量为2～10％，优选3～6％。

本发明适合的润湿剂包括乙醇、水或乙醇和水的混合溶液，优选水，能显著改善盐酸二甲双胍的可压性。

适量填充剂可以改善片芯的可压性，在所述的盐酸二甲双胍片芯中，片芯的填充剂选自微晶纤维素(MCC)、淀粉、乳糖和甘露醇的一种或多种，优选MCC102，用量为2～15％，优选6～10％。

渗透泵控释片通常存在后期渗透压动力不足，药物残留过多，因此选择合适的渗透压促进剂非常重要。渗透压促进剂选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钾和氯化钠中的一种或多种，优选乳糖，用量为2～20％，优选4～8％，不仅可以形成控释片内外渗透压差，还可以改善盐酸二甲双胍片芯的可压性。

所述的片芯的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁，用量为0.1～2.0％，优选0.5～1.0％。

所述带释药小孔的控释衣膜采用薄膜包衣法制得，衣膜材料为一种半透性聚合物，可以使水渗透通过，但不能让药物、渗透压促进剂等通过。半透性聚合物材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂的一种或多种，优选醋酸纤维素，用量为70～95％，优选80～90％。

所述的释药小孔至少为一个，孔径为0.2mm～1.5mm，优选两个释药小孔，分别在控释衣膜两侧中间位置，孔径优选为0.4mm～0.8mm。

所述的控释衣膜中的致孔剂选自聚乙二醇(PEG)、二乙基丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的一种或多种，优选PEG400，用量为5～15％，优选10～15％。

所述的增塑剂可提高控释衣膜的柔韧性和伸展性，增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和三乙酸甘油酯中的一种或多种，优选三乙酸甘油酯，用量为1～5％，优选1～3％。

所述控释衣膜增重为片芯的2～10％，优选3～6％。

本发明中控释衣膜的包衣材料适合溶剂包括丙酮、甲醇和水中的一种或几种，优选丙酮∶水为95∶5的混合溶剂。

Beagle犬体内药动学试验结果表明本发明的复方制剂，盐酸二甲双胍控制释放提供3-6小时的血浆峰浓度；所述沙格列汀迅速释放提供0.5-2小时的血浆峰浓度。

所述的由沙格列汀和盐酸二甲双胍组成的复方制剂基本制备方法，包括以下步骤：①盐酸二甲双胍片芯的制备；②包控释衣膜；③在控释衣膜两边各打一个释药小孔；④包沙格列汀速释层。

附图说明

图1为实施例1沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图2为实施例1沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图3为实施例2沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图4为实施例2沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图5为实施例3沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图6为实施例3沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图7为实施例4沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图8为实施例4沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图9为实施例5沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图10为实施例5沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图11为实施例6沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图12为实施例6沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图13为实施例7沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图14为实施例7沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图15为实施例8沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀的溶出曲线

图16为实施例8沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍的释放曲线

图17为实施例7沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中沙格列汀在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

图18为实施例7沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片中盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线

具体实施方式

实施例1(盐酸二甲双胍/沙格列汀，500/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，溶于丙酮中，将处方量PEG400溶水中，再将两种溶液混合即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的4.1％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例1-实施例8中盐酸二甲双胍的释放度和沙格列汀的溶出度的测定方法：

按照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法第一法和XD释放度测定法第一法的规定进行试验。取沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片置于转篮中，以1000ml的水作为溶出介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min、2h、4h、6h、8h、12h、24h取液10ml，同时补充等量同温新鲜介质。所取样品经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液稀释至适宜浓度。按照中国药典2010年版二部附录VB高效液相色谱法，分别在215nm处测定沙格列汀的峰面积，在232nm波长处测定盐酸二甲双胍的峰面积。另分别精密称取对照品适量，同法测定，以外标法计算沙格列汀的溶出度和盐酸二甲双胍的释放度。

实施例1中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图1、图2。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近似零级释放，具有良好的控释效果。

实施例2(盐酸二甲双胍/沙格列汀，500/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，溶于丙酮中，将处方量PEG400溶水中，再将两种溶液混合即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的3.9％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例2中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图3、图4。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果好。

实施例3(盐酸二甲双胍/沙格列汀，500/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，溶于丙酮中，将处方量PEG400溶水中，再将两种溶液混合即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的4.2％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例3中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图5、图6。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果良好。

实施例4(盐酸二甲双胍/沙格列汀，500/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

欧巴代(控释型)    60g

丙酮              1080ml

蒸馏水            120ml

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的欧巴代(控释型)，加入到丙酮水混合液中，搅拌均匀即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的4.0％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例4中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图7、图8。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果好。

实施例5(盐酸二甲双胍/沙格列汀，1000/2.5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，溶于丙酮中，将处方量PEG400溶水中，再将两种溶液混合即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的3.1％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀2.5mg时为止。

实施例5中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图9、图10。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果好。

实施例6(盐酸二甲双胍/沙格列汀，1000/2.5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的醋酸纤维素、三乙酸甘油酯，溶于丙酮中，将处方量PEG400溶水中，再将两种溶液混合即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的6.2％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀2.5mg时为止。

实施例5中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图11、图12。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果好。

实施例7(盐酸二甲双胍/沙格列汀，1000/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

欧巴代(控释型)    60g

丙酮              1080ml

蒸馏水            120ml

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的欧巴代(控释型)，加入到丙酮水混合液中，搅拌均匀即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的4.2％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例7中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图13、图14。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果较好。

实施例8(盐酸二甲双胍/沙格列汀，1000/5mg)

盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯处方(1000片量)

控释衣膜包衣液处方(1000片量)

欧巴代(控释型)    80g

丙酮              1440ml

蒸馏水            160ml

沙格列汀速释层包衣液处方(1000片量)

制备工艺：

①盐酸二甲双胍渗透泵控释片芯的制备：称取处方量的盐酸二甲双胍和HPMC E5，等量递加混合均匀；加适量蒸馏水润湿制备软材和制粒；干燥整粒后加入其他剩余辅料，混合均匀；压片，硬度10～12kg。

②控释衣膜的包衣：称取处方量的欧巴代(控释型)，加入到丙酮水混合液中，搅拌均匀即可。采用薄膜包衣技术，在片芯表面包上控释衣膜，增重约为片芯的5.9％，在真空干燥箱干燥除去残留溶剂。

③控释片打孔：用激光打孔机在包衣片两面各打一个释药孔，孔径为0.7mm。

④沙格列汀速释层包衣：将沙格列汀和柠檬酸加入到蒸馏水中，待溶解后再缓慢加入欧巴代，搅匀，以薄膜包衣的方式进行包衣，直至每片含沙格列汀5mg时为止。

实施例8中沙格列汀的溶出曲线和盐酸二甲双胍的释放曲线结果分别见说明书附图中图15、图16。沙格列汀在15min内溶出达到85％以上；盐酸二甲双胍在12h内近零级释放，控释效果好。

下面是部分本发明制剂的药代动力学试验内容：

选择4条平均体重为(13.0±2.0)kg的雄性Beagle犬作为受试动物，以实施例7中沙格列汀盐酸二甲双胍复方控释片作为受试制剂，剂量为每只犬每次服用一片。服药前禁食12h，于口服给药后0、15、30、45min和1、1.5、2、3、4、6、8、12、18、24、36、48h，取上肢静脉血3mL，置于经肝素处理的试管中，离心分离血浆，于-70℃冰箱中保存，血浆样品处理后采用LC-MS/MS测定样品含量。

实施例7中的沙格列汀和盐酸二甲双胍在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线分别见图17、图18。