用于治疗妇女更年期阴道出血的药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供一种治疗妇女更年期的阴道出血的药物组合物，其包括第一活性成分：坤泰胶囊的组分；第二活性成分：米非司酮。所述坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓组成。通过本发明组合物坤泰胶囊和米非司酮的联合应用，其治疗妇女更年期的阴道出血作用明显优于相同剂量的单方，表明两药合用有协同作用，同时又无明显的毒性和副作用作用，治疗效果更为显著。

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗妇女更年期的阴道出血的药物组合物,更具体的，本发明还涉及该组合物的制备方法和以及通过该制备方法所制备药物在治疗妇女更年期阴道出血的药物中的应用。>

背景技术

更年期会出现阴道出血，不同的个体常会出现头晕、肢体麻木、手颤、记忆力减退、困倦、易怒、激动以及适应能力降低和敏感性增高等并发症状。严重时候，会导致生命危险。>

坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓成分制成，其具有滋阴清热，安神除烦。阴虚火旺者，症见潮热面红、自汗盗汗、心烦不宁、失眠多梦、头晕耳鸣、腰膝酸软、手足心热；妇女卵巢功能衰退更年期综合征见上述表现者的疗效。但是临床上还不能形成有效地控制阴道出血。>

米非司酮为受体水平抗孕激素药，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用，与糖皮质激素受体亦有一定结合力。米非司酮能明显增高妊娠子宫对前列腺素的敏感性。小剂量米非司酮序贯合并前列腺素类药物，可得到满意的终止早孕效果。>

目前在世界上还没有一种特效药物去有效预防、减轻和/或治疗更年期会出现阴道出血>

基于发明者的知识，目前没有报道坤泰胶囊和米非司酮联合应用于去更加有效地预防、减轻和/或治疗治疗妇女更年期的阴道出血。>

发明内容

本发明目的在于提供了一种用于治疗妇女更年期的阴道出血的药物组合物，该药物组合物含有第一活性成分为坤泰胶囊和第二活性成分米非司酮。由于两药作用机制并且两药合用有协同作用，其作用明显优于相同剂量的单方。此外，通过合理选择组合物中的米非司酮的用量，使组合物在有效降低妇女更 年期的阴道出血的同时又无明显的毒副作用，同时本组合物一日只需用药一次，用药方便，这将大大提高患者的用药依从性。>

基于上述技术问题，本发明是通过如下方案来解决的：本发明提供了一种治疗高血脂症的组合物，该组合物包括两种活性成分，第一个活性成分为坤泰胶囊，第二个活性成分为米非司酮。>

在本发明的一个方面，第一活性成分坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：>

将所述各组分称取，粉碎成细粉，加入上述表中量的淀粉和硬脂酸镁进行混合，然后倒入下料斗中,开造粒包衣机，倒入空白丸芯，造粒，造粒速度1-10rpm，转盘转速100-500rpm，喷7%PVP溶液后，烘干出料成所述坤泰胶囊。>

本发明的一方面，本发明以米非司酮为例对两种活性成分的重量比进行筛选，通过实验得出坤泰胶囊和米非司酮的重量比为10～1000:1，优选的比例是20～500:1，进一步优选的比例是250:1。>

本发明的另一方面，所述复方制剂可以为口服制剂、外用制剂、吸入制剂、经鼻制剂、经直肠制剂、经皮制剂或注射制剂。优选为口服制剂。>

本发明组合物的药物制剂的口服制剂剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备，坤泰胶囊含量相当于在将组合物给药时约200～750mg的日剂量，米非司酮含量相当于0.25～2mg的日剂量。>

本发明的另一方面，所述用途还包括对受试者施用预防和/或治疗有效量的本发明的组合物。优选地所述受试者为人。>

本发明的另一方面，所述有效量包括对人每天施用约0.1mg/kg至约10000mg/kg体重的药物。>

本发明的另一方面，所述药物还包括含有与药学上所接受的稀释剂或载体混合的坤泰胶囊和米非司酮的药物组合物，在所述的药物组合物中，坤泰胶囊和米非司酮所占比例，以重量计，占整个制剂的总重量为10%～80%。>

在国际上，发明人使用从筛选坤泰胶囊和米非司酮获得了一个无任何毒副作用的本发明组合物，首次有效地做到科学用药，有的放矢。也是首次发现了坤泰胶囊和米非司酮的组合物的这种功能，填补了中草药现代化的国内、国际空白，利于患者康复。>

具体实施方式

为了提供对本发明的实质性理解，在下文中以不同的详细程度描述了本发明的某些方面、模式、实施方式、变型和特征。>

在实施本发明的过程中，使用了医学、临床医学、蛋白质生物化学、细胞生物学、免疫学、微生物学、药理学，毒理学、制药学和制药工艺学方面的很多传统技术。这些技术是熟知的，并且分别相关文献中进行了说明。本说明书中使用的一些术语的定义，除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学用语通常具有和本发明所属领域的普通技术人员通常理解的意思相同的意思。>

本发明组合物的预防用途和治疗用途>

在本发明的一个实施方式中，首先制备本发明的药物组合物，所述的组合物包括:a)第一活性成分:坤泰胶囊；b)第二活性成分:米非司酮。所述坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、黄芩、阿胶、茯苓制成。上述坤泰胶囊的各个组分可以从制备好的胶囊中取出，或者单独地购买各个组合，然后将其混合，与米非司酮造型制剂。>

在本发明的又一个实施方式中，所述坤泰胶囊中各组份占总充填物的重量百分比为：>

将所述各组分称取，粉碎成细粉，加入上述表中量的淀粉和硬脂酸镁进行混合，然后倒入下料斗中,开造粒包衣机，倒入空白丸芯，造粒，造粒速度1-10rpm，转盘转速100-500rpm，喷7%PVP溶液后，烘干出料成所述坤泰胶囊。>

在制备本发明药物组合物的具体实施方式中，以重量计，米非司酮和坤泰胶囊的添加的比例关系可以为1：1～10000，优选为1：20～500；更优选为1：50～500；进一步优选的比例是1：250。>

本文中使用的术语“治疗”或指的是治疗处理措施和预防的或防止的措施，其中，防止或减缓（减弱）受试者的患有的病理症状或失调。如果接受了根据本文所述的方法的治疗量的本发明组合物，则受试者的症状得到成功地“治疗”，受试者显示，可以观察到和/或测定到症状的一种或多种迹象和症状减少和消失。还应当理解，本文描述的治疗或防止医疗状况的各种模式意在表示“显著”，其包括全部治疗或者预防以及小于全部治疗或者预防，其中达到了某种生物学相关或医学相关的结果。>

在各种实施方式中，进行合适的体外测定或体内测定来测定基于特定的本发明组合物的治疗药物的效果以及给药是否适于治疗。在各种实施方式中，可以对受试者的病症所涉及的代表性细胞进行体外测定，来测定给定的基于本发明组合物的治疗药物是否对所述细胞类型产生了期望的效果。如果接受了根据本文所述的方法的治疗量的本发明组合物，则受试者的症状得到成功地治疗，即受试者显示，可以观察到和/或测定到上述病理症状或疾病的一种或多种迹象和症状减少和消失。还应当理解，本文描述的治疗或防止医疗状况的各种模式意在表示“显著”，其包括全部治疗或者预防以及小于全部治疗或者预防，其中达到了某种生物学相关或医学相关的结果。>

本发明的一个具体实施方式中，对受试者施用预防和/或治疗有效量的含有本发明组合物的药物。>

在对人类受试者进行测试之前，可以在合适的动物模型系统中测试治疗中所用的候补化合物，所述动物受试者模型系统包括但不局限于非人灵长类(例如狒狒、猩猩、猴)；诸如猫、狗、蛇等的宠物动物；猪、马、牛、山羊等的农场动物；诸如大鼠、小鼠、猴、兔等的实验室动物的任何动物。在一个实施方式中，将本发明组合物给药至患有、或处于上述病理症状或疾病的危险中（易得该症状的状态）的受试者，来试图改善造成该病理症状或疾病的一个或多个因素。>

本文中使用的术语“有效量”指的是足以获得所需的治疗和/或预防效果，例如引起预防或减轻与病理症状或疾病的症状的量。给药至受试者的组合物的量将取决于疾病的类型和严重性以及个体的性质，比如平时的健康情况、年龄、 性别、体重和对药物的耐受力。所述量还取决于患病程度、严重性和类型。本领域技术人员将能够根据这些因素和其他因素来确定合适的剂量。所述组合物还可结合一种或多种其他的治疗化合物来给药。在本文描述的方法中，本发明的化合物可以给药至具有病理症状的一种或多种迹象或病理症状的受试者。例如，“治疗有效量”是指最小程度地减轻症状的生理作用的平均水平。>

通常，所述剂量将能够预防或减轻所治疗状况或指征的严重性或扩展。正确的剂量将依赖于环境，例如所治疗的状况、给药时间表、所述化合物是否单独施用或者与另一种治疗剂结合施用、所述化合物的血浆半衰期和受试者的整体健康状况。>

可以采用包括口服，外用，吸入，经鼻，经直肠，经皮或注射施用方式对受试者用药。>

在本发明的一个具体实施方式中，制备了含有对于本文公开的所述药物组合物，每日给药剂量方案为约0.1mg/kg至约10000mg/kg体重、优选为约1mg/kg至约10000mg/kg体重、更优选为1mg/kg至约5000mg/kg，最优选为1mg/kg至约2000mg/kg体重。每日可施用1至6次，优选每日施用2或3次。间隔也可以是不规则的，本领域技术人员公认化合物或其药学上可接受的盐的最佳量和单次给药的间隔将由待治疗状况的性质和程度，给药的形式、途径和位点以及所治疗的受试者的具体情况而确定，并且可以常规技术确定最优选方案。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程，即在给定的天数内每日给予的化合物或其药学上可接受的盐的给药数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试方法而确定。在治疗应用中，在相对短的时间间隔中有相对高的剂量有时是需要的，直到疾病的进程减缓或终止为止，且优选地直到受试者显示部分或完全地改善了所述疾病或病理症状。因此，患者可以对患者实行预防性的给药方式。本领域技术人员将认识到，某些因素可以影响有效地治疗一受试者的剂量和时间，包括但不局限于疾病或失调的严重程度、先前的治疗、健康情况和/或受试者的年龄以及存在的其它疾病。而且，利用本文描述的治疗有效量的治疗对照组合物来治疗一受试者可以包括单次治疗或一系列治疗。>

本发明的组合物可以与至少一种其他化合物一起施用治疗更年期阴道出血。本文中仅作为举例，例如与下述治疗的常用化合物包括保泰松、眠尔通、苯巴比妥钠、利福平、苯妥英钠、利眠宁、扑痫酮、卡马西平、乙琥胺、酰胺咪嗪、氢化可的松、克罗米芬、戊酸雌二醇、黄体酮、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、 青霉素类、四环素类、氯霉素、红霉素等抗生素类、雌激素、孕激素、红霉素及及复方新诺明，但不限于一起施用。本领域技术人员可以理解与本发明的组合物一起施用的上述化合物可以根据所述的不同疾病或病理症状做出选择。>

本发明的化合物可以与至少一种其他中草药一起施用。中成药可选用木瓜丸、大活络丹、小活络丹、柴胡、丹参、桂枝、白芍、陈皮、清半夏、透骨草、羌活、生地黄、桔梗、香附、白芥子、草乌、黑附片、忍冬藤、秦艽、桑枝、茯苓、人参、黄芪、白术、当归、熟地、山萸肉、阿胶、黑芥穗、香附、木耳炭、甘草、当归、生地、白芍、元参、黄柏、女贞子、生地、白芍、元参、女贞子、丹皮、黄柏、旱莲草、荆芥、白蒺藜、何首乌、土茯苓、生苡米、车前子、半枝莲、白花蛇舌草、当归、芍药、吴茱萸、大黄、干姜、附子、细辛、川芎、丹皮、虻虫、水蛭、厚朴、桃仁、桂枝、当归、赤芍、川芎、桂枝、虻虫、水蛭、干姜、细辛、紫花前胡、薪宾、绵草藕、小驳骨、暴马子皮、翼首草、小通草、木棉花、龙刷叶、杠板归、胡芦巳、余甘于、翻白草、闹羊花、荔枝核、三白草、忍冬藤、黄柏、海瞟脯、意回仁、夜苓、绞股蓝、虎杖、积壳、沙苑子、白花蛇舌草、半枝莲、钩藤、青黛、丹参、菊花、蛇床子、桃仁、我术、灵芝、白术、赤芍、黄柏、柴胡、木香、红花、桃仁、当归、蜈蚣、全蝎、鼠妇虫、金银花、佛手、鸡血藤、白花蛇舌草、半边莲、守宫、蛇莓、重楼、紫花地丁，连翘，三棱，莪术，延胡索，酒大黄，土鳖虫，茯苓，三七，白芨，益母草，茵陈，鱼腥草，炮山甲，枳实，石见穿，小蓟，地榆，枸杞，黄芪，女贞子，夏枯草，甘草青拍子和九里香。>

所述化合物或中草药可以作为单独的制剂或者与本发明的组合物组合在单位剂型中同时施用，或者顺次施用。在任何情况下，多种治疗剂可以以任何顺序或甚至同时给药。如果同时地，所述多种治疗剂可以提供为单一、统一的形式或者以多个形式（例如，作为单一的片剂或者各自独立的片剂或胶囊的两种不同制剂）。所述治疗剂中的一种治疗剂可能以多剂量型提供，或者其中的两种可以作为多剂量型提供。如果不同时地，则多次剂量之间的时间间隔可以从大于0周到小于约1周、小于约2周、小于约4周、小于约2个月、小于约4个月或甚至小于约半年的范围中变化。>

在本发明又一实施方式中，可以将第一活性成分和第二活性成分同时、连续和分别施用。>

本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为用于人和动物受试者的单位剂量的在物理上分离的单元，各单元包含单独的预定量的化合物或者与其它试剂组合，其量经计算足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介组合产生期望效果。>

在本发明的具体实施方式中，制备含有坤泰胶囊和米非司酮的组合物或其衍生物的药物组合物，其用于治疗和/或预防通过抑制人组织蛋白酶K活性增高使胶原蛋白降解得到改善相关的病理症状或疾病。其通过口服、外用、吸入法等方式，对受试者给药而发挥作用。因此本发明的药物组合物可以制备成各种剂型，例如，用于口服用药的组合物可以为胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂、含片、泡腾片、糖浆、乳化物、控释的制备物、快速溶解的制备物、口服液体剂型等；用于外用用药的组合物可以为涂抹剂型药物、霜剂、外敷、软膏、外用药水、液体喷雾剂和气喷雾剂等。用于吸入法给药的组合物可以为溶液、分散液、干粉等；也可以从杨梅属植物和葡萄属植物中提取高纯度的坤泰胶囊和米非司酮的组合物化合物，制备脂质体包裹的纳米坤泰胶囊和米非司酮的组合物，制备成注射制剂以及缓释药物剂型。在所述的药物组合物中，坤泰胶囊和米非司酮的组合物或者其衍生物所占比例，以重量占整个制剂的总重量为1.0%～99.0%，优选地10%～90%，更优选地为10%～75%，最优选为25～70%。>

在本发明药物制剂中，以口服制剂为例，所用药学上可接受的辅料包括但不局限于润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸钙，或硬脂酸锌，硬脂酸、山嵛酸甘油酯、十八烷基富马酸钠、滑石、硅胶；崩解剂，如淀粉、环糊精、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；稀释剂或压缩剂，如乳糖、蔗糖、甘露醇木糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素；调味料或其它成分，如草莓、桔子、香蕉、薄荷、蜂蜜。>

载体颗粒可以为乳糖或蔗糖的晶体或球体；或复合球体或颗粒，如通过用淀粉作为粘合剂使蔗糖成粒状形成的糖的球体，通过淀粉作为粘合剂形成的碳酸钙球体或麦芽糊精。载体颗粒也可以是任何其他的医药可以接受的赋形剂的颗粒，如羟丙基纤维素颗粒、瓜尔豆胶颗粒、黄原胶颗粒。载体可以有多种形式，所有这些选择和量的调整显然在本领域技术人员的能力范围内。>

通过经口途径，根据本发明的坤泰胶囊和米非司酮的组合物或其衍生物的化合物或其组合物可以包含溶解在食品或保健品液体中的，如可选地溶解在调味的水性的液体或水～醇类溶液。其可以被纳入可吞服的固体赋形剂，例如在 颗粒形式、丸剂、片剂、肠溶片的形式中。其也可以被放置在食物或保健品中的液体中，其本身可选的条件是在吞服胶囊中。对于吞服而言，可以为多种口服组合物实施方式，特别是，可以是食品附加物的口服组合物实施方式。通过常规的方法制造肠溶片、胶体胶囊、凝胶、乳化物、片剂、胶囊或溶液而制剂。具体地，根据本发明的活性剂可以纳入食物补充剂或强化食品或保健品的任何其它形式，例如食品或保健品棒，或者压缩或非压缩的粉剂之中。这些粉剂可以用水稀释，可以在苏打,乳酪产品或大豆衍生物中用水稀释，或可以纳入到食品或保健品中。>

通过如下实施例记载，更好地理解本发明，但不局限于该实施例。>

实施例>

实施例1:胶囊型制剂>

a、>

活性剂 添加量(g) 坤泰胶囊 200 赋形剂 淀粉 200 硬脂酸镁 3

用于本发明实施例的坤泰胶囊组合物可以是购买药品的坤泰胶囊，将其成分从胶囊剂中倒出。或者是从中草药店购买的坤泰胶囊的各个组分的配比，分别称取熟地黄143g、黄连35g、白芍13g、黄芩3.5g、阿胶2.5g、茯苓3.0g，粉碎成细粉。将该组分过120目筛，称取，加入上述表中量的淀粉和硬脂酸镁进行混合，然后倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力O.6bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3b缸，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入250g空白丸芯，造粒，造粒速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷200g的7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束后，50℃烘干，出料。>

b、>

活性剂 添加量(g) 米非司酮 1.0g 赋形剂 淀粉 200 硬脂酸镁 3

制备工艺:将米非司酮过120目筛，处方量称取，加入上述表中量的淀粉和硬脂酸镁进行混合，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL:3bar,CAP1:0.8bar，倒入30g的空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6%，转盘转速160，喷洒30g的7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。>

c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含坤泰胶囊与米非司酮的量分别为200mg和0.5mg进行填充制备含有坤泰胶囊与米非司酮的胶囊。>

实施例2片剂制备a、>

活性剂 添加量(g) 坤泰胶囊 300 赋形剂 木薯淀粉 30 半乳糖 20 微晶纤维素 30

制备工艺:分别称取坤泰胶囊组分：熟地黄214g、黄连53g、白芍20g、黄芩5.5g、阿胶3.0g、茯苓4.5g，过100目筛，木薯淀粉、半乳糖、微晶纤维素过80目筛，混合均匀，加入100g的6%PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，18目筛整型干颗粒，干颗粒中加入2g的硬脂酸镁。>

b、>

活性剂 添加量(g) 米非司酮 1.0 赋形剂 淀粉 50 麦芽糖醇 50 木糖 40 微粒硅胶 5

制备工艺:米非司酮过100目筛，淀粉、麦芽糖醇、木糖、微粒硅胶过80目筛，称取处方量的米非司酮和混合均匀，加入6%PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60.C干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入1g山榆酸甘油醋。>

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含坤泰胶囊与米非司酮钙的量分别为200mg和lmg。>

实施例3.混合型胶囊型控释制剂>

a、活性药芯的制备>

活性剂 添加量(g) 坤泰胶囊组分 200 米非司酮 1.0g 赋形剂 淀粉 200 硬脂酸镁 3 黏合剂 葡萄糖 2 麦芽糊精 3 乙烯基醋酸酯共聚物 1.5

用于本发明实施例的坤泰胶囊组分或米非司酮可以是购买药品的坤泰胶囊，将其成分从胶囊剂中倒出。或者是从中草药店购买的，分别称取坤泰胶囊组分：熟地黄214g、黄连53g、白芍20g、黄芩5.5g、阿胶3.0g、茯苓4.5g，粉碎成细粉。将该组分过120目筛，称取，加入上述表中量的淀粉、硬脂酸镁、葡萄糖、麦芽糊精和乙烯基醋酸酯共聚物进行混合，过250目筛，然后倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力O.6bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3b缸，雾 化压力(CAP1)0.8bar，倒入250g空白丸芯，造粒，造粒速度4rpm，蠕泵12%，转盘转速145rpm，喷200g的7%PVP溶液(溶剂为90%乙醇)。造粒结束后，50℃烘干，出料。>

b、包衣的制备>

包衣组成 添加量(g) 甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物 90 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 135 乙基纤维素 180 柠檬酸三乙酯 450

在室温，在流化床中，用丙酮/异丙醇/水混合物(54/36/10，重量百分比)溶解90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和45g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒。喷射后得到包覆的微粒。平均直径为270μm。>

c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照包覆好的细粒进行填充制备胶囊，即得到含有0.5g坤泰组分和米非司酮的本发明的混合型控释胶囊制剂。>

实施例4本发明控释片剂的制备>

a、>

活性剂 添加量(g) 坤泰胶囊组分 200 米非司酮 1.0g 赋形剂 木薯淀粉 30 半乳糖 20 微晶纤维素 30

制备工艺:分别称取坤泰胶囊组分：熟地黄214g、黄连53g、白芍20g、黄芩5.5g、阿胶3.0g、茯苓4.5g、米非司酮1.0g过100目筛，木薯淀粉、半乳糖、微晶纤维素过80目筛，混合均匀，加入100g的6%PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，18目筛整型干颗粒，干颗粒中加入2g的硬脂酸镁。>

b、包衣的制备>

包衣组成 添加量(g) 甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物 90 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物 135 乙基纤维素 180 柠檬酸三乙酯 450

在室温，在流化床中，用丙酮/异丙醇/水混合物(54/36/10，重量百分比)溶解至90g甲基丙烯酸和醋酸乙酯共聚物、135g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、180g乙基纤维素和45g柠檬酸三乙酯溶解，同时用该混合物来包覆450g的a中得到的细粒。喷射后得到包覆的微粒。平均直径为270μm。为了获得多层的包衣，在原有的包衣基础上，再次进行喷射，反复进行上述步骤就可以得到所需的多层控释层。>

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片，每片含坤泰组分0.5g和米非司酮2.5mg。>

实施例5本发明组合物的注射剂型的制备>

配方：10g坤泰胶囊,50mg米非司酮,20g甘露醇>

分别称取坤泰胶囊组分：熟地黄7.5g、黄连1.5g、白芍0.5g、黄芩0.1g、阿胶0.2g、茯苓0.2g、米非司酮50mg，用注射用水配制成1000ml溶液，无菌过滤，按每支1ml灌装，冷冻干燥，压塞，轧盖得到成品注射液。>

实施例6：涂覆片剂制备>

活性剂 添加量(g) 坤泰胶囊 300 米非司酮 1.0 赋形剂 微晶纤维素包衣 70 包衣 60 硬脂酸镁 3 无水胶体二氧化硅 1 涂覆剂 干漆 5 滑石 60 蔗糖 50 N-乙烯基丁内酰胺 6 二氧化钛 0.3 着色剂 5

实施例6本发明的复方制剂的动物安全性评价>

6.1实验动物品种和特征>

BALB/C小鼠，年龄9周～10周，体重20g左右，雌雄各半。>

6.2饲养条件>

动物实验室空气定时通风、光照良好，保持实验室室温。每笼饲养5只动物，喂以专门为小鼠制作的膨化饲料，自由饮水。实验开始前，观察动物进食、活动情况及其粪便等一周，只有健康的老鼠选择为下一步实验。>

6.3急性毒性实验>

首选,运用急性毒性试验对坤泰胶囊和米非司酮的组合物进行了安全性评价，以便为坤泰胶囊和米非司酮的组合物的应用提供依据。本实验采用急性毒性试验最大耐受量法,首先选取体重20g左右的健康BALB/C小鼠20只，雌雄各半。临床拟用的给药途径为口服，故本实验采用了灌胃法给药。按照实施例1-6的任一配方称取坤泰胶囊各个组分和米非司酮，用蒸馏水将坤泰胶囊和米非司酮的粉剂调制成黏糊状，以160g/kg剂量，一天内灌服给药一次和一天内灌服给药2次或每天灌服给药一次连续给药3天（分别相当于临床一日剂量 的320、640倍和累计960倍）至小鼠（每只鼠320毫克左右），灌胃前动物禁食过夜，自由饮水。灌胃后给予正常饮食,观察中毒症状、死亡情况，每周称重一次，观察期为2周。在同样条件下，取未添加药剂的正常食物喂食同批老鼠作为对照组进行观察。通过7天的观察，小鼠食欲、自发活动、外观、粪便、生长发育均无异常，无一动物死亡。即实验结果显示所有小鼠均为出现任何中毒症状，证明本发明的组合物属无毒物质。>

6.4慢性毒性实验>

同样如6.3，用蒸馏水将坤泰胶囊内的粉剂和米非司酮粉剂调制成黏糊状，分别25g/Kg、12.5g/Kg、5.0g/Kg（分别相当于临床日剂量的50、25和5倍）对大鼠连续灌胃180天，对大鼠的生长发育（体重增长）、造血功能、血液生化学均无明显的毒性影响；对大鼠的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器的重量：绝对重量、相对重量除个别脏器和对照组相比有显著性差异外，均无明显影响，并对上述主要脏器的组织形态学检查亦未发现有明显损伤性毒性变化，说明复方制剂长期服用毒性较低，临床用量是安全的。>

实施例7本发明组合物对更年期大鼠的治疗效果>

为了验证本发明组合物用于制备预防，减轻和/或治疗更年期的卵巢及子宫内膜的影响，我们用更年期的大鼠作为实验动物，验证了本发明组合物对更年期大鼠的治疗效果，考证了坤泰胶囊和米非司酮的组合物通过表现的年期大鼠的临床疾病的治疗和预防效果。>

7.1更年期的大鼠模型构建>

首先，选择与实施例2动物的品系和来源，饲养条件完全一致的50只健康SD大鼠。其中，10只2.5月龄，体重平均每只(275.8±6.5)g，正常给食，做为正常对照组。40只12月龄，相当于人类围绝经期及绝经后早期，也即“更年期”阶段，平均体重350-400g左右，随机分为3组：模型对照组更年组、单方组分别为坤泰胶囊组（坤泰组），或米非司酮组(米非组)，复方组（坤米组）：即组合物组，每组10只；10只2.5月龄大鼠为青年组。按清洁级标准饲养，自由饮水和标准颗粒饲料。>

7.2给药方法>

给药方法：更年组给予生理盐水灌胃每只每天1ml；同时按照单方坤泰胶囊：2.5g·kg^～1·d^～1组，米非司酮：10mg·kg^～1·d^～1，本发明的药物组合物：2.5g·kg^～1·d^～1和10mg·kg^～1·d^～1灌胃，其中坤泰胶囊由熟地、黄连、白芍、>

7.3处理方法：>

7.3.1.组织标本的留取：在实验3个月后，由心脏采血，分离了血清，同时处死了所有实验小鼠。全部大鼠颈动脉插管放血处死，血标本离心取血清，～20℃保存。称子宫湿重，取大鼠双卵巢及单侧子宫分别浸于用4%甲醛固定24小时，然后用500毫摩尔的EDTA（pH7.4）进行了脱钙处理，用常规方法制备石蜡切片，用苏木素/伊红染色。>

7.3.2.卵巢及子宫组织病理切片形态观察：常规石蜡包埋切片，双卵巢标本分别取最大纵剖面，子宫标本取单侧子宫横切面。>

7.3.3卵巢及子宫组织形态计量分析：采用中文IMS细胞自动图像分析系统(日本Panasonic，型号：MV～CP410)；显微镜为日本OLYMPUS产品；图像分析软件为上海申腾信息技术有限公司产品。测定指标：(1)卵巢最大纵切面面积(mm²，双侧)；(2)卵巢黄体个数(个，双侧)；(3)子宫腔上皮厚度(um)：每隔0.2mm距离取测量点，计算平均值代表1个样本值；(4)子宫间质厚度(um)：每个子宫横切面取6个等距离点测量，取其均数作为1个样本值；(5)子宫内膜厚度(um)，取以上二者之和代表1个样本值；(6)子宫组织横切面面积(mm²)：分别测得除外围浆膜层以外的子宫横切面覆盖面积及子宫腔面积，二者相减。>

7.4实验结果>

首先，通过对大鼠卵巢黄体数与子宫内膜厚度进行分析和测量，实验结果如表1所示。>

表1各组大鼠卵巢黄体数与子宫内膜厚度>

注：与更年组比较，^**P<0.01,^*P<0.05；与米非司酮组比较,^##P<0.01,^#P<0.05;与坤泰组比较，

本实施例显示应用本发明的药物控释剂治疗的大鼠卵巢组织切片观察，显示黄体发育较好，黄体个数得以增加。与单方的坤泰胶囊组相比，其黄体个数和子宫内膜厚度得以显著增加，说明经过该治疗的大鼠黄体数目和子宫内膜厚度都接近于青年期的大鼠，说明更年期大鼠卵巢退化得以康复。>

实施例8本发明组合物对更年期阴道出血患者的影响>

为了进一步验证本发明组合物对更年期阴道出血的人受试者的治疗效果，本实验通过对出现更年期阴道出血患者（=人受试者）的施用了本发明的组合物，且临床治疗效果通过3个月观察（身高、体重、食欲）、问防记录症状改善情况、血常规检测，实证了本发明组合物对更年期阴道出血患者的治疗具有明显的优势。>

8.1病例的选择>

根据志愿原则，本发明选择了120名的年龄为48-60岁的绝经期的女性，同时具有更年期阴道出血患者，随机分为四组，每组30人。即更年组没有进行药物治疗；坤泰胶囊组：每日早晚饭后30分钟口服两次，共四粒，每粒含有坤泰成分0.5克；米非司酮组：与坤泰胶囊同时服用，每日早晚饭后30分钟口服两次，共二粒，每粒含有米非司酮5毫克；本发明组合物组（=坤米组）每日早晚饭后30分钟口服两次，每次一粒，每粒含有坤泰成分1克和米非司酮5毫克。>

8.1实验方法>

8.1.1目测观察>

对患者身高、体重、血压、心跳进行了测定，治疗前后各组间没有明显差异。但在更年组中有4例无法忍受病情，坤泰胶囊组和米非司酮组也分别出现了2例和3例消化不良的状况而中途放弃。同时对用药前及用药3个月时监测血尿常规、肝肾功能、血脂、血糖，血压、体重也进行了测定，结果同样显示无明显差异。>

8.1.2雌二醇水平（E2）检测>

采用电化学发光法分别于服药前、服药3个月时测定血清E₂，试剂盒购自Roche公司。抽血前患者一天不吃过于油腻、高蛋白食物，避免大量饮酒；体检前一天的晚八时以后，应开始禁食12小时，以免影响检测结果.上午8～10时空腹取血，所有样本集中测定。>

8.1.3子宫内膜厚度的观察>

利用阴道超声的方法，使用东芝380型彩色超声仪，超声探头为7.5MHz，对治疗前后子宫的厚度进行了检测。>

8.2实验结果>

将实施例8.1.1-3的实验结果归纳于表3，>

表3不同组别治疗效果的比较>

从表3中很容易看出，用本发明组合物治疗的病人与其它单方组和对照组相比，雌二醇水平（E2）和宫内膜厚度得到同时增加，且治愈率高达90%（28/30）以上。因此可以得出结论，本发明组合物中两个活性成分，组合物对治疗阴道出血具有显著疗效。>

本发明的有益效果是：坤泰胶囊和米非司酮的组合物能够抑制更年期阴道出血症状。>

本发明不局限在本申请中描述的特定实施方式，用作本发明的单独的方面的单一说明。本领域技术人员将理解，可以不脱离本申请的精神和范围的情况下进行各种修改和改动。根据以上描述，除了本文中列举的以外，本公开的范围内的功能上等同的用途对于本领域的本领域技术人员而言是明显的。这样的改动和修改意欲落在所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求以及与这样的权利要求的的范围所等同的全部范围限制。应当理解，本公开不局限于特定的方法、试剂、组合物和生物系统，当然，所述方法、试剂、组合物和生物系统可以变化。还可理解，本文中使用的术语仅用于描述特定的实施方式，不用来是限制性的。>

此外，在以马库什组的方式描述本公开的特征或方面的情况下，本领域的本领域技术人员将意识到，本公开也是以马库什组中的任一单个成员或亚组成员的方式所描述的。>

本文所参考的或引用的所有专利、专利申请、在先申请和出版物通过引用而全文并入本文，包括所有的表格，使得它们不与本说明书的明确教导相矛盾。在权利要求范围内提出其他的实施方式。>