一种三级α-羟基羰基类化合物的新型合成方法

摘要

本发明涉及一种三级α-羟基羰基类化合物的合成方法，所述方法以羰基化合物为原料、碳酸钠为催化剂，并通过添加剂和助剂种类的合适筛选，而有效构筑了新型的催化反应体系，从而高收率地制备得到三级α-羟基羰基类化合物。该反应无需昂贵的贵金属催化剂或复杂的聚合物催化剂，并表现出反应收率高、时间短的诸多优势，具有十分广泛的工业化应用前景和潜在市场价值。

说明书

技术领域

本发明涉及一种叔醇类化合物的合成方法，更具体地涉及一种 三级α-羟基羰基类化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

三级α-羟基羰基官能团是有机化学中的一种特殊构建模块，其存 在于许多的生物活性化合物和合成药物之中，例如芍药内酯B、红比 霉素、余甘子酸和多四环素等等。此外，该基团还可用作紫外光固化 涂层的高效光引发剂用于涂料工业。因此，三级α-羟基羰基化合物的 合成已受到广泛的关注。

三级α-羟基羰基化合物的制备主要涉及C-H羟基化的反应。现 有技术中已有诸多种类的C-H羟基化反应，例如：

Charles E.Frank(“Hydrocarbon Autoxidation”,Chem.Rev.,1950, 46,155-169)早在1950年便综述了各种各样的有关C-H自动氧化反应 的相关期刊文献。

Gary Jing Chuang等(“A Dinuclear Palladium Catalyst for  α-Hydroxylation of Carbonyls with O₂”,J.Am.Chem.Soc.,2011,133, 1760-1762)报道了一种采用分子氧作为氧化剂的羰基化合物的α-羟基 化反应，其以双核Pd(II)复合物为催化剂实现了该反应的化学选择性 和区域选择性，反应式如下所示：

Takayoshi Arai等(“Organic-Inorganic Hybrid Polymer-Encapsulated  Magnetic Nanobead Catalysts”,Chem.Eur.J.,2008,14,882-885)报道了 一种有机-无机杂化聚合物催化剂 {[Cu-(bpy)(BF₄)₂(H₂O)₂](bpy)}n(bpy=4,4’-bipyridine)作为硅烯醇化物 氧化反应的催化剂用于高收率地制备相应的α-羟基羰基化合物，且催 化剂可通过磁性分离回收再利用，其反应式如下所示：

此外，Takayoshi Arai等(“Directα-Hydroxylation of Ketones  Catalyzed by Organic-Inorganic Hybrid Polymer”,Chemistry Letters, 2006,35,1094-1095)还报道了其他杂化聚合物催化剂用于制备α-羟基 羰基化合物的相关方法。

尽管现有技术中已存在诸多羰基化合物的α-羟基化合成工艺，然 而，这些方法中有的并非以天然的分子氧作为氧化剂来源，其不够绿 色环保，有的方法则使用昂贵的稀有金属催化剂或复杂的聚合物催化 剂，其大大增加了企业的生产成本。这些问题的存在使得目前的工艺 均不适合当前化工、医药中间体合成领域规模化生产。

本发明人针对现有技术存在的缺陷，旨在开发一种可操作性强、 无需贵金属或聚合物催化剂、反应收率高的新型α-羟基羰基化合物的 制备方法，从而达到绿色环保、成本降低、收率提高的目的，充分满 足有机、医药合成领域的普遍需求。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研 究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种构建三级α-羟基羰 基化合物的新型合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式(II)化合物的合 成方法，所述方法包括如下步骤：室温下向反应釜中依次加入式(I)化 合物、碳酸钠和添加剂，并在氧气氛围下进行搅拌，然后向其中加入 二甲基亚砜(DMSO)和助剂，混合物于室温下继续在氧气氛围下搅拌 反应，反应完毕后加入乙酸乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙 酯萃取，有机相经无水硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱 色谱纯化，即可得到式(II)化合物：

其中：

R₁为带有取代基或未取代的C₁-C₆烷基、带有取代基或未取代的 苯基、带有取代基或未取代的萘基、带有取代基或未取代的噻吩基、 带有取代基或未取代的吡啶基，所述取代基为C₁-C₆烷基或卤素；

R₂、R₃各自独立地为C₁-C₆烷基或苯基。

在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。

在本发明的所述合成方法中，所述C₁-C₆烷基是指具有1-6个碳 原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊 基、正己基等。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物和碳酸钠的摩尔比 为1:2-2.2，例如可为1:2、1:2.05、1:2.1、1:2.15或1:2.2，优选为 1:2.05-2.15。

在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为溴化异丙基三苯基膦 鎓。

在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与添加剂的摩尔比 为1:1.7-2.2，非限定性地可为1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1或1:2.2， 优选为1:1.8-1.9。

在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、SmI₂(二碘化钐)和二茂铁的混合物，其中N,N-二异丙基乙 胺(DIPEA)、SmI₂和二茂铁的质量比为1:0.5-1:0.4-0.6，优选1:0.7:0.5。

在本发明的所述合成方法中，以毫摩尔计的所述式(I)化合物与以 质量克计的助剂的比(即毫摩尔质量比)为1:1-5mmol/g，即每1mmol 式(I)化合物使用1-5g的助剂，非限定性地可为1:1mmol/g、1:2 mmol/g、1:3mmol/g、1:4mmol/g或1:5mmol/g。

在本发明的所述合成方法中，以摩尔计的所述式(I)化合物与以体 积L计的所述DMSO的比(即摩尔体积比)为1:5-10mol/L，即每1mol 式(I)化合物使用5-10L的DMSO，例如可为1:5mol/L、1:5.5mol/L、 1:6mol/L、1:6.5mol/L、1:7mol/L、1:7.5mol/L、1:8mol/L、1:8.5mol/L、 1:9mol/L、1:9.5mol/L或1:10mol/L，优选为1:7-9mol/L。

在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为 12-24h，非限定性地可为12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、 19h、20h、21h、22h、23h或24h，优选为15-18h。

在本发明的所述合成方法中，柱色谱纯化采用有机化学领域常规 的硅胶柱色谱，例如所述柱色谱纯化为：使用200-400目的硅胶进行 分离，洗脱液为乙酸乙酯、丙酮和正己烷的混合物，其中乙酸乙酯、 丙酮和正己烷的体积比为1:2:1，除非另有规定，在以下的所有实施例 的柱色谱纯化中均采用如此操作。

与现有技术相比，本发明的有益效果为:

1、采用简单的催化体系，无需贵金属催化剂而有效解决了现有 技术生产成本较高的问题。

2、筛选了催化剂的复配种类以及助剂的各组分，克服了现有技 术反应收率低的问题。

3、采用分子氧为天然氧化剂，使得氧化剂来源丰富，有利于工 业化生产。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实 施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范 围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

实施例1

室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.05mol碳酸钠 和1.9mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后 向其中加入8L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、SmI₂和二茂铁的混合物助剂(总质量为2000g)，混合物于 室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应18h，反应完毕后加入乙酸 乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸 镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II) 化合物，收率为97.5%，纯度为98.7%(HPLC)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.46-7.41(m,2H),7.23(t,J=7.6 Hz,1H),7.15(t,J=9.2Hz,1H),3.06(brs,1H),1.53(s,6H)；

MS[M+H]⁺:182.0。

实施例2

室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.15mol碳酸钠 和1.8mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后 向其中加入7L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、SmI₂和二茂铁的混合物助剂(总质量为4000g)，混合物于 室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应15h，反应完毕后加入乙酸 乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸 镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II) 化合物，收率为96.9%，纯度为98.6%(HPLC)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=9.26(s,1H),8.73(d,J=4.8Hz, 1H),8.30(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),3.57(brs,1H),1.61(s, 6H)；

MS[M+H]⁺:166.1。

实施例3

室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.1mol碳酸钠和 1.9mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然后向 其中加入9L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、SmI₂和二茂铁的混合物助剂(总质量为5000g)，混合物于 室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应17h，反应完毕后加入乙酸 乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸 镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II) 化合物，收率为96.3%，纯度为98.4%(HPLC)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.91(d,J=3.6Hz,1H),7.67(d,J= 5.2Hz,1H),7.14(t,J=5.2Hz,1H),3.42(brs,1H),1.63(s,6H)；

MS[M+H]⁺:170.0。

实施例4

室温下向反应釜中依次加入1mol式(I)化合物、2.15mol碳酸 钠和1.8mol溴化异丙基三苯基膦鎓，并在氧气氛围下不断搅拌，然 后向其中加入8L DMSO和质量比为1:0.7:0.5的N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、SmI₂和二茂铁的混合物助剂(总质量为3000g)，混合物于 室温下继续在氧气氛围下搅拌，一共反应16h，反应完毕后加入乙酸 乙酯稀释，随后采用食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸 镁干燥、过滤、真空浓缩后，残余物经柱色谱纯化，即可得到式(II) 化合物，收率为96.5%，纯度为98.6%(HPLC)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ=7.35-7.31(m,10H),4.80(brs,1H), 2.24(s,3H)；

MS[M+H]⁺:249.1。

实施例5-8

除将催化剂碳酸钠替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的 方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1 所示。

表1

从实施例1-4和表1的结果可见，本发明人通过对碱性催化剂种 类的探索，发现碳酸钠作为整个体系的催化剂具有出乎预料的高收率 的技术效果，而其他同族或类似的碱性化合物为催化剂时均无法达到 与其相同的技术效果。

实施例9-12

除将溴化异丙基三苯基膦鎓替换为如下的组分外，以与实施例 1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关 系如下表2所示。

表2

实施例13-16

除将助剂中的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)替换为如下的组分外， 以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验 结果的对应关系如下表3所示。

表3

“--”表示不添加。

实施例17-20

除将助剂中的二茂铁替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同 的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下 表4所示。

表4

“--”表示不添加。

实施例21-24

除未添加助剂中SmI₂外，以与实施例1-4相同的方式而分别实 施了实施例21-24，组分与实验结果的对应关系如下表5所示。

表5

“--”表示不添加SmI₂。

从实施例1-4和表2-5的结果可见，添加剂和助剂组分种类是影 响整个体系反应性能的关键，本发明人对浩瀚文献的浏览的钻研而发 现选择本发明的添加剂和助剂能够有效改善反应进程，例如选择溴化 异丙基三苯基膦鎓作为添加剂的效果显著优于其他三苯基膦鎓或三 苯基膦化合物。此外，助剂中的各组分均在催化反应中起到重要协同 作用，而缺少任一组分或改变某组分的种类时，反应收率均发生大幅 降低。以上结果表明，本发明人通过创造性劳动而构筑的新型催化体 系[催化剂/添加剂/助剂]能够高效催化羰基化合物的α-羟基化反应，并 取得了预料不到的技术效果。

综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，研发了一种三级α- 羟基羰基化合物的新型合成工艺，其以催化剂、添加剂和助剂种类的 选择和复配而显而易见地产生了协同增效的作用，克服了技术偏见， 实现了促进α-羟基化反应的高收率进行，具有广泛的工业应用前景和 市场价值。

应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本 发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之 内。