一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法

摘要

本发明涉及一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法。该方法以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯为起始原材料，与溴乙烷进行烷基化反应，得到的产物再经硼氢化钠还原、烷基磺酰氯发生酯化，得到的反应产物再与乙二胺反应、经氯化氢脱除氨基保护基得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐。该制备方法操作简单，反应条件温和，安全可控，反应收率高，产品纯度好，更适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种钆塞酸二钠的关键中间体S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的制备方法，属于医药化工领域。 

背景技术

磁共振成像(MRI)技术在生物及医学领域有着广泛的应用，已经成为一种重要的医疗诊断手段。为了增强图像的对比度和清晰度，临床MRI中需要选择使用合适的造影剂。当前国际上磁共振造影剂的重要研究方向是发展具有器官、组织靶向性的造影剂，使造影剂富集于特定的器官或组织，从而提高造影效果，降低用药量和毒性。 

钆塞酸二钠(Gadoxetic acid disodium,Gd-EOB-DTPA)是德国先灵公司开发的具有肝脏特异性的磁共振造影剂，用于肝脏病变的早期诊断，2008年7月美国FDA批准用于临床。它是由顺磁性钆离子与亲脂性的对乙氧基苄基二乙三胺五乙酸配体螯合而成,正常肝细胞选择性地吸收钆塞酸二钠，明显提高组织的T1弛豫效率，有助于肝脏病灶的检出，特别能提高小的肝脏肿瘤的检出率，从而有助于肝脏病变的早期诊断和发现。 

S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐是制备钆塞酸二钠的关键中间体，具有式I所示的化学结构： 

式Ⅰ。 

目前文献报道的化合物Ⅰ或其游离碱的合成方法主要包括以下几种： 

中国专利文件CN101007775A公开了以下路线1所示的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺制备方法，该路线以氨基保护的L-酪氨酸酯为起始原料，经过烷基化、氨取代、脱氨基保护基、四氢锂铝（LiAlH₄）还原得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺，但是该路线采用具有高致癌的剧毒试剂碘乙烷作为烷基化试剂，具有较高的危险性；并且该方法采用价格昂贵的三氟乙酸作为反应溶剂和脱保护基试剂，反应用量大，后处理困难，容易造成环境污染；再者，该路线使用对反应条件要求较高的四氢铝锂进行还原反应，需无水无氧，安全性要求较高，操作危险性和后处理难度较大，总收率仅为53%。该路线1不适合工业化规模生产。 

路线1 

文献Inorg.Chem.1999,38,1134-1144公开了如下路线2所示的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺三盐酸盐的制备方法： 

路线2 

该路线2以N-苄氧基羰基（Cbz）-L-酪氨酸酯为起始原料，使用了高致癌的剧毒试剂碘乙烷，并且采用Pd/C作催化剂在15大气压压力下进行高压催化氢化还原，对生产设备、氢气纯度及其操作均较为严格的要求，具有较高的安全风险；另外，该路线采用易燃易爆且剧毒的乙硼烷进行，运输、贮藏、使用操作的危险性都很高，反应时间长达32h，导致设备工效低，废液后处理困难，对环境影响较大；该路线总收率仅为55%，因此也不适合工业化生产。 

另外，文献Inorg.Chem.1999,38,1134-1144公开了路线3所示的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺二盐酸的制备方法，该路线3在工艺中同样使用了剧毒试剂碘乙烷及高压催化氢化的操作，对反应条件苛刻，安全风险较大，不利于工业化的生产。 

路线3 

发明内容

针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种安全便捷、反应条件温和的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺三盐酸盐的制备方法，所得S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺三盐酸盐具有较高的纯度。 

发明概述： 

本发明以氨基保护的L-酪氨酸烷基酯（SM1）为起始原材料，使用毒性较低的溴乙烷进行烷基化反应得到化合物Ⅴ，再经硼氢化钠（NaBH₄）还原得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ与烷基磺酰氯（R₂-SO₂Cl）发生酯化反应得到化合物III，再与乙二胺反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经氯化氢脱除氨基保护基（P）得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物I）。 

发明详述： 

一种S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺三盐酸盐的制备方法，包括以下步骤： 

（1）在无机碱和碘化物存在下，氨基保护的L-酪氨酸烷基酯（SM1）与溴乙烷在反应溶剂I中，于室温下反应4~6h，过滤，滤液蒸出溶剂得到化合物Ⅴ； 

（2）将化合物Ⅴ与硼氢化钠在反应溶剂II中室温反应1~3h，减压蒸出溶剂，剩余物溶于水，加入乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ； 

（3）在傅酸剂存在下，将化合物Ⅳ与烷基磺酰氯（R₂-SO₂Cl）在反应溶剂III中室温反应1.5~2.5h，过滤，得到化合物III的溶液；将乙二胺加入到化合物III滤液中，45~75℃下反应2~4h；减压浓缩，浓缩物溶于水中，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相减压蒸干，得到化合物Ⅱ； 

（4）将化合物Ⅱ溶于反应溶剂IV，向溶液中通氯化氢气体，30~60℃下搅拌反应4~6h；过滤，滤饼晾干，得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐； 

其中， 

P为氨基保护基团，选自叔丁氧基羰基（Boc）或苄氧基羰基（Cbz），优选叔丁氧基羰基； 

R₁选自甲基、乙基、丙基或异丙基，优选甲基或乙基，最优选甲基； 

R₂选自甲基、乙基、苯基或对甲基苯基，优选甲基或对甲基苯基，最优选甲基。 

步骤（1）中溴乙烷与氨基保护的L-酪氨酸烷基酯的摩尔比为2~10：1，优选2~4：1。 

根据本发明优选的，步骤（1）中先将氨基保护的L-酪氨酸酯溶于反应溶剂I，再加入溴乙烷、无机碱及碘化物，20~30℃反应5h。 

步骤（1）中所述反应溶剂I选自N,N-甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种或多种，或它们与水的混合物，其中优选丙酮与水1:1体积比的组合、乙腈与水1:1体积比的组合、N,N-二甲基甲酰胺，更优选N,N-二甲基甲酰胺。 

步骤（1）中所述碘化物选自碘化钾或碘化钠，优选碘化钾； 

步骤（1）中所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸铵，其中优选碳酸钠或碳酸钾；最优选碳酸钾。 

步骤（1）中的无机碱与氨基保护的L-酪氨酸烷基酯（SM1）的摩尔比为8~2：1，优选5~2：1；步骤（1）中的碘化物作为催化剂，用量为催化量即可；本发明优选碘化物与氨基保护的L-酪氨酸烷基酯（SM1）的摩尔比为0.05~0.10：1，进一步优选0.05~0.08：1。 

步骤（2）中硼氢化钠与化合物Ⅴ的摩尔比为5~1.5：1，优选3~1.5：1。 

根据本发明优选的，步骤（2）中，将化合物Ⅴ溶于反应溶剂II中，加入硼氢化钠，20~30℃搅拌反应3h；减压蒸除溶剂，得到的油状物加入到水中；乙酸乙酯萃取2次。 

步骤（2）中所述反应溶剂II选自四氢呋喃、甲醇中的一种或两种。优选四氢呋喃与甲醇体积比1.5~3：1的混合溶剂。 

步骤（3）中烷基磺酰氯与化合物Ⅳ的摩尔比为5~1：1，优选3~2：1；乙二胺与化合物Ⅳ的摩尔比为30~5：1，优选15~10：1； 

步骤（3）中所述反应溶剂III选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，优选四氢呋喃； 

步骤（3）中所述傅酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸铵，其中优选三乙胺、碳酸钠或碳酸钾；进一步优选三乙胺或碳酸钾； 

步骤（3）中傅酸剂与化合物Ⅳ的摩尔比为5~1：1，优选傅酸剂与化合物Ⅳ的摩尔比为3~2：1； 

根据本发明优选的，步骤（3）中，将化合物Ⅳ溶于四氢呋喃，加入三乙胺、甲磺酰氯，室温搅拌2h，过滤，得到N-叔丁氧基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-甲砜基乙基]甲酰胺（化合物Ⅲ）的溶液，再加入乙二胺，于50~60℃下反应3h。 

步骤（4）中氯化氢气体与化合物Ⅱ的摩尔比为10~3：1，优选5~3：1；反应温度为优选40~50℃； 

步骤（4）中所述反应溶剂IV选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷之一或组合，优选甲醇、乙醇或二氯甲烷，更优选甲醇或乙醇、最优选甲醇。 

本发明中所述室温具有公知的含义，具体地,选自15-35℃,优选20-30℃，最优选20-25℃； 

上述反应步骤中，如未作特殊说明，所述反应溶剂的用量为反应物的溶解量，本领域的技术人员根据现有技术确定即可。 

本发明中，“式I所示化合物”与“化合物I”具有相同的含义。 

本发明人经过长期的试验研究，创造性地找到一种安全性高，操作简单，反应条件温和的制备S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5二胺三盐酸盐的方法，避免或消除了现有技术的前述缺陷。本发明的优良效果如下： 

①采用毒性较低的溴乙烷作为烷基化试剂，使反应进行更充分，同时避免高致癌的剧毒试剂碘乙烷的使用，降低了操作的安全风险；②本发明的工艺避免了剧毒试剂乙硼烷、高危险性试剂四氢铝锂的使用，提高了反应操作的安全性；③本发明工艺采用HCl-甲醇体系脱除氨基保护基，条件温和，反应收率高彻底，环境友好，易于工业化生产，同时既避免了三氟乙酸污染环境严重、不易后处理和成本高的问题，也避免了高压催化氢化对设备的苛刻要求以及操作危险性，同时避免了重金属钯污染环境；④本发明提供的工艺大大提高了收率，反 应总收率高达89%，有效降低了生产成本；⑤本工艺制备得到的S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐具有较高的纯度，HPLC纯度均在99%以上。 

具体实施方式

以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。 

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的或公知的；所用试验材料，本领域技术人员可以通过现有技术和文献通过常规的试验方法制备得到。 

实施例1、O-乙基-N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸甲酯（化合物Ⅴ）的制备 

将30kg（102mol）N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸甲酯溶于150L N,N-二甲基甲酰胺，加入44kg（404mol）溴乙烷、56kg（405mol）碳酸钾以及1.35kg（8.2mol）碘化钾，30℃反应5h，过滤，有机相蒸干后得到化合物Ⅴ32.7kg，收率99.7%，HPLC纯度99.5%，MS[M+H]⁺：324.16， ¹H NMR(600MHz,CDCl₃)：δ=7.02(d,J=8.4Hz,2H);6.83–6.80(m,2H);4.97(d,J=7.2Hz,1H);4.55-4.52(m,2H);4.00(dd,J=8.8,13.8Hz,2H);3.71(s,3H);3.06-2.98(m,2H);1.42(s,9H);1.40(t,J=4.8Hz;3H)。 

实施例2、N-叔丁氧基羰基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-羟基乙基]甲酰胺（化合物Ⅳ）的制备 

将实施例1得到的化合物Ⅴ30kg（93mol）溶于67.5L四氢呋喃和30L甲醇的混合溶剂中，加入7kg（185mol）硼氢化钠，20~30℃搅拌3h；减压蒸干，得到的油状物加入到50L水中；乙酸乙酯萃取2次（每次用乙酸乙酯1000mL），分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ26.2kg，收率95.6%，HPLC纯度99.2%，MS[M+H]⁺：296.17；¹H NMR(600MHz,DMSO)：δ=7.08(d,J=7.8Hz,2H);6.80(d,J=8.4Hz,2H);(d,J=6.0Hz,1H);4.65(t,J=6.0Hz,1H);3.97(dd,J=7.2Hz,2H);3.51-3.48(m,1H);2.73(dd,J=6.0,13.8Hz,1H);2.48(dd,J=9.0,13.8Hz,1H);1.32(s,9H);1.30(t,J=6.6Hz,3H)。 

实施例3、N-叔丁氧基羰基-[S-2-(2-氨基乙胺基)-1-(4-乙氧基苄基)乙基]甲酰胺（化合物Ⅱ）的制备 

将实施例2得到的化合物Ⅳ24kg（81mol）溶于96L四氢呋喃，加入24.3kg（240mol）三乙胺，27.7kg（243mol）甲磺酰氯，室温搅拌2h，过滤，得到N-叔丁氧基羰基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-甲砜基乙基]甲酰胺（化合物Ⅲ）的溶液，将48.7kg（811mol）乙二胺加入到化合物Ⅲ溶液中，于50~60℃下反应3h；减压浓缩，浓缩物溶于50L水中；用100L乙酸乙酯 萃取，减压蒸干，得到化合物Ⅱ27.1kg，收率98.6%，HPLC纯度99.6%，MS[M+H]⁺：338.23， ¹H NMR(600MHz,DMSO)：δ=8.47(brs,4H);7.12(d,J=8.4Hz,2H);6.88(d,J=8.4Hz,1H);6.83(d,J=6.0Hz,2H);3.98(dd,J=7.2,9.6Hz,2H);3.91–3.88(m,1H);3.20–3.19(m,4H);3.02–2.99(m,1H);2.96–2.92(m,1H);2.80(dd,J=5.4,13.8Hz,1H);2.61(dd,J=8.4,13.8Hz,1H);1.32(s,9H);1.30(t,J=7.2Hz,3H)。 

实施例4、S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物I）的制备 

将实施例3得到的20kg（59mol）化合物Ⅱ溶于100L甲醇，向溶液中通6.5kg（178mol）HCl气体，50℃下搅拌反应5h；过滤；滤饼晾干，得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐19.6kg，收率95.4%，HPLC纯度：99.9%，MS[M+H]⁺：238.16，¹H NMR(600MHz,DMSO)：δ=10.18(1H),8.63(s,2H);8.49(s,2H);7.26(d,J=9.0Hz,2H);6.90(d,J=9.0Hz,2H);4.01(dd,J=6.6,13.8Hz,2H);3.79(s,1H);3.31–3.28(m,2H);3.20–3.16(m,4H);2.99(d,J=6.6Hz,2H);1.32(t,J=7.2Hz,3H)。 

实施例5、O-乙基-N-苄氧基羰基-L-酪氨酸乙酯（化合物Ⅴ）的制备 

将33g（96.0mmol）N-苄氧基羰基-L-酪氨酸乙酯溶于100mL丙酮，100mL水，加入22g（202mol）溴乙烷、28g（202.5mmol）碳酸钾以及1.5g（9.0mmol）碘化钾，35℃反应4h，过滤，有机相蒸干后得到化合物Ⅴ 35.2g，收率98.7%，HPLC纯度99.2%，MS[M+H]⁺：372.16。 

实施例6、O-乙基-N-叔丁氧基羰基-酪氨酸异丙酯（化合物Ⅴ）的制备 

将30g（92.8mmol）N-叔丁氧基羰基-L-酪氨酸异丙酯溶于100mL乙腈，100mL水，加入101g（927mmol）溴乙烷、49.2g（464mmol）碳酸钠以及0.67g（4.5mmol）碘化钠，20℃反应6h，过滤，有机相蒸干后得到化合物Ⅴ 31.2kg，收率95.7%，HPLC纯度99.1%，MS[M+H]⁺：352.20。 

实施例7、N-叔丁氧基羰基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-羟基乙基]甲酰胺（化合物Ⅳ）的制备 

将实施例6得到的化合物Ⅴ3.3kg（9.3mol）溶于6.75L四氢呋喃和3L甲醇的混合溶剂中，加入0.53kg（14mol）硼氢化钠，20~30℃搅拌3h；减压蒸干，得到的油状物加入到5L水中；乙酸乙酯萃取2次（每次用乙酸乙酯100mL），分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ3.1kg，收率97.6%，HPLC纯度99.1%。 

实施例8、N-苄氧基羰基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-羟基乙基]甲酰胺（化合物Ⅳ）的制备 

将实施例5制备方法得到的化合物Ⅴ30kg（93mol）溶于67.5L四氢呋喃和30L甲醇的混合溶剂中，加入10.5kg（277.5mol）硼氢化钠，25℃搅拌3h；减压蒸干，得到的油状物加入到50L水中；乙酸乙酯萃取2次（每次用乙酸乙酯1000mL），分出乙酸乙酯相，减压蒸出溶剂得到化合物Ⅳ26.2kg，收率95.6%，HPLC纯度99.3%，MS[M+H]⁺：330.15。 

实施例9、N-苄氧基羰基-[S-2-(2-氨基乙胺基)-1-(4-乙氧基苄基)乙基]甲酰胺的制备（化 合物Ⅱ） 

将实施例8得到的化合物Ⅳ24kg（73mol）溶于96L四氢呋喃，加入21.9kg（216mol）三乙胺，36.9kg（365mol）对甲苯磺酰氯，室温搅拌3h，过滤，得到N-苄氧基羰基-[S-1-(4-乙氧基苄基)-2-甲砜基乙基]甲酰胺（化合物Ⅲ）的溶液，将65.8kg（1095mol）乙二胺加入到化合物Ⅲ溶液中，于50~60℃下反应3h；减压浓缩，浓缩物溶于45L水中；用90L乙酸乙酯萃取，减压蒸干，得到化合物Ⅱ26.3kg，收率97.1%，HPLC纯度99.0%，MS[M+H]⁺：372.23。 

实施例10、S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物I）的制备 

如实施例4所述方法，所不同的是以实施例9制备得到的化合物Ⅱ为原料，制备得到化合物I，收率90.2%，HPLC纯度99.2%。 

实施例11、S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物I）的制备 

将实施例3得到的2kg（5.9mol）化合物Ⅱ溶于10L甲醇，向溶液中通1.08kg（29.5mol）HCl气体，40℃下搅拌反应6h；过滤；滤饼晾干，得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐1.98kg，收率96.3%，HPLC纯度：99.9%。 

实施例12、S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐（化合物I）的制备 

将实施例3得到的2kg（5.9mol）化合物Ⅱ溶于10L甲醇，向溶液中通1.08kg（29.5mol）HCl气体，60℃下搅拌反应4h；过滤；滤饼晾干，得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐2.0.kg，收率97.2%，HPLC纯度99.8%。 

实施例13、S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸（化合物I）盐的制备 

将实施例3得到的2kg（5.9mol）化合物Ⅱ溶于10L甲醇，向溶液中通0.65kg（17.8mol）HCl气体，30℃下搅拌反应6h；过滤；滤饼晾干，得到S-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐1.99kg，收率96.7%，HPLC纯度99.9%。