乏氧选择性抗肿瘤前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物

摘要

本发明公开了一种茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物和其在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。该衍生物的制备方法为：（a）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟与间氯过氧苯甲酸混合溶解于二氯甲烷中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得中间体；（b）将中间体与胺类化合物混合溶解于四氢呋喃中，反应后冷却至室温，柱层析纯化，真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物。其通过对O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟进行修饰，得到一系列衍生物，所得衍生物用于制备抗肿瘤药物制剂，尤其用于制备抗子宫颈癌、人肺腺癌、人乳腺癌药物制剂。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其合成方法和用途，具体地说是一种乏氧选择性抗肿瘤前药茚 (1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是直接危害人类生命的一种最常见的严重疾病。据世界卫生组织统计，全世界现有肿 瘤患者7600万，每年新增700万例，因癌症死亡的达600万例，占总死亡人数的12％。我国 是恶性肿瘤的高发国家，因此，抗肿瘤药物的开发研制是医药行业的热门课题。

乏氧是实体瘤发展过程中必经的环境条件之一，是引起肿瘤耐药、复发、侵袭和转移的重 要原因。应用研究表明，乏氧可通过多种机制导致肿瘤细胞耐药性增强、放化疗敏感性降低及 侵袭能力增强，或削弱免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，导致肿瘤细胞适应乏氧环境，增强其 对放化疗的耐受和抗拒，实体瘤乏氧环境的存在是致使放化疗失败的重要原因。因此，寻找对 乏氧环境有效的药物具有重大的理论研究价值和临床应用需求。

喹喔啉类化合物是一类重要的苯并吡嗪杂环类化合物，具有广泛的生理活性，如抗菌、抗 病毒，抗肿瘤等，它的衍生物可以与DNA、人端粒G-四链体或拓扑异构酶等相互作用，从而 产生各种生物活性。例如，含有喹喔啉环的八环酯肽化合物棘霉素，当棘霉素嵌入DNA双链 中，形成棘霉素-DNA复合物，抑制染色质复制，引起细胞死亡；又如；咪唑并喹喔啉-N-氧 化物在体外具有高抗肿瘤活性和乏氧选择性。此外，肟醚是具有很强生物活性的结构单元，在 头孢匹罗、奥昔康唑等一些药物分子中引入肟醚基，能显著改善药物的动力学性质，增高了药 物的药效学性质。所以，乏氧选择性抗肿瘤喹喔啉类药物是医药研发积极探索的课题。

发明内容

本发明的目的之一是提供具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生 物。

本发明目的之二是提供目的一所述具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟醚衍生物的在抗肿瘤药物制剂中的制备方法及其应用。

本发明的具有乏氧选择性前药茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物结构式如下：

其中：R基团为取代胺基，所述取代胺基为哌啶基、吗啉基、吡咯基或N,N-二丁氨基中的 任意一种，n为2、4或6。

以上所述的R基团具体结构式如下：

本发明所述如化学通式（I）所示的衍生物，其具体化合物为：

化合物I-a，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=哌啶基，其化学式为：C₂₂H₂₂N₄O₃， 化学名称为：O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-b，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=哌啶基，其化学式为：C₂₄H₂₆N₄O₃， 化学名称为：O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-c，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=哌啶基，其化学式为：C₂₆H₃₀N₄O₃， 化学名称为：O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-d，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=吡咯基，其化学式为：C₂₁H₂₀N₄O₃， 化学名称为：O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-e，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=吡咯基，其化学式为：C₂₃H₂₄N₄O₃， 化学名称为：O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-f，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=吡咯基，其化学式为：C₂₅H₂₈N₄O₃， 化学名称为：O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-g，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=吗啉基，其化学式为：C₂₁H₂₀N₄O₄， 化学名称为：O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；

化合物I-h，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=吗啉基，其化学式为：C₂₃H₂₄N₄O₄， 化学名称为：O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；

化合物I-i，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=吗啉基，其化学式为：C₂₅H₂₈N₄O₄， 化学名称为：O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-5,10-二氧-酮肟；

化合物I-j，其化学结构式如（I）所示，其中n=2，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C₂₅H₃₀N₄O₃， 化学名称为：O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-k，其化学结构式如（I）所示，其中n=4，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C₂₇H₃₄N₄O₃， 化学名称为：O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟；

化合物I-l，其化学结构式如（I）所示，其中n=6，R=N,N-二丁氨基，其化学式为：C₂₉H₃₈N₄O₃， 化学名称为：O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟。

本发明公开的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚能在乏氧细胞的还原环境下，产生羟基 自由基，羟基自由基通过破坏DNA，进而杀死癌细胞；并且，肟醚侧链的修饰增大了该药物 的脂溶性和水溶性；取代胺基提高了其分子对DNA的识别。在常氧环境下，茚(1,2-b)喹喔啉 -5,10-二氧-11-酮肟醚不被还原，使得茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚表现出良好的乏氧选 择活性，可用于实体瘤的临床治疗。

本发明还提供的茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物在抗肿瘤药理实验中显示，其 能够对肿瘤细胞株的增殖具有抑制作用，尤其对子宫颈癌Hela细胞、人肺腺癌A549细胞、 人乳腺癌MCF-7细胞具有显著的抑制作用，与药理上允许使用的载体均匀混合，按照常规制 剂方法可制备成多种剂型的抗肿瘤药物制剂。其中，化合物I-c优选用于制备抗人子宫颈癌药 物制剂，化合物I-d和I-e优选用于制备抗人肺腺癌药物制剂。

本发明合成的衍生物作为活性成分，可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等药剂辅料组合制成 口服液体制剂；可与赋形剂（蔗糖、葡萄糖、甘露糖、乳糖）、崩解剂（淀粉）、润滑剂（硬脂 酸、滑石粉）、粘合剂（明胶）等组分组合制备成片剂或胶囊剂。

本发明还可以作为活性成分与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水等混合载体制备成注射液用于 临床使用。

本发明在用于临床治疗时，可参考的有效剂量是：口服，1-20mg/天，每天分3-4次服用； 注射液，5-10mg/次，每天2次注射。

由此完成了本发明用于制备抗肿瘤制剂的用途发明，尤其是用于制备子宫颈癌药物制剂、 抗肺腺癌药物制剂和抗乳腺癌药物制剂。通过药理实验表明，本发明提供的茚(1,2-b)喹喔啉 -5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物具有优良的乏氧选择活性和体外抗肿瘤活性。

本发明同时提供了所述茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟醚衍生物的制备方法，包括以下步骤：

（a）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₁～A₃）与间氯过氧苯甲酸按摩尔比为1∶ 3～5混合溶解于二氯甲烷中，在40～50℃的条件下回流搅拌反应12～24h后，冷却至室温， 在-0.1MPa、40～45℃的条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，将洗脱液去除 溶剂后真空干燥，得O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B₁～B₃）；

（b）将O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟与胺类化合物按摩尔为1∶8～10 混合溶解于四氢呋喃中，在80～85℃的条件下回流搅拌反应9～12h后，冷却至室温，在 -0.1MPa、40～45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，用V_二氯甲烷∶V_甲醇=25∶1的混合液洗脱，， 将洗脱液去除溶剂后真空干燥，得化学通式（I）所示的化合物（I-a～I-l）。

其制备该类衍生物的化学合成反应通式如下：

本发明步骤（a）中的二氯甲烷与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的摩尔比为200∶ 1～3，优选200∶1～2.5。

本发明步骤（b）中所述的胺类化合物为哌啶、吗啉、吡咯或二丁胺中的任意一种。

本发明步骤（b）中的四氢呋喃与O-(溴代烷基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟的摩尔 比为200∶1～4。

本发明中化合物A₁-A₃的制备过程如下：

（1）茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮的制备：取3.56g(0.02mol)水合茚三酮，加入50mL无水乙醇 （856mmol）溶解，再加入2.16g（0.02mol）邻苯二胺，搅拌、80℃下回流2h，得黄色晶 体，抽滤、乙醇洗、干燥，得产物4.30g，收率92.7%。（见文献：车喜全，王立斌，Schiff碱 茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮缩氨基硫脲合钴Ⅲ配合物的合成、表征与晶体结构，2006，10,1857-1860）

（2）茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的制备：取2.32g(0.01mol)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮，加入40 mL（493mmol）四氢呋喃溶解，再加入2.08g（0.03mol）盐酸羟胺和1.20g（0.03mol）氢氧 化钠，搅拌、70℃下回流2h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析 纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干 燥后，得1.52g黄色固体茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟，产率61%。（见文献：H.Otomasu,S.Omiya, Synthesis of condensed quinoxalines.I.On the reaction of11-Oxo-11h-inden0[1,2-b]quinoxaline, YAKUGAKU ZASSHI,1969,89,607-609）

（3）中间体A₁：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47 g，10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之 溶解，然后加入1,2-二溴乙烷（5.58g，30mmol），加热至80℃，回流搅拌反应12h后，冷却 至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶ 1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得2.86g黄色固体，即为中间 体A1，产率81%。

中间体A₂：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g， 10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶 解，然后加入1,4-二溴丁烷（6.57g，30mmol），加热至83℃，回流搅拌反应13h后，冷却至 室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1 的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.28g黄色固体，即为中间体 A2，产率86%。

中间体A₃：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g， 10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入40mL（488mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶 解，然后加入1,6-二溴己烷（7.26g，30mmol），加热至85℃，回流搅拌反应15h后，冷却至 室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1 的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.48g黄色固体，即为中间体 A3，产率85%。

具体实施方式

本发明方法在制备茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物中的化学反应通式如下所 示：

其中，n=2、4或6；R基为哌啶基，吡咯基，吗啉基，N,N-二丁氨基中的任意一种；HR 为哌啶、吡咯、吗啉或二丁胺中的任意一种。

其中化合物A₁-A₃的制备如下：

茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮的制备：取3.56g(0.02mol)水合茚三酮，加入50mL无水乙醇（856 mmol）溶解，再加入2.16g（0.02mol）邻苯二胺，搅拌、80℃下回流2h，得黄色晶体，抽 滤、乙醇洗、干燥，得产物4.30g，收率92.7%。（见文献：车喜全，王立斌，Schiff碱茚(1,2-b) 喹喔啉-11-酮缩氨基硫脲合钴Ⅲ配合物的合成、表征与晶体结构，2006，10,1857-1860）

茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟的制备：取2.32g(0.01mol)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮，加入40mL （493mmol）四氢呋喃溶解，再加入2.08g（0.03mol）盐酸羟胺和1.20g（0.03mol）氢氧化 钠，搅拌、70℃下回流2h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯 化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=1∶1的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥 后，得1.52g黄色固体茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟，产率61%。（见文献：H.Otomasu,S.Omiya, Synthesis of condensed quinoxalines.I.On the reaction of11-Oxo-11h-inden0[1,2-b]quinoxaline, YAKUGAKU ZASSHI,1969,89,607-609）

中间体A₁：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g， 10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶 解，然后加入1,2-二溴乙烷（5.58g，30mmol），加热至80℃，回流搅拌反应12h后，冷却至 室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1 的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得2.86g黄色固体，即为中间体 A1，产率81%。

中间体A₂：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g， 10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入60mL（740mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶 解，然后加入1,4-二溴丁烷（6.57g，30mmol），加热至83℃，回流搅拌反应13h后，冷却至 室温，在-0.1MPa、43℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1 的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.28g黄色固体，即为中间体 A2，产率86%。

中间体A₃：在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（2.47g， 10mmol）和氢氧化钠（0.40g，10mmol），加入40mL（488mmol）四氢呋喃，搅拌使之溶 解，然后加入1,6-二溴己烷（7.26g，30mmol），加热至85℃，回流搅拌反应15h后，冷却至 室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1 的混合液进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得3.48g黄色固体，即为中间体 A3，产率85%。

下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

化合物B₁【C₁₇H₁₂N₃O₃Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取3.54g的O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₁，10mmol）和5.16g间氯过 氧苯甲酸（30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，再加入2.0mol二氯甲烷，搅拌加热，回 流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷 进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.66g黄色固体化合物B₁，产率17%。

化合物I-a【C₂₂H₂₂N₄O₃，O-(2-(1-哌啶基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法:

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟 （B₁，385mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），加入16mL四氢呋喃，搅拌加热到80℃， 回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂），真空干燥 后得303mg黄色固体化合物I-a，产率：78%。

化合物I-a的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:134.1-135.4℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.94(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.76(m, 2H,Ar-H⁶,Ar-H¹),8.54(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.94(td,J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸), 7.90(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.77(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.67(td, J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.81(t,J=6.0Hz,2H,OCH₂CH₂N),3.24(t,J=6.0Hz,2H, NCH₂CH₂O),2.83(m,4H,2NCH₂CH₂CH₂,piperidine),1.89(m,4H,2NCH₂CH₂CH₂,piperidine),, 1.27(m,2H,NCH₂CH₂CH₂,piperidine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.56,138.64,138.52,138.15,133.60,132.44,131.86, 131.79,131.29,129.87,129.51,129.05,125.79,120.79,120.09,71.53,57.53,54.81,29.70,25.86;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₂H₂₃N₄O₃]⁺:391.1765;found:391.1762.

化合物I-a的化学结构式为：

实施例2

化合物B₂【C₁₉H₁₆N₃O₃Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₂，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入2mol二氯甲烷，搅拌加热，回流反 应18h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行 洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.74g黄色固体化合物B₂，产率18%。

化合物I-b【C₂₄H₂₆N₄O₃，O-(4-(1-哌啶基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法：

分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟（B₂，413mg，1mmol）和哌 啶（850mg，10mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入16mL四氢呋喃，搅拌加热，回流 反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷与甲醇的体积比为25:1作为淋洗剂），真空干燥后 得308mg黄色固体化合物I-b，产率：74%。

化合物I-b的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:124.3-126.1℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.94(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.76(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁶),8.71(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H¹),8.50(dd,J₁=7.2 Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.94(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.90(td,J₁=7.2Hz,J₂= 1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.73(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.70(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz, 1H,Ar-H³),4.68(t,J=6.0Hz,2H,OCH₂(CH₂)₃N),3.29(m,6H,3NCH₂),2.19(m,4H, OCH₂CH₂CH₂CH₂N),2.07(m,4H,2NCH₂CH₂CH₂,piperidine),0.89(m,2H,NCH₂CH₂CH₂, piperidine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)15.61,138.68,138.60,138.55,133.62,132.74,132.10, 131.83,131.32,129.88,129.21,129.08,125.83,120.48,120.24,75.54,54.96,53.54,53.35,27.15, 23.45,22.28;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:405.1921;found:405.1621.

化合物I-b的化学结构式为：

实施例3

化合物B₃【C₂₁H₂₀N₃O₃Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₃，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入2mol二氯甲烷，搅拌加热，回流反 应18h，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷进行 洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.77g黄色固体化合物B₃，产率17%。

化合物I-c【C₂₆H₃₀N₄O₃，O-(6-(1-哌啶基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₃，441mg，1mmol）和哌啶（850mg，10mmol），加入16mL四氢呋喃，搅拌加热， 回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷与甲醇的体积比为25:1作为淋洗剂），真空干 燥后得347mg黄色固体化合物I-c，产率：78%。

化合物I-c的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:103.5-104.5℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.93(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.74(m, 2H,Ar-H⁶,Ar-H¹),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.92(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸), 7.88(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.68(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.65(td, J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.65(t,J=6.6Hz,2H,OCH₂(CH₂)₅N),2.81(m,4H, 2NCH₂CH₂,piperidine),2.70(t,J=7.2Hz,2H,NCH₂(CH₂)₅O),1.97(m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₄N), 1.88(m,4H,2NCH2CH₂CH₂,piperidine),1.78(m,2H,NCH₂CH₂(CH₂)₄O),1.58(m,4H, O(CH₂)₂CH₂CH₂(CH₂)₂N),1.45(m,2H,N(CH₂)₂CH₂,piperidine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.22,138.61,138.50,138.46,133.64,132.48,131.79, 131.75,131.26,129.77,129.50,128.84,125.78,120.72,120.07,77.61,58.19,53.72,28.98,26.95, 25.60,24.79,23.88,23.07;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:447.2391;found:447.2392.

化合物I-c的化学结构式为：

实施例4

化合物B₁【C₁₇H₁₂N₃O₃Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₁，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入大搜回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷， 搅拌加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、40℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化， 以二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.57g黄色固体化合物B₁， 产率15%。

化合物I-d【C₂₁H₂₀N₄O₃，O-(2-(1-吡咯基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟 （B₁，385mg，1mmol）和吡咯（568mg，8mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃，搅 拌加热到85℃，回流反应9h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗 剂），真空干燥后得305mg黄色固体化合物I-d，产率：81%。

化合物I-d的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:125.1-126.7℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.92(dd,J₁=6.6Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.75(m, 2H,Ar-H⁶,Ar-H¹),8.53(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.92(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸), 7.88(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.68(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.65(td, J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.81(t,J=6.0Hz,2H,OCH₂CH₂N),2.98(t,J=6.0Hz,2H, NCH₂CH₂O),2.58(m,4H,2NCH₂CH₂,pyrrole),1.63(m,4H,2NCH₂CH₂,pyrrole);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.79,138.61,138.58,138.49,133.55,132.03,131.87, 131.34,129.93,129.34,129.09,125.81,120.75,120.12,54.64,54.58,29.70,23.54;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:377.1608;found:377.1610.

化合物I-d的化学结构式为：

实施例5

化合物B₂【C₁₉H₁₆N₃O₃Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₂，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷，搅拌 加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以 二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.63g黄色固体化合物B₂， 产率15%。

化合物I-e【C₂₃H₂₄N₄O₃，O-(4-(1-吡咯基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₂，413mg，1mmol）和吡咯（710mg，10mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃， 搅拌加热到85℃，回流反应10h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为 淋洗剂），真空干燥后得332mg黄色固体化合物I-e，产率：82%。

化合物I-e的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:121.1-122.3℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.94(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.75(m,2H, Ar-H⁶,Ar-H¹),8.50(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.95(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H, Ar-H⁸),7.90(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.70(m,2H,Ar-H²,Ar-H³),4.69(t,J=6.0Hz, 2H,OCH₂(CH₂)₃N),2.91(m,6H,3NCH₂),2.03(m,4H,OCH₂CH₂CH₂CH₂N),1.91(m,4H, 2NCH₂CH₂,pyrrole);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.45,138.60,138.55,138.53,133.62,132.66,131.98, 131.84,131.34,129.81,129.35,129.04,125.82,120.64,120.15,76.54,53.49,53.42,29.06,27.17, 23.68;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:419.2078;found:419.2079.

化合物I-e的化学结构式为：

实施例6

化合物B₃【C₂₁H₂₀N₃O₃Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₃，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入100mL（1.5mol）二氯甲烷，搅拌 加热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以 二氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.71g黄色固体B₃，产率16%。

化合物I-f【C₂₅H₂₈N₄O₃，O-(6-(1-吡咯基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制 备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₃，441mg，1mmol）和吡咯（639mg，9mmol），加入12mL（148mmol）四氢呋喃， 搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂）， 真空干燥后得364mg黄色固体化合物I-f，产率：84%。

化合物I-f的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:119.2-120.7℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.92(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.74(t,J= 7.2Hz,1H,Ar-H⁶),8.72(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H¹),8.46(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁴), 7.91(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.87(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.67(td, J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.65(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.64(t,J=6.0 Hz,2H,OCH₂(CH₂)₅N),3.16(m,4H,2NCH₂CH₂,pyrrole),2.94(t,J=5.4Hz,2H,NCH₂(CH₂)₅O), 2.08(m,4H,2NCH₂CH₂,pyrrole),1.96(m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₄N),1.87(m,2H, NCH₂CH₂(CH₂)₄O),1.57(m,2H,O(CH₂)₂CH₂(CH₂)₃N),1.47(m,2H,N(CH₂)₂CH₂(CH₂)₃O);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.26,138.61,138.51,138.49,133.65,132.52,131.84, 131.77,131.28,129.79,129.48,128.86,125.80,120.70,120.10,77.46,55.62,53.59,29.95,26.71, 26.07,25.46,23.37;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:433.2234;found:433.2235.

化合物I-f的化学结构式为：

实施例7

化合物B₁【C₁₇H₁₂N₃O₃Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₁，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.68g黄色固体化合物B₁，产 率17%。

化合物I-g【C₂₁H₂₀N₄O₄，O-(2-(1-吗啉基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟 （B₁，385mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃，搅 拌加热到83℃，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋 洗剂），真空干燥后得310mg黄色固体化合物I-g，产率：79%。

化合物I-g的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:141.1-142.6℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.92(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.74(m,2H,Ar-H⁶, Ar-H¹),8.52(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H⁴),7.89(m,2H,Ar-H⁸,Ar-H⁷),7.67(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H²), 7.63(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H³),4.79(t,J=6.0Hz,2H,OCH₂CH₂N),3.75(m,4H,2OCH₂CH₂N, morpholine),3.67(t,J=6.0Hz,2H,NCH₂CH₂O),2.63(m,4H,2NCH₂CH₂O,morpholine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.66,138.64,138.53,138.51,132.40,131.93,131.84, 131.33,129.91,129.47,128.98,125.82,120.78,120.09,74.97,66.95,57.30,53.86;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₄]⁺:393.1557;found:393.1559.

化合物I-g的化学结构式为：

实施例8

化合物B₂【C₁₉H₁₆N₃O₃Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₂，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.63g黄色固体化合物B₂，产 率15%。

化合物I-h【C₂₃H₂₄N₄O₄，O-(4-(1-吗啉基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₂，413mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃， 搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂）， 真空干燥后得320mg黄色固体化合物I-h，产率：76%。

化合物I-h的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:132.6-134.1℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.91(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.75(dd,J₁=7.8Hz,J₂= 1.2Hz,1H,Ar-H⁶),8.73(dd,J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H¹),8.47(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H⁴), 7.91(td,J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.88(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.67(td, J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.60(td,J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.68(t,J=6.6 Hz,2H,OCH₂(CH₂)₃N),3.72(t,J=6.6Hz,4H,2OCH₂CH₂N,morpholine),2.44(m,6H,3NCH₂), 1.99(m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₂N,),1.72(m,2H,O(CH₂)₂CH₂CH₂N);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.21,138.62,138.71,138.46,133.60,132.34,131.80, 131.77,131.29,129.81,129.49,128.81,125.79,120.76,120.06,77.72,67.00,58.66,53.76,27.11, 23.03;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₄]⁺:421.1870;found:421.1867.

化合物I-h的化学结构式为：

实施例9

化合物B₃【C₂₁H₂₀N₃O₃Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₃，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入80mL（1.2mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.41g黄色固体化合物B₃，产 率10%。

化合物I-i【C₂₅H₂₈N₄O₄，O-(6-(1-吗啉基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₃，441mg，1mmol）和吗啉（870mg，10mmol），加入8mL（99mmol）四氢呋喃， 搅拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂）， 真空干燥后得368mg黄色固体化合物I-i，产率：82%。

化合物I-i的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:99.1-100.8℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.92(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.76(dd,J₁=7.8Hz,J₂= 1.2Hz,1H,Ar-H⁶),8.73(dd,J₁=7.8Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H¹),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴), 7.92(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.88(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.67(td, J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.65(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.66(t,J=6.0 Hz,2H,OCH₂(CH₂)₅N),3.72(m,4H,2OCH₂CH₂N,morpholine),2.44(m,4H,2NCH₂CH₂O, morpholine),2.35(m,2H,NCH₂(CH₂)₅O),1.97(m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₄N),1.55(m,4H, O(CH₂)₂CH₂CH₂CH₂CH₂N),1.45(m,2H,N(CH₂)₂CH₂(CH₂)₃O);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.13,138.63,138.46,138.44,133.62,132.34,131.74, 131.27,129.79,129.53,128.77,125.78,120.76,120.05,77.90,67.02,59.06,53.81,29.08,27.27, 26.52,25.90;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₄]⁺:449.2183;found:449.2181.

化合物I-i的化学结构式为：

实施例10

化合物B₁【C₁₇H₁₂N₃O₃Br，O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₁，3.54g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.42g黄色固体化合物B₁，产 率11%。

化合物I-j【C₂₅H₃₀N₄O₃，O-(2-(1-二丁氨基)乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(2-溴乙基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟 （B₁，385mg，1mmol）和二丁胺（1.03g，8mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃，搅 拌加热，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为淋洗剂）， 真空干燥后得200mg黄色固体化合物I-j，产率：46%。

化合物I-j的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:83.2-84.9℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.94(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.77(m,2H,Ar-H⁶, Ar-H¹),8.55(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.94(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.91(t,J=7.2Hz,1H, Ar-H⁷),7.70(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H²),7.66(t,J=7.2Hz,1H,Ar-H³),4.83(t,J=6.0Hz,2H, OCH₂CH₂N),3.15(t,J=6.0Hz,2H,NCH₂CH₂O),2.68(m,4H,2NCH₂(CH₂)₂CH₃,dibuthylamine), 1.55(m,4H,2NCH₂CH₂CH₂CH₃,dibuthylamine),1.33(m,4H,2N(CH₂)₂CH₂CH₃,dibuthylamine), 0.89(t,J=5.4Hz,6H,2N(CH₂)₃CH₃,dibuthylamine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.59,138.64,138.55,138.52,133.31,132.40,131.84, 131.47,131.32,129.38,129.11,125.80,120.77,120.11,74.38,57.01,53.04,29.70,20.53,13.97;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:435.2391;found:435.2391.

化合物I-j的化学结构式为：

实施例11

化合物B₂【C₁₉H₁₆N₃O₃Br，O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(4-溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₂，3.82g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，50mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.93g黄色固体化合物B₂，产 率23%。

化合物I-k【C₂₇H₃₄N₄O₃，O-(4-(1-二丁氨基)丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(4-正溴丁基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₂，413mg，1mmol）和二丁胺（1.29g，10mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃， 搅拌加热到85℃，回流反应12h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为 淋洗剂），真空干燥后得236mg黄色固体化合物I-k，产率：51%。

化合物I-k的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:62.1-63.4℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.90(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.73(dd,J₁=7.2Hz,J₂= 1.2Hz,1H,Ar-H⁶),8.70(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H¹),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴), 7.92(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.89(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.77(td, J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.67(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.68(t,J=6.6 Hz,2H,OCH₂(CH₂)₃N),3.17(m,2H,NCH₂(CH₂)₃O),3.05(m,4H,2NCH₂(CH₂)₂CH₃, dibuthylamine),2.19(m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₂N,),2.06(m,2H,O(CH₂)₂CH₂CH₂N),1.79(m,4H, 2NCH₂CH₂CH₂CH₃,dibuthylamine),1.33(m,4H,2N(CH₂)₂CH₂CH₃,dibuthylamine),0.89(t,J= 5.4Hz,6H,2N(CH₂)₃CH₃,dibuthylamine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.70,138.56,138.54,138.46,133.48,132.79,132.14, 131.92,131.37,129.81,129.17,129.07,125.82,120.59,120.16,75.88,52.33,52.24,26.93,25.01, 20.54,20.15,13.52;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:463.2704;found:463.2706.

化合物I-k的化学结构式为：

实施例12

化合物B₃【C₂₁H₂₀N₃O₃Br，O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其制备方 法：

分别称取O-(6-溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-11-酮肟（A₃，4.20g，10mmol）和间氯过氧苯甲 酸（5.16g，30mmol）装入回流冷凝管的反应瓶中，加入50mL（0.8mol）二氯甲烷，搅拌加 热，回流反应24h，冷却至室温，在-0.1MPa、45℃条件下浓缩后进行硅胶柱层析纯化，以二 氯甲烷进行洗脱，将得到的洗脱液蒸除溶剂后真空干燥后，得0.81g黄色固体化合物B₃，产 率18%。

化合物I-l【C₂₉H₃₈N₄O₃，O-(6-(1-二丁氨基)己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟】及其 制备方法：

在装有回流冷凝管的反应瓶中，分别称取O-(6-正溴己基)茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮 肟（B₃，441mg，1mmol）和二丁胺（1.16g，9mmol），加入4mL（49mmol）四氢呋喃， 搅拌加热到80℃，回流反应10h。冷却后浓缩，柱分离（二氯甲烷和甲醇额体积比为25:1为 淋洗剂），真空干燥后得275mg黄色固体化合物I-l，产率：56%。

化合物I-l的表征（熔点，红外光谱，核磁氢谱、碳谱及高分辨质谱）数据如下：

Mp:53.2-56.4℃

IR(KBr,cm^-1)2952(aromatic C-H),1627(C=N),1598(aromatic C-C),1451(aromatic C-C), 998(C-O);

¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm)8.92(dd,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁹),8.74(m, Ar-H⁶,Ar-H¹),8.47(d,J=7.2Hz,1H,Ar-H⁴),7.91(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁸),7.87 (td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H⁷),7.69(td,J₁=7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H²),7.66(td,J₁= 7.2Hz,J₂=1.2Hz,1H,Ar-H³),4.65(t,J=6.6Hz,2H,OCH₂(CH₂)₅N),2.84(m,6H,3NCH₂),1.97 (m,2H,OCH₂CH₂(CH₂)₄N),1.78(m,2H,NCH₂CH₂(CH₂)₄O),1.68(m,4H,2NCH₂CH₂CH₂CH₃, dibuthylamine),1.58(m,2H,O(CH₂)₂CH₂(CH₂)₃N),1.46(m,2H,N(CH₂)₂CH₂(CH₂)₃O),1.35(m, 4H,2N(CH₂)₂CH₂CH₃,dibuthylamine),0.95(t,J=7.2Hz,6H,2N(CH₂)₃CH₃,dibuthylamine);

¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)δ(ppm)145.23,138.60,138.47,138.45,133.61,132.48,131.81, 131.76,131.27,129.77,129.47,128.83,125.77,120.71,120.07,77.51,53.01,52.70,29.04,26.86, 26.28,25.60,24.40,20.33,13.69;

HRMS(+)-ESI m/z[M+H]⁺calcd for[C₂₅H₃₀N₄O₃]⁺:491.3017;found:491.3016.

化合物I-l的化学结构式为：

实施例13

化合物I-a～I-l对人急性早幼粒子宫颈癌细胞Hela、人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞 MCF-7的乏氧增殖抑制作用测试：

所用试剂：MTT溶液：5mg/ml（sigma公司）；DMSO：浓度0.1%；CoCl₂：浓度150μmol/L；

具体操作如下：取处于对数生长期的Hela、A549、MCF-7制成细胞悬浮液，将细胞浓度 调整为2×10⁴个/mL，按90μL/孔加入96孔培养板，将细胞在温度37℃，5%CO₂的湿式培养箱 中培养，并用0μmol/L和150μmol/L的氯化钴培养液培养个细胞，贴壁后给予加药刺激。然 后按10μL/孔加入浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l水溶液（每种化 合物均设四个复孔），在培养箱中孵育48h后，按10μL/孔加入MTT溶液，继续培养4h，然后 按100μL/孔加入DMSO，室温（25℃）条件下震荡10min，用酶标仪（VERSA max，美国） 在570nm波长下测定各孔的OD值。

阴性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l 溶液用等体积的PBS（即磷酸盐缓冲液，浓度为0.01M）代替，用0μmol/L和150μmol/L的 氯化钴培养液培养个细胞，其他条件保持不变。

阳性对照组：将实验组中的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的化合物I-a～I-l 溶液分别用等体积的浓度为0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L的顺铂代替，其他条件保持不 变。

空白组：将实验组中的细胞悬浮液用等体积的细胞培养液代替，将实验组中化合物I-a～ I-l溶液用等体积的PBS（浓度为0.01M）代替，其他条件保持不变。

结果处理：

对各组所得OD值数据进行处理，计算细胞存活率及细胞抑制率：

细胞存活率(%)=[OD_给药组-OD_空白组]/[OD_{阴性对照组}-OD_空白组]，其中OD_给药组为实验组或阳性对照 组，即添加化合物I-a～I-l或顺铂的组；

细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率(%)；

根据寇氏改良法计算公式计算出给药组的IC₅₀（见表1），计算公式表达式为：IC₅₀= lg^-1[X_m-i(ΣP-0.5)]，式中X_m为设计的最大浓度的对数值；i为各浓度倍比浓度的对数值；ΣP为 各组生长抑制率之和；0.5为经验常数。

表1：化合物I-a～I-l和顺铂对Hela、A549和MCF-7乏氧选择细胞毒性比较

由表1实验结果显示，化合物I-a～I-l对所测试的人的肿瘤细胞增殖表现出不同程度的抑 制作用和乏氧选择性。一些化合物的均具有良好的乏氧选择性，其中化合物I-c对Hela细胞具 有优良的乏氧选择性，其HCR达到了8.5；化合物I-d和I-e对A549细胞具有良好的乏氧选择 性，其HCR分别达到了18.7和22.6。

实施例14

取实施例5制备的化合物I-e5g，硬脂酸镁3mg，聚乙烯醇6mg，玉米淀粉45g，制成口 服片剂500片，每片含10mg化合物I-e。

本发明实施例中制备的化合物的检测仪器为：

化合物熔点由SGW X-4显微熔点仪测定；核磁共振谱（¹H NMR，¹³C NMR）由FT-NMR  Brucker AVANCE600（600MHz）测定，四甲基硅烷为内标；红外光谱由Perkin-Elmer Model-683 测定；高分辨率质谱（HRMS）由FTICR-MS（Ionspec7.0T）测定，ESI离子源。

层析硅胶（200-300目）由青岛海洋化工厂生产；所用试剂为国产或进口分析纯或分析纯 以上。

本发明列举的实施例1-14旨在阐明一类茚(1,2-b)喹喔啉-5,10-二氧-11-酮肟醚衍生物的化 学结构、制备方法以及该类化合物对抗肿瘤药物制剂的用途，实施例不单是说明它本身所述的 具体的化合物的合成方法及乏氧选择性和抗肿瘤活性，同时也可以用来说明改变原料的种类和 数量，合成其同系物和类似物，而不对本发明的范围构成任何限制。