替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法

摘要

本发明揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)。该制备原料易得、方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法。 

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拈抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。 

基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。 

替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。 

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反 应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。 

其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，世界专利WO97／03084、WO99／05142、WO2000／34283和WO2012／138981等就是通过该中间体A为母核制备得到替格瑞洛。 

已经报道的中间体A的合成方法大多是通过2-硫代巴比妥酸或其钠盐为起始原料，经过2-位的硫丙基化、4,6-位的氯代以及5-位的硝化等反应制备得到。方法I、II和III的不同是硫丙基化、氯代和硝化反应的先后次序不同。不管选择何种路线，其过程都要经过硝化反应。由于硝化反应中需要使用的强烈混酸，不可避免地对嘧啶环上的其它活性官能团如羟基或氯等发生取代副反应，而且强烈混酸体系对于设备、环保和安全也会带来不利的影响因素，不利于工业化放大。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。 

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)的制备方法， 

所述制备方法包括如下步骤：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)进行硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)。 

此外，本发明还提供如下附属技术方案： 

原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的烷基R为1-5个碳原子的烷基，优选甲基或乙基。 

所述环合反应的原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优 选1∶1.1-1.3。 

硫烷基化反应的原料5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.2。 

硫烷基化反应的原料卤代丙烷(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。 

硫烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，优选乙醇或乙腈；水与有机溶剂的体积比为10-90％，优选40-60％。 

氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜，优选三氯氧磷。 

相比于现有技术，本发明的优点在于：所提供的替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，通过经济易得的原料，省略了嘧啶环上的硝化反应及硝基的还原反应，使制备过程更加简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。 

具体实施方式

实施例一： 

于干燥反应瓶中加入2-硝基-1，3-丙二酸二乙酯(I)(10.3g，50mmol)、硫脲(4.76g，62.5mmol，1.25eq)和甲醇100mL，开动搅拌并升温至回流。滴加30％的甲醇钠的甲醇溶液12g，保持回流反应约5小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，50-55℃下真空干燥，得淡黄色固体5-乙酰氨基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)9.5g，收率90.0％。 

实施例二： 

于反应瓶中将5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)(8.5g，40mmol)加入到50mL水和50mL甲醇溶液中，室温下滴加溴代正丙烷(IV)(5.37g，44mmol，1.1eq)，搅拌15分钟后，缓慢滴加10％ 的氢氧化钠溶液20mL并保持室温，继续搅拌反应约20小时，TLC检测反应完成。加水100mL，用稀盐酸调节pH至1.8-2.2，甲苯萃取三次，合并有机相，用食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收甲苯，得浅棕色油状物4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)7.5g，收率81.2％。 

实施例三： 

于反应瓶中加入4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)(6.9g，30mmol)和三氯氧磷(15g)，冰浴下滴加N,N-二异丙基乙胺(7.2g)，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至110-115℃，反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，缓慢倾入100mL水中，搅拌15分钟后，用甲苯萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得淡黄色油状物替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)7.0g，收率87.5％。 

需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。