阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法

摘要

本发明公开了阿奇沙坦中间体5B及其与阿奇沙坦1的制备方法。该阿奇沙坦1的制备方法包括：1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B；2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B；3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B；4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1；其中，R为C6~C10的芳基或C1～C4的直链或支链烷基。该阿奇沙坦中间体5B的制备方法如上述步骤3）所述。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成抗高血压药物阿奇沙 坦(Azilsartan化合物1)的中间体及其与阿奇沙坦的制备方法。

背景技术

阿奇沙坦是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年1 月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗 剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作 用，对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上，由于其并不抑制ACE， 故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体 或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张 素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦 和奥美沙坦酯。与利尿药复方抗高血压效果更佳。

化合物专利申请号92105152.2描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途。具体 合成路线如下：

化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧 酸甲酯是用于合成坎地沙坦酯的原料，商业上可方便获得。在上述路线中， 2-乙氧基-1-[(((2’-羟基胺甲亚胺)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲 酯相当于化合物3A是合成难点。

化合物3A的制备方法已描述在出版物J.Med.Chem，1996，39(26): 5528-5235、中国专利申请号201010245420等诸多文献中。J.Med.Chem，1996， 39(26):5528-5235中是将化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲 基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺、三乙胺作用下，于二甲亚砜中反 应60小时制得化合物3A，同时会产生与目标物相当量的化合物6A杂质， 反应时间长，杂质多。中国专利（申请号201010245420）中对此进行了改进， 将化合物2A与50%羟胺水溶液进行反应，收率最高提至71.7%，但其反应 时间非常长，需要24h~40h，反应液HPLC图谱显示酰胺杂质6A：化合物 3A：化合物2=5.04：79.66：0，但其它杂质未描述。

考虑到以上合成方法的缺陷，有必要对阿奇沙坦的合成方法作深入研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中阿奇沙坦的制备 方法具有的工艺收率低、杂质多、反应时间长等缺陷，提供一种阿奇沙坦中 间体及其与阿奇沙坦1的制备方法。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、 反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。

本发明提供了一种阿奇沙坦1的制备方法，其包括下列步骤：

1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；

2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混 合，进行反应，得到化合物4B即可；

3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B 即可；

4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反 应，得到阿奇沙坦1即可；

其中，R为C₆~C₁₀的芳基或C₁~C₄的直链或支链烷基。

所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤1）中，所述的溶剂一般为极性 质子溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶 剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇或异丙醇，最优选乙醇。所述的极 性非质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。所 述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~20ml/g化合物2B， 优选8~11ml/g化合物2B。

所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液 参与反应时，所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%（质量百分比）。所述 的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍，优选8~15倍。

所述的步骤1）的反应中，还可以加入有机碱。所述的有机碱优选三乙 胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，优选三乙胺或二异丙 基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的0.2~5倍，更优选 0.5~1倍。

所述的步骤1）的反应温度优选50~110℃，更优选65~100℃，最优选 75~95℃。

所述的步骤1）的反应进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合 物2B消失时作为反应的终点。本发明可以在5~10小时内达到反应的终点， 即，经HPLC检测反应体系中化合物2B消失。

较佳地，步骤1）反应结束后还对产物3B进行后处理，以进一步纯化 化合物3B。所述的后处理优选包括冷却析晶。所述的冷却的温度优选为 10~50℃，优选20~40℃。

所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤2）中，所述的溶剂一般为有机 溶剂。所述的有机溶剂优选非质子溶剂。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷或 氯仿，更优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可， 一般为5~15ml/g化合物3B，优选7~10ml/g化合物3B。

步骤2）中，所述的碱优选有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙 基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，更优选三乙胺、二异丙基乙基胺。 所述的碱的摩尔用量优选为化合物3B的1~5倍，更优选1~2倍。

步骤2）中，R优选C₁~C₄的直链或支链烷基。所述的C₁~C₄的直链或 支链烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的C₆~C₁₀的芳基优选苯基。

步骤2）中，所述的氯甲酸酯的摩尔用量优选为化合物3B的1~3倍， 更优选为化合物3B的1~1.5倍。

步骤2）中，所述的反应的温度优选10~40℃，更优选20~35℃。

步骤2）中，所述的反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监控，一般 以化合物3B消失时作为反应的终点。本发明的反应优选在1.5~2小时内达 到终点，即，经HPLC检测化合物3B消失。

较佳地，步骤2）反应结束后还对产物4B进行后处理，以进一步纯化 化合物4B。所述的后处理优选包括：将反应体系与水混合，依次进行萃取、 干燥、过滤、浓缩即可。所述的萃取优选用二氯甲烷。

所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤3）中，所述的溶剂可为本领域 此类反应的常用溶剂，优选醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂。所述的 醇类溶剂优选乙醇或异丙醇，更优选乙醇。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯或 二甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的溶剂的用量为不影响反应的 进行即可，一般为5~10ml/g化合物4B。

步骤3）中，所述的反应的温度优选60~130℃，更优选60~115℃。

步骤3）中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以 化合物4B消失时作为反应的终点。所述的反应优选在14~15小时内反应达 到终点，即，HPLC检测反应体系化合物4B消失。

较佳地，步骤3）反应结束后还对产物5B进行后处理，以进一步纯化 化合物5B。所述的后处理优选包括：冷却析晶。所述的冷却的温度优选 10~30℃。

所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤4）中，所述的溶剂为本领域此 类反应的常用溶剂，可以为有机溶剂或水。所述的有机溶剂优选甲醇和/或乙 醇等。所述的溶剂的用量为不影响反应的极性即可，一般为2~10ml/g化合 物5B。

步骤4）中，所述的碱优选碱金属的氢氧化物。所述的碱金属的氢氧化 物优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述的碱可以以水溶液的形式参与反应。所述 的碱的摩尔浓度优选为0.3~5mol/L。所述的碱的摩尔用量优选为化合物5B 的1~5倍。

步骤4）中，所述的反应的温度优选60~80℃，更优选65~75℃。

步骤4）中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以 化合物5B消失时作为反应的终点。所述的反应优选在1~3小时内反应达到 终点，即，HPLC检测反应体系化合物5B消失。

较佳地，步骤4）反应结束后还对产物1进行后处理，以进一步纯化化 合物1。所述的后处理优选包括：在5~15℃下，将反应体系与酸混合，调节 至pH=3~4，过滤即可。

本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体3B的制备方法，其步骤包括：溶 剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；

所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，所述的溶剂一般为极性质子 溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶剂优 选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇或异丙醇，最优选乙醇。所述的极性非 质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。所述的 溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~20ml/g化合物2B，优 选8~11ml/g化合物2B。

所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液 参与反应时，所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%（质量百分比）。所述 的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍，优选8~15倍。

所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，还可以加入有机碱。所述的 有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，优选 三乙胺或二异丙基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的 0.2~5倍，更优选0.5~1倍。

所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应温度优选50~110℃，更 优选65~100℃，最优选75~95℃。

所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应进程可通过TLC或HPLC 进行监控，一般以化合物2B消失时作为反应的终点。本发明可以在5~10 小时内达到反应的终点，即，经HPLC检测反应体系中化合物2B消失。

较佳地，所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应结束后还对产 物3B进行后处理，以进一步纯化化合物3B。所述的后处理优选包括冷却析 晶。所述的冷却的温度优选为10~50℃，优选20~40℃。

本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其步骤包括：溶 剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合 物4B即可；

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的溶剂一般为有机溶剂。 所述的有机溶剂优选非质子溶剂。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷或氯仿， 更优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为 5~15ml/g化合物3B，优选7~10ml/g化合物3B。

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的碱优选有机碱。所述 的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，更 优选三乙胺、二异丙基乙基胺。所述的碱的摩尔用量优选为化合物3B的1~5 倍，更优选1~2倍。

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，R优选C₁～C₄的直链或支链 烷基。所述的C₁～C₄的直链或支链烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的 C₆~C₁₀的芳基优选苯基。

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的氯甲酸酯的摩尔用量 优选为化合物3B的1~3倍，更优选为化合物3B的1~1.5倍。

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的反应的温度优选 10~40℃，更优选20~35℃。

所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的反应的进程可以通过 TLC或HPLC进行监控，一般以化合物3B消失时作为反应的终点。本发明 的反应优选在1.5~2小时内达到终点，即，经HPLC检测化合物3B消失。

较佳地，所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，反应结束后还对产 物4B进行后处理，以进一步纯化化合物4B。所述的后处理优选包括：将反 应体系与水混合，依次进行萃取、干燥、过滤、浓缩即可。所述的萃取优选 用二氯甲烷。

本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其步骤包括：溶 剂中，将化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；

所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类 反应的常用溶剂，优选醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂。所述的醇类 溶剂优选乙醇或异丙醇，更优选乙醇。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯或二甲 苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行 即可，一般为5~10ml/g化合物4B。

所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的反应的温度优选 60~130℃，更优选60~115℃。

所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的反应的进程可通过 TLC或HPLC进行监测，一般以化合物4B消失时作为反应的终点。所述的 反应优选在14~15小时内反应达到终点，即，HPLC检测反应体系化合物4B 消失。

较佳地，所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，反应结束后还对产 物5B进行后处理，以进一步纯化化合物5B。所述的后处理优选包括：冷却 析晶。所述的冷却的温度优选10~30℃。

本发明还提供了下述任一条反应路线：

或者，

或者，

其中，各步骤反应条件均同前所述。

本发明还提供了一种中间体化合物3B、4B或5B；

其中，R如上所述。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本 发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、 反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1反应结束时反应液的HPLC谱图；

图2为对比实施例1反应结束时反应液的HPLC谱图；

图3为实施例13制备得到的阿奇沙坦的HPLC谱图；

图4为对比实施例4制备得到的阿奇沙坦的HPLC谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常 规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

化合物（3B）的制备

原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺 3.6克，50%羟胺水溶液28ml，反应7h，冷却析晶，得白色固体14.1克（86.0%）。 HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6B）：产物为2.55%： 97.44%（即杂质与产物比值为1：38.2），见图1。

表1：图1中HPLC检测数据分析

质谱显示：分子离子峰[M+1]为459。

¹HNMR谱（DMSO-d6）：δppm 1.1-1.3（3H，t），1.3-1.4（3H，t），3.2-3.3 （2H），4.1-4.3（2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.4-5.5（1H，s），5.5-5.6(2H，s)， 6.9-7.8(11H，m)。

熔点：210-212℃。

杂质6B

质谱显示：分子离子峰[M+1]为444；

熔点：187-189℃。

实施例2

化合物（3B）的制备

原料（化合物2B）15.0克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺 1.8g（2.5mL），50%羟胺水溶液30ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体15.4 克（95.2%）。HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6B）： 产物为2.55%：97.44%（即杂质与产物比值为1：38.2），冷却析晶后HPLC 检测产物纯度为：98.49%。

对比实施例1

化合物（3A）的制备

原料（化合物2A）20克，置于反应瓶中，加入乙醇200ml，三乙胺5 克，50%羟胺水溶液37克，反应24h，冷却析晶，得白色固体13.6克（63.0%）。 HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6A）：产物为7.15%： 92.84%（即杂质与产物比值为1：12.9），见图2。

表2：图2中HPLC检测数据分析

质谱显示：分子离子峰[M+1]为459。

熔点：196-198℃。

实施例3：

化合物（3B）的制备

原料（化合物2B）7.5克，置于反应瓶中，加入乙醇50ml，50%羟胺水 溶液15ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体6.2克（76.0%）。HPLC检测 反应液中主要酰胺杂质(化合物6B)：产物为12.16%：87.83%

实施例4

化合物（3B）的制备

原料（化合物2B）15.0克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺 10ml，50%羟胺水溶液31ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体13.1克（81.0%）。

实施例5

化合物（3B）的制备

原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，二异丙基 乙基胺4.6克，50%羟胺水溶液22ml，反应8h，冷却析晶，得白色固体14.3 克（87.3%）

实施例6

化合物（3B）的制备

据文献Inorganic Syntheses，1939，vol1，page87方法制备得到羟胺固体。

原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，二异丙基 乙基胺4.6克，羟胺固体12克，反应8h，冷却析晶，得白色固体13.9克（84.8%）

实施例7

化合物（4B，R=甲基）的制备

化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml 滴加氯甲酸甲酯3.0克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出 二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩得粗品，精制得固体11.9，收率90%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为517。

¹HNMR谱（DMSO-d6）：δppm 1.1-1.2（3H，t），1.3-1.4（3H，t），3.7-3.8 （3H，s），4.1-4.3（2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.4-6.5(2H， 宽峰)，6.9-7.8(11H，m)。

熔点：150-153℃。

对比实施例2

化合物4A的制备

化合物（3A）9.5克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5ml 滴加氯甲酸甲酯2.5克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出 二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩得粗品，精制得固体8.2，收率79%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为503。

熔点：157-159℃。

实施例8

化合物（4B，R=乙基）的制备

化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml 滴加氯甲酸乙酯3.4克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出 二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩得粗品，精制得固体11.2，收率82.0%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为531

¹HNMR谱（DMSO-d6）：δppm 1.0-1.3（6H，m），1.3-1.4（3H，t）， 4.0-4.3（4H，m），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.4-6.6(2H，宽峰)，6.9-7.8(11H， m)。

熔点：145-147℃。

实施例9

化合物（4B，R=异丙基）的制备

化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml 滴加氯甲酸异丙酯3.8克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分 出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥， 过滤，浓缩得粗品，精制得固体12.0，收率85.7%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为545。

实施例10

化合物（5B）的制备

化合物（4B，R=甲基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15 小时，冷却析晶得固体7.2，收率85.7%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。

¹HNMR谱（DMSO-d6）：δppm 1.0-1.2（3H，t），1.3-1.4（3H，t），4.1-4.3 （2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.9-7.8(11H，m)。

熔点：176-178℃。

对比实施例3

化合物（5A）的制备

化合物（4A，R=甲基）3.59克，置于反应瓶中，加入乙醇45ml回流22 小时，冷却析晶得固体2.7克，收率80.3%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为471。

熔点：183-185℃。

实施例11

化合物（5B）的制备

化合物（4B，R=乙基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15小 时，冷却析晶得固体7.3，收率89.0%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。

熔点：176-178℃。

实施例12

化合物（5B）的制备

化合物（4B，R=异丙基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15 小时，冷却析晶得固体6.5，收率81.2%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。

实施例13

阿奇沙坦的制备

化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠80ml，73-75℃ 反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH3-4，析出白色 固体4.1g，87.2%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为457。

¹HNMR谱（DMSO-d6）：δppm 1.2-1.3（3H，t），4.4-4.6(2H，q)，5.5-5.6(2H， s)，6.9-7.6(11H，m)。

表3 阿奇沙坦元素分析结果

  元素分析   测定值   理论值   C   65.55   65.78   H   4.37   4.42   N   12.09   12.27

HPLC检测得到的阿奇沙坦的纯度（面积归一化法）：100%，见图3。 熔点：189-191℃。

表4 图3中HPLC检测数据分析

实施例14

阿奇沙坦的制备

化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠80ml，73-75℃ 反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出白 色固体4.1g，87.2%。

实施例15

阿奇沙坦的制备

化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入乙醇30ml，滴加2.5mol/L氢 氧化钠13ml，73-75℃反应1.6小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水 溶液至pH=3-4，析出白色固体4.2g，89.3%。

对比实施例4

阿奇沙坦的制备

化合物（5A）2.0克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠32ml，73-75℃ 反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出白 色固体1.5g，77.4%。

质谱显示：分子离子峰[M+1]为457。

熔点190-192℃。

HPLC检测得到的阿奇沙坦的纯度（面积归一化法）：99.45%，见图4。

表5 图4中HPLC检测数据分析

根据上述研究，可以得知经5B制备的阿奇沙坦，产品纯度高，HPLC 纯度（面积归一法）为100%，无单一杂质，见图3。而经5A制备阿奇沙坦， 产品有难以去除的杂质，产品HPLC纯度（面积归一法）为99.45%，有两 个较大杂质，分别为0.25%、0.17%，见图4。