沙坦类化合物的质谱学研究以及阿齐沙坦酯合成中间体相关杂质的定性定量研究

摘要

高血压是常见的慢性疾病之一，其能引起患者脑部、肾脏以及心脏等器官的器质性和功能性病变，近几年患病率呈低龄化的趋势，并且在逐年上升。截止到2014年，我国高血压患病率已达到了29.6％，预计到2025年，全球高血压人口将达到15.6亿，对血压的控制已成为全世界亟待解决的问题。沙坦类药物是目前临床上常用的降压药品种，与其他类型的降压药相比，不仅具有更彻底的降压作用，而且还有高选择性、高特异性，不会引起干咳和血管性水肿等特点，被公认为是治疗高血压药物新的里程碑，与其他类型的降压药相比具有更广阔的开发研究和和应用前景。
　　沙坦类降压药的种类有很多，比如奥美沙坦、缬沙坦、阿齐沙坦酯等。阿齐沙坦酯是日本武田公司在2011年开发的一种新药，为阿齐沙坦的前体，其结构中噁二唑酮环和其他沙坦类药物（坎地沙坦酯、缬沙坦、奥美沙坦酯等）结构的四氮唑环均为生物电子等排体，前者可以弥补四氮唑在合成和生物代谢方面的不足，且具有较高的生物利用度（60%）和较长的半衰期。
　　我们在前人的研究基础上，利用电喷雾离子阱质谱（ESI-MSn）技术开展了对沙坦类化合物质谱裂解机理的研究。通过分析多级质谱数据提出了新的裂解路径，并利用HR-MS、H/D交换实验及理论计算等辅助手段，验证了新的裂解途径的可行性。新的裂解机理的提出，为分析含杂原子化合物的质谱裂解机理提供了参考依据。
　　阿齐沙坦酯有多种合成路径，在其合成过程中会不可避免地引入或生成相关杂质。我们利用HPLC-MS/MS联用技术建立了新的阿齐沙坦酯及其合成中间体中相关杂质的分析方法，通过分析，在阿齐沙坦酯及其合成中间体中共发现了6个相关杂质，并通过对比HPLC相对保留时间对其结构进行验证。同时还利用UHPLC-Q-Exactive液质联用技术对这些相关杂质的最低检测限进行了测定。这些杂质的检测限在0.01-0.1μg/mL之间（S/N=2-3）。实验结果证明此方法灵敏度高，精确性好。本研究为评价阿齐沙坦酯及其合成中间体质量提供了较好的检测方法，也为优化阿齐沙坦酯合成工艺提供了技术依据。