鱼腥草素钠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法

摘要

本发明涉及一种鱼腥草素钠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法，所述膨胀栓包括含有鱼腥草素钠的含药基质和膨胀载体；含药基质中的酸性微粒与碱性微粒遇水产生二氧化碳，进而发泡，加之膨胀载体的膨胀作用，主药能够达到阴道深处和褶皱处，提高药物的作用范围；酸性微粒中的抗坏血酸还具有抗氧化作用，增加栓剂的稳定性；含药基质中的缓冲盐微粒，给阴道提供合适的pH环境，有利于栓剂的充分泡腾，提高栓剂中鱼腥草素钠的生物利用度；所述中空泡腾膨胀阴道栓将含药层密封在基质空腔内，提高了膨胀栓的稳定性；并且本发明所提供的鱼腥草素钠阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，具有防止药液外流，稳定性高，疗效持久，防止二次感染等有益效果。

说明书

技术领域

本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种鱼腥草素钠阴道膨胀栓及其制备方法和检测方法。 

背景技术

鱼腥草素钠是一种白色或类白色的针状或鳞片状结晶，或结晶性粉末；有微臭，遇水有特殊的鱼腥臭；在热水中易溶，在水或乙醇中微溶，在氯仿或苯中几乎不溶。鱼腥草素钠对卡他球菌、流感杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌有明显抑制作用，并具有明显拮抗炎症早期的炎症渗出和组织水肿、抑制炎症性疼痛反应的作用，尤其适用于宫颈糜烂的治疗。由于其结构为二羰基及醛羰基与亚硫酸氢钠的加成物，较不稳定，遇热、光、湿等，尤其是碱性溶液影响，容易分解成含有羰基、羧基等杂质化合物，影响其疗效。现有的鱼腥草素钠栓剂存在溶散速率低、药物作用面积小、稳定性差、起效慢等技术问题；普通鱼腥草素钠栓剂还存在着不易清洁，容易污染衣物；活性成分与人体接触面小，导致吸收不充分，没有发挥组方的最佳疗效等技术问题。 

发明内容

为了解决上述技术问题，提高栓剂中鱼腥草素钠的稳定性、增大活性成分与人体的接触面、使其充分发挥疗效，本发明提供了一种鱼腥草素钠阴道膨胀栓及其制备方法；同时还提供了一种能够控制上述鱼腥草素钠阴道膨胀栓产品质量的科学检测方法。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种鱼腥草素钠阴道膨胀栓，所述膨胀栓包括鱼腥草素钠、基质和可膨胀的膨胀载体；所述鱼腥草素钠与基质形成的含药基质涂敷在膨胀载体表面，所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1，所述膨胀栓各成分的重量份数为： 

鱼腥草素钠       0.1-10 

基质             60-200 

膨胀载体         80-400 

所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、凝胶基质、氢化油、甘油酯、分馏油、蜡制品、硬脂酸酯或胶体化合物中的一种或多种； 

所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 

所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、油酸甲酯或可可豆脂中的一种或多种； 

所述类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇； 

所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 

所述凝胶基质包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸或海藻酸钠中的一种或多种； 

所述氢化油包括氢化植物油、氢化花生油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种； 

所述甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、Massa Estarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、Massa Estarinum I、Massa Estarinum  T、Massa Mf13、Suppository Base W、Suppository Base AB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository Base BD、Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、Suppository Base C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、Wecobee S、Wecobee M、Wecobee ES、Massuppol、Massuppol15、Suppocire OSI、Suppocire OSIx Suppocire A、Suppocire B、Suppocire C、Suppocire D、Suppocire DM、Suppocire H、Suppocire L、Tegester Triglyceride Bases-9、Tegester Triglyceride Bases-MA、Tegester Triglyceride Bases-57、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山萮酸酯或月桂酸甘油三酯中的一种或多种； 

所述分馏油包括分馏棕榈油或分馏椰子油； 

所述蜡制品包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、阳离子乳化蜡、蜂蜡或黄蜡中的一种或多种； 

所述硬脂酸酯包括木糖醇酐单硬脂酸酯、硬脂酸棕榈甘油酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种； 

所述胶体化合物包括阿拉伯胶、明胶或果胶中的一种或多种。 

本发明采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”，该技术通过在栓剂中加入膨胀载体来实现。普通栓剂由于重力的关系，无论使用者是在站立、坐式或躺式体位下，总有阴道不能或较少接触到含药基质，所述的膨胀载体膨胀后，含药基质可呈360°与阴道内壁接触，充分给药，给药面积扩大6倍，药物直接贴附到病灶部位，使原来无法接触药物的部位也能得到有效贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染，使其不再反复发作。此外，膨胀载体的引入应用了“防侧漏栓体”设计理念，因为膨胀载体尾端（非含药基质）的膨胀，可以与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染和保持药物的有效浓度。并 且通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。 

本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中（L.拉赫曼,H.A.利伯曼,J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践,化学工业出版社,第二版：215-217）。 

进一步，所述膨胀栓各成分的重量份数为： 

鱼腥草素钠       0.5-6 

基质             100-175 

膨胀载体         120-330 

所述基质为天然脂肪酸酯与氢化油的混合物，所述天然脂肪酸酯与氢化油的重量份数比为2-5:1。所述混合物可以同时能够促进栓剂的内聚作用，有利于栓剂的成型，保证栓剂的稳定性。 

更进一步，所述天然脂肪酸酯为油酸甲酯和可可豆脂，所述氢化油为氢化棉籽油，所述膨胀栓各成分的重量份数为： 

优选，本发明所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓，所述含药基质包括重量份为2-15份的酸性微粒、2-15份的碱性微粒；所述酸性微粒由抗坏血酸与鱼腥草素钠以3-40:1的比例混合制得；所述碱性微粒由碳酸氢钠与鱼腥草素钠3-40:1的比例混合制得。 

本发明所述膨胀栓设计为泡腾栓，在使用时，所述泡腾栓在阴道吸水后其中的酸性微粒与碱性微粒能够产生二氧化碳，进而迅速发泡， 把主药快速分散到阴道的每一部位和角落，加之膨胀载体膨胀后的作用，相比于普通栓剂，可以进一步到达普通栓剂不能发挥作用的部分，提高药物的作用范围。 

其中，所述抗坏血酸同时具有酸性及抗氧化性，由抗坏血酸与活性成分鱼腥草素钠混合形成的酸性微粒与碱性微粒的存在不仅能使栓剂在阴道环境中遇水发泡、起到泡腾作用，抗坏血酸的存在还可以起到抗氧化作用，增加栓剂的稳定性。 

进一步优选，本发明所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓，所述含药基质还包括重量份为5-15份的缓冲盐微粒；所述缓冲盐微粒由多元酸的酸式盐与多元碱的碱式盐以1-3:1的比例混合制得。 

所述缓冲盐微粒，可以给阴道提供一个合适的pH环境，有利于栓剂的充分泡腾，增加阴道对鱼腥草素钠的吸收，进一步提高栓剂中鱼腥草素钠的生物利用度。 

进一步，本发明所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓中，所述酸式盐包括NH4HSO4、NaHCO3、Na2HPO4、NaH2PO4、NaHS、Ca(HCO3)2、NaHSO3、KHSO4、KHCO3、K2HPO4、KH2PO4、KHS、K(HCO3)2、KHSO3中的一种或多种；所述碱式盐包括Cu(OH)IO₃、Cu2(OH)2CO₃、Ca5(PO4)₃·(OH)、Mg(OH)Cl、Ca10(PO4)6(OH)2中的一种或多种 

现有技术中，栓剂中的鱼腥草素钠遇碱易分解、不稳定；为了克服上述问题，本发明将鱼腥草素钠泡腾阴道膨胀栓进一步制成中空泡腾阴道膨胀栓，涂覆在所述膨胀载体表面的所述含药基质自内向外依次包括含药层和基质层，所述基质层包括中空外壳和封闭基质层，所述中空外壳与封闭基质层形成的闭合空间将带有含药层的所述膨胀载体部分包围；所述中空外壳由基质制成，所述含药层包括含有抗坏血酸与鱼腥草素钠的酸性微粒、含有碳酸氢钠与鱼腥草素钠的碱性微粒、含有多元酸的酸式盐与多元碱的碱式盐的缓冲盐微粒。 

本发明所述的中空泡腾阴道膨胀栓中，同时由于基质和鱼腥草素钠分开，能够增加鱼腥草素钠的稳定性，进一步增加栓剂的稳定性，所述中空泡腾栓能够更进一步克服鱼腥草素钠稳定性差的问题。 

本发明所述膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.5，所述膨胀值为径向的膨胀值；所述膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。 

本发明的含药基质呈半包围式涂敷在所述膨胀载体的前端1/5-4/5处，根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。 

本发明所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓的膨胀载体的后端连有拉线，膨胀后的药栓，通过牵拉膨胀载体后端拉线，吸附在膨胀载体上的被杀灭的病毒、毒素、脱落的死皮也一并拉出体外，每次换药就等于给阴道做一次彻底清洁，从根本上预防炎症再次复发，该膨胀栓即属于“治疗清洗一体化剂型”。 

为了达到本发明的鱼腥草素钠阴道膨胀栓遇水可迅速膨胀的效果，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量不小于1.5毫升。适宜的吸水量，可以保证适宜的膨胀值，过低或过高的吸水量，都会造成不良的影响。吸水量过低时，将不能保证本发明鱼腥草素钠阴道膨胀栓遇见水即膨胀的特点而使膨胀不充分；吸水量过高时，膨胀载体会过多的吸附药物成分而限制其扩散。因此，吸水量过低或过高，都不是本发明所期望的膨胀载体。 

本发明另一方面提供了鱼腥草素钠阴道膨胀栓的制备方法，所述方法包括如下步骤： 

1)中空外壳的制备：取基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔； 

2)将膨胀载体前端1/5-4/5处插入步骤1）的空腔内，形成含膨胀载体的空腔； 

3)含药层的制备： 

a.将抗坏血酸与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得酸性微粒； 

b.将碳酸氢钠与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得碱性微粒； 

c.将多元酸的酸式盐与多元碱的碱式盐混合均匀，制得缓冲盐微粒； 

d.将酸性微粒、碱性微粒、缓冲盐微粒混合研磨均匀，制得含药层； 

4)膨胀栓的制备：将含药层倒入步骤2）所述的含膨胀载体的空腔内，尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成栓剂。 

本发明所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓的制备方法采用了“药栓一次性灌装一体成形技术”。 

本发明另一方面还提供了所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的检测方法，所述检测方法包括膨胀值测定方法、重量差异检测方法。 

其中所述膨胀值测定方法包括： 

a.沿所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H； 

b.所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$p=\frac{h}{H}---\left(I\right)$

其中，p表示轴向的膨胀值、h表示膨胀后长度、H表示初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

a.沿所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R； 

b.所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓饱和吸水后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r； 

c.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$p=\frac{r}{R}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，P表示径向的膨胀值、r表示膨胀后直径、R表示初始直径； 

所述重量差异测定方法包括： 

a.取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓，称取重量M； 

b.取刮下含药基质的所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓中的膨胀载体，干燥，称取重量m，按照如III式计算所述含药基质的重量X： 

X=M-m 

（Ⅲ）。 

进一步，所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的检测方法中，进行融变时限检测后，再进行如下至少一种检测方法： 

1)膨胀值测定方法如下： 

a.先沿所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓端面的径向选取一点或若干点，测定所述膨胀载体的初始长度H后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Hi； 

b.所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后长度h；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，所述膨胀值测定方法如下： 

a.先在一个角度沿所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的轴向选取一处或若干位置，测定所述膨胀载体的初始直径R后，再滚动不同角度测量若干次，求平均值Ri； 

b.所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在a步中所选位置处膨胀载体膨胀后直径r；再滚动不同角度测量若干次，求膨胀后平均直径ri； 

c.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

其中所述融变时限测定方法（现行中国药典二部附录）包括：取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓3粒，在室温放置1小时后，分别放在3个金属架的下层圆板上，装入各自的套管内，并用挂钩固定。除另有规定外，将上述装置分别垂直浸入盛有不少于4L的37.0±0.5℃水的容器中，其上端位置应在水面下90mm处，容器中装一转动器，每隔10分钟在溶液中翻转该装置一次。以上数值范围不应理解为对本发明的限制，不在上述数值范围内的技术方案也在本发明的保护范围内。 

2）重量差异测定方法： 

a.取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓，称取重量M； 

b.刮下含药基质，将膨胀载体置于20-90℃有机溶剂中，取出，于50-150℃干燥1-10h，称取重量m,按照如Ⅲ式计算所述含药基质的重量X 

X=M-m（Ⅲ） 

其中，所述有机溶剂包括乙醇、甲醇或异丙醇中的一种或多种。 

更进一步，所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的检测方法中，所述膨胀载体为棉条，所述检测方法包括如下至少一种方法： 

1)膨胀值测定方法： 

取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数 据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均应大于1.5。 

2）重量差异测定方法： 

取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于50-80℃的200-400ml乙醇中，优选地，将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

本发明所提供的鱼腥草素钠阴道膨胀栓的膨胀值的测定方法采用多角度多次测量方法，提高了测量的准确度，增加了测定的可操作性，方法更易于判断；在执行国家药典附录重量差异的标准检测本发明所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓时，需将基质刮下来，由于操作人员掌握的刮取程度不同，造成每粒刮取程度差异较大，所以本发明采用溶剂溶解膨胀栓表面的基质，经过试验验证，当采用热乙醇清洗膨胀栓表面的基质时，结果更理想，重现性更高，所述的重量差异测定方法更方便稳定。 

本发明所提供的鱼腥草素钠阴道膨胀栓具有稳定性高、可发泡、提高生物利用度等有益效果，并且该鱼腥草素钠阴道膨胀栓采用了独创的六项领先技术，所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓中的膨胀载体的加入应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，该膨胀载体可使鱼腥草素钠阴道膨胀栓的含药基质与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；所述抗坏血酸同时具有酸性及抗氧化性，由抗坏血酸与活性成分鱼腥草素钠混合形成的酸性微粒与碱性微粒的存在不仅能使栓剂在阴道环境中遇水快速 发泡、起到泡腾作用，抗坏血酸的存在还可以起到抗氧化作用，增加栓剂的稳定性；所述缓冲盐微粒，可以给阴道提供一个合适的pH环境，有利于栓剂的充分泡腾，增加阴道对鱼腥草素钠的吸收，进一步提高栓剂中鱼腥草素钠的生物利用度。所述膨胀栓遇水后可以产生二氧化碳，能够使该栓剂在阴道吸水后迅速发泡，把主药快速分散到阴道的每一部位和角落，甚至是阴道内普通栓剂无法达到的褶皱处，相比于普通栓剂，提高药物的作用范围；所述中空栓泡腾膨胀阴道栓能提高栓剂的稳定性。 

附图说明

图1和图2膨胀值测定方法的示意图； 

图3中空阴道膨胀栓的结构示意图； 

1-中空外壳  2-封闭基质层  3-含药层  4-膨胀载体  5-拉线 

具体实施方式

实施例1 

制备方法： 

1)含药基质的制备： 

a.将油酸甲酯、可可豆脂和氢化棉籽油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.搅拌下将鱼腥草素钠加入a步骤中，混合均匀，制得含药基质； 

2)膨胀栓的制备：将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚球形栓剂，每枚重约3.6_g。 

实施例2 

制备方法： 

1)含药基质的制备： 

a.将乌桕脂和氢化蓖麻油置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将抗坏血酸与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得酸性微粒； 

c.将碳酸氢钠与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得碱性微粒； 

d.将酸性微粒、碱性微粒混合，研磨均匀，得混合物； 

e.将步骤d的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质； 

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚棒形栓剂，每枚重约4.4g。 

实施例3 

制备方法：按实施例2方法制成100枚子弹形栓剂，每枚重约3.2g。 

实施例4 

制备方法： 

1)含药基质的制备： 

a.将羊毛脂和海藻酸钠置于水浴中加热熔融，制得熔融物； 

b.将抗坏血酸与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得酸性微粒； 

c.将碳酸氢钠与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得碱性微粒； 

d.将NH4HSO4与Cu(OH)IO3混合均匀，制得缓冲盐微粒； 

e.将酸性微粒、碱性微粒、缓冲盐微粒混合，研磨均匀，得混合物； 

f.将步骤e的混合物与步骤a的熔融物，混合均匀，制得含药基质； 

2)将含药基质倒入栓模中，插入棉条，冷却定型，制成100枚鸭嘴形栓剂，每枚重约4.4g。 

实施例5 

制备方法：按实施例4方法制成100枚卵形栓剂，每枚重约3.3g。 

实施例6 

制备方法： 

1)中空外壳的制备：取茴香脂和氢化蓖麻油置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔； 

2)将棉条前端1/5-4/5处插入步骤1）的空腔内，形成含棉条的空腔； 

3)含药层的制备： 

a.将抗坏血酸与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得酸性微粒； 

b.将碳酸氢钠与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得碱性微粒； 

c.将酸性微粒、碱性微粒、缓冲盐微粒混合研磨均匀，制得含药层； 

4)膨胀栓的制备：将含药层倒入步骤2）所述的含棉条的空腔内，尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚圆锥形栓剂，每枚重约3.9g。 

实施例7 

制备方法： 

1)中空外壳的制备：取半合成棕榈油酯和甘油明胶置于水浴中加热熔融，制得熔融物，将一部分熔融物注入栓模中，放置，翻转栓模，使中间未凝熔融物流出，形成空腔； 

2)将棉条前端1/5-4/5处插入步骤1）的空腔内，形成含棉条的空腔； 

3)含药层的制备： 

a.将抗坏血酸与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得酸性微粒； 

b.将碳酸氢钠与鱼腥草素钠一起进行研磨，混合均匀，制得碱性微粒； 

c.将K2HPO4与Cu2(OH)2CO3混合均匀，制得缓冲盐微粒； 

d.将酸性微粒、碱性微粒、缓冲盐微粒混合研磨均匀，制得含药层； 

4)膨胀栓的制备：将含药层倒入步骤2）所述的含棉条的空腔内，尾部用步骤1）所述的另一部分熔融物熔封，形成封闭基质层，冷却定型，制成100枚鱼雷形栓剂，每枚重约3.6g。 

实施例8 

制备方法：按实施例7方法制成100枚圆柱形栓剂，每枚重约3.3g。 

试验例1稳定性试验 

1.加速试验 

取实施例1-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓和市售的鱼腥草素钠栓（产品编号：14209157580；批准文号：国药准字H44024737），均在恒温25℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测膨胀栓的性状、含鱼腥草素钠的标示量（%）、融变时限、阴道pH和单个有关物质（%），实施例1-6所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓的加速试验结果见表1，实施例7-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓和市售的鱼腥草素钠栓的加速试验结果见表2。 

表1实施例1-8所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的加速试验结果 

表2实施例8所述鱼腥草素钠膨胀栓和实施例9鱼腥草素钠栓剂的 

加速试验结果 

从表中可看出本发明实施例1-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置6个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中鱼腥草素钠的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长，有关物质的量未发生大幅度变化；而鱼腥草素钠栓剂在高湿下放 置6个月后，栓剂颜色变黄；所述鱼腥草素钠的含量、栓剂的pH值、融变时限和有关物质的量未发生大幅度变化；表明本发明所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓相比于市售的鱼腥草素钠栓，稳定性有所提高，并且所述膨胀栓的pH值，与阴道内的酸性环境更加近似，更利于保持阴道的自洁功能。 

2.长期试验 

取实施例1-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓和市售的鱼腥草素钠栓，于温度25℃±2℃下，相对湿度为60%±10%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测膨胀栓的性状、含鱼腥草素钠的标示量（%）、融变时限和有关物质（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例1-6所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓的长期试验结果见表3，实施例7-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓和市售的鱼腥草素钠栓的长期试验结果见表4。 

表3实施例1-6所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的长期试验结果 

表4实施例7-8的鱼腥草素钠阴道膨胀栓和市售的鱼腥草素钠栓的长期试验结果 

从表中可看出本发明实施例1-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述膨胀栓的颜色未发生变化，所述膨胀栓表面光滑，没有出现斑点、破裂的现象，所述膨胀栓中鱼腥草素钠的标示量未发生明显的变化，融变时限也未发生大幅度的延长，有关物质的量和栓剂的pH值未发生大幅度变化；而鱼腥草素钠栓剂在高湿下放置6个月后，栓剂颜色变淡黄色，18个月后，栓剂颜色变为黄色；鱼腥草素钠的含量有所降低，融变时限在6个月后延长，pH值增大，有关物质的量有所增加；表明本发明所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓相比于鱼腥草素钠栓剂，放置24个月后，仍然很稳定，并且所述膨胀栓的pH值，与阴道内的酸性环境更加近似，更利于保持阴道的自洁功能。 

试验例2膨胀值测定试验 

方法一 

取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓3粒，用游标卡尺测其尾部棉条直径，滚动约90°再测一次，每粒测两次，求出每粒测定的2次平均值Ri；将上述3粒栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴，均轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位，滚动约90°后再测定三个部位，每个棉条共获得六个数据，求出测定的6次平均值r_i，计算每粒的膨胀值P_i，三粒栓的膨胀值均大于1.5。 

根据上述膨胀值测定方法测定实施例1-8所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓的膨胀值如表5所示； 

表5实施例1-8鱼腥草素钠阴道膨胀栓的膨胀值 

实施例 膨胀前平均直径（mm） 膨胀后平均直径(mm) 膨胀值(倍) 结果 实施例1 11.79 19.75 1.67 合格 实施例2 12.05 21.98 1.82 合格 实施例3 12.23 22.72 1.85 合格 实施例4 11.85 21.69 1.82 合格 实施例5 12.14 20.46 1.68 合格 实施例6 11.98 21.67 1.80 合格 实施例7 12.01 22.35 1.84 合格 实施例8 11.97 22.24 1.85 合格

方法二 

如图1和图2所示，阴道膨胀栓的检测方法： 

1)膨胀值测定方法： 

a.先沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C2、C3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H1、H2、H3后，再滚动90°测量，沿所述阴道膨胀栓端面的径向选取C1、C4、C5三个点用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始长度H4、H5、H6后，求H1、H2、H3、H4、H5和H6的平均值Hi； 

b.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C2、C3三个位置处膨胀载体膨胀后长度h1、h2、h3；再滚动90°，用游标卡尺测定在a步中所选的C1、C4、C5三个位置处膨胀载体膨胀后长度h4、h5、h6，求h1、h2、h3、h4、h5和h6的平均长度，即为膨胀后平均长度hi； 

c.计算所述膨胀值时，按照I式计算； 

$\mathrm{pi}=\frac{\mathrm{hi}}{\mathrm{Hi}}---\left(I\right)$

其中，pi表示轴向的膨胀值、hi表示膨胀后平均长度、Hi表示平均初始长度； 

或，膨胀值测定方法： 

d.先在一个角度沿所述阴道膨胀栓的轴向选取A1、A2和A3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R1、R2和R3后，再滚动90°，沿所述阴道膨胀栓的轴向选取B1、B2和B3三个点，用游标卡尺测定所述膨胀载体的初始直径R4、R5和R6后，求R1、R2、R3、R4、R5和R6六个初始直径的平均值Ri； 

e.所述阴道膨胀栓进行融变时限检测后，测定在d步中所选的A1、A2和A3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r1、r2和r3，；再滚动90°测量d步中所选的B1、B2和B3位置处膨胀载体膨胀后直径分别为r4、r5和r6，求r1、r2、r3、r4、r5和r6的平均值，得膨胀后平均直径ri； 

f.计算所述膨胀值时，按II式计算； 

$P_i=\frac{\mathrm{ri}}{\mathrm{Ri}}---\left(\mathrm{II}\right)$

其中，Pi表示径向的膨胀值、ri表示膨胀后平均直径、Ri表示平均初始直径。 

试验例3重量差异测定试验 

取所述鱼腥草素钠阴道膨胀栓10粒，分别精密称定重量，轻刮下含药基质（不得损失棉条），将棉条置于60-70℃的300ml乙醇中，并在80khz频率超声清洗5分钟，使棉条表面残余的基质溶解脱除，取出棉条用力挤干，再用滤纸吸3遍，于105℃干燥2小时，取出，室温放置1小时后，分别精密称定棉条重量，求出每粒含药基质重量与平均含药基质重量，每粒含药基质重量与平均含药基质重量比较，超出平均含药基质重量±10％的不得多于2粒，并不得有1粒超出限度1倍。 

重复上述操作，检测实施例1-8所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓，其重量差异均符合标准。 

试验例4临床试验 

一、研究方法 

（一）研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。 

（二）诊断标准 

1、症状：白带增多，色黄或黄白，血性白带或性交后出血，外阴瘙痒、肿痛，腰腹垂胀等； 

2、妇科检查：白带增多，阴道分泌物增多，根据分泌物的量、颜色和气味，诊断糜烂的程度，可表现为乳白色粘液，也可为淡黄色脓性液。 

（三）试验病例标准 

纳入病历标准：20-60岁，符合妇科疾病诊断的已婚妇女。 

（四）治疗方法 

1、治疗组：使用实施例6所述的鱼腥草素钠阴道膨胀栓，每日一粒，连用7天为一疗程； 

2、对照组：使用市售的鱼腥草素钠栓治疗，每日一粒，连用7天为一疗程。 

（五）观察项目 

治疗性观察 

（1）症状：是否好转或消失； 

（2）妇科检查：包括宫颈及阴道分泌物检查； 

（3）实验室检查：对宫颈细胞进行涂片检查。 

（六）疗效判定标准 

1、痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常； 

2、显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转； 

3、有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转； 

4、无效：治疗前后无变化。 

二、治疗结果 

（一）治疗组对宫颈糜烂的症状（分泌物颜色、量、肿痛、瘙痒、腰腹垂胀、糜烂等症状）的治疗效果见表6； 

表6本发明实施例样品对宫颈糜烂症状的治疗结果 

患者分泌物的颜色和量都在发生变化，由治疗前的大多数为黄色逐渐变为透明，也很快减少，阴道瘙痒、肿痛痛症状很快消失；腰腹垂胀和糜烂患者应用本发明的栓剂进行治疗，大约在8-14天内，基本痊愈。 

（二）两组对宫颈糜烂总疗效的治疗效果比较见表7； 

表7两组对宫颈糜烂总疗效的治疗效果 

两组疗效比较治疗组优于对照组。 

三、结论 

鱼腥草素钠阴道膨胀栓能够很快缓解并治疗宫颈糜烂患者的症状，并对宫颈糜烂患者的治疗有效率达97.7%，优于对照组；在验证其疗效过程中，未发现毒副作用，安全可靠，疗效显著。