可消除HS15起昙现象的组合物及其在药物制剂中的应用

摘要

本发明是一种可消除HS15起昙现象的组合物。组合物中包括脂溶性药物、HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、多羟基化合物和水；组合物中HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：难溶性药物:HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。将此组合物用于常见难溶性药物注射液的制备时，所得制剂可经受住100℃、30min及121℃8min灭菌，而未见起昙现象，确保了整个制备过程的可控性，避免了制剂灭菌时因为起昙现象所带来的一切负面结果；本发明公开的组合消除了HS15的起昙现象，解决了HS15应用于工业化大生产中所存在的严重问题。

说明书

技术领域

    本发明属于药物制剂技术领域，确切地说是可消除HS15起昙现象的组合及其在药物制剂中的应用。

背景技术

表面活性剂(surfactant)，是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。按极性基团的解离性质可以分为阴离子表面活性剂、 阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂。

    在不同类型的表面活性剂中，非离子表面活性剂在药学中的应用更为突出，尤其是聚氧乙烯型非离子表面活性剂，它的性能在很多方面都优于其他类型的表面活性剂，其稳定性高，不受强电解质、酸、碱、盐的影响，与其他表面活性剂相容性好；特别重要的是非离子表面活性剂毒性和溶血作用小，能与大多数药物配伍。 

然而，某些含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂存在溶解度开始随温度上升而加大，到某一温度后其溶解度急剧下降，使溶液变混浊，甚至产生分层的现象。这种由澄明变混浊的现象称为起昙，这个转变温度称为昙点。

这是由它本身的结构特点所决定的。在无水状态下，聚乙二醇型非离子表面活性剂中的聚氧乙烯链呈锯齿形状态，溶于水化后醚键上的氧原子与水中的氢原子形成微弱的氢键，分子链呈曲折状，亲水性的氧原子位于链的外侧，而次乙基 (—CH2CH2—)位于链的内侧，因而链周围恰似一个亲水的整体。 

因为形成氢键的反应是放热的，而且这种氢键结合力较弱，所以聚氧乙烯型非离子表面活性剂水溶液在温度升高时，由于结合的氢键被破坏，使其亲水性减弱，因而由原来的透明溶液变成白色混浊的乳浊液。   

 Solutol? HS 15，一种由BASF公司研发的极低毒性的现代高效能增溶剂，且已通过注射药物应用验证，该品已被收录在德国药典中。其优势总结如下： 

低组胺释放－术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；

低溶血作用；较高的生理耐受性；

高增溶能力－使低容量高剂量的注射成为可能；

低粘度，即使在高浓度时，亦可无痛给药。 

虽然Solutol? HS 15有着上述诸多优点，但它也存在着极为严重的缺点，即将其用于需高温灭菌的制剂中时，会产生起昙现象。因为从化学角度讲，HS15是一种聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，属于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，由于其自身结构的原因，势必会有起昙现象。

如果是工业化大生产中， HS15起昙现象可能导致的严重后果是：一批甚至连续几批HS15相关制剂的报废，不但造成企业人力、物力、财力等的多重不必要的损失，而且还导致HS15相关制剂制备过程中工艺的不可控性及合格制剂的随机性。

另外， HS15起昙现象还可能导致的严重后果是其应用前景大打折扣。

发明内容

针对HS15存在的上述严重问题-起昙现象，本发明的目的是筛选可消除HS15 起昙现象的组合物并将此组合用于以HS15为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂的制备。

 为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案： 

 一种可消除HS15 起昙现象的组合及其在以HS15为增溶剂的难溶性药物灭菌制剂中的应用。

 本发明所提供的可消除HS15起昙现象的组合，包括难溶性药物、 HS15、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 、多羟基化合物和水。

 本发明所述组合中的难溶性药物应包括辅酶Q₁₀、脂溶性维生素（A、D、E、K）、尼莫地平、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、葫芦素等在内的水溶性差，可以用HS15增容的药物。

 发明人研究发现，采用此组合制备的辅酶Q₁₀、脂溶性维生素（A、D、E、K）、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，将这些注射液分别经100℃ 30 min和121℃ 8 min 灭菌时，均未出现起昙现象。

本发明所述组合物，其中难溶性药物:HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚

物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：0.5-5：2-20，余量为水。

作为优选，难溶性药物：HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物的重量比为0.001-2：1：1-4：3-15，余量为水，作为更优选，难溶性药物：HS15：聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物：多羟基化合物：水的重量比为0.001-2：1：1.5-4：3-10，余量为水。

 本发明所述的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，其结构式为EOn-POm-EOn ，其为ABA型三嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。理论上，此类基本结构的化合物可以有无数种，其分子量从1000到7000以上不等，由适当量的聚氧丙烯与适当量的聚氧乙烯共聚成亲水亲油平衡值不同的化合物。作为优选，定为EO₇₆-PO₃₀-EO₇₆，即Pluronic 188（F68）。 

本发明所述的多羟基化合物，包括葡萄糖、木糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、麦芽醇、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600、 PEG1000、 PEG2000、 PEG4000、PEG6000等中的一种或是几种的混合物；作为优选，所述组合物中的多羟基化合物定为木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600；作为更优选，所述组合物中的多羟基化合物定为丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400 。

本发明所述的水可以是纯化水、蒸馏水、注射用水、灭菌纯化水、灭菌注射用水等中的一种。作为优选方案，本发明所述的水定为灭菌纯化水或灭菌注射用水。

发明人研究还发现，单独采用本发明所述组合中的多羟基化合物或单独使用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物与HS15一起制备的辅酶Q₁₀、脂溶性维生素、人参皂苷、前列地尔、环磷腺苷、阿昔洛韦、紫杉醇、多西紫杉醇、羟基喜树碱、利巴韦林、尼莫地平、葫芦素等注射液，经100 ℃ 30 min及121℃ 8 min 灭菌时，制剂均会变浑浊，部分制剂中还会析出胶状沉淀，即表现出非常明显的起昙现象。而只有当将本发明所述组合中的多羟基化合物与聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物合用时，用以制备的以HS15为增溶剂的上述注射液，经100 ℃ 30 min及121℃ 8 min 灭菌时，未出现起昙现象。

本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为增溶剂的难溶性药物口服液中的应用。

本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为乳化剂的难溶性药物注射用乳剂中的应用。

本发明还提供上述可消除HS15起昙现象的组合在以HS15为乳化剂的难溶性药物口服乳剂中的应用。

本发明的优点是：首次提出了消除HS15起昙现象的方案，关注了HS15在实际生产应用中易被大家忽视却存在极大风险的起昙现象，使得与HS15相关的需要灭菌的药物制剂在工业化生产中，切实符合了每一步工艺的可控性及制剂的均一性和安全性，避免了因起昙现象可能引起的一批甚至几批制剂完全不可用、灭菌前后制剂含量、粒径及粒径分布变化巨大等的各种负面结果的出现。

具体实施方式

为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。

以下是本发明人给出的实施例，本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

实施例1：以HS15增溶的无起昙现象的辅酶Q₁₀注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方1处方2处方3处方4处方5处方6辅酶Q₁₀75 mg75 mg75 mg75 mg75 mg75 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的辅酶Q₁₀、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例2：以HS15增溶的无起昙现象的辅酶Q₁₀注射剂的制备（固定HS15：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

处方：

 处方7处方8处方9处方10处方11处方12辅酶Q₁₀75 mg75 mg75 mg75 mg75 mg75 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg甘油1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的辅酶Q₁₀、HS15组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例3：以HS15增溶的无起昙现象的辅酶Q₁₀注射剂的制备（固定HS15：F68=1：4(m/m)，多羟基化合物选择不同量的PEG400）

处方：

 处方13处方14处方15处方16处方17处方18辅酶Q₁₀75 mg75 mg75 mg75 mg75 mg75 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF682400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的辅酶Q₁₀、HS15组成油相；量取处方量的F68、PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例4：以HS15增溶的有起昙现象的辅酶Q₁₀注射剂的制备（未加F68，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

处方：

 处方19处方20处方21处方22处方23处方24辅酶Q₁₀75 mg75 mg75 mg75 mg75 mg75 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的辅酶Q₁₀、HS15组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除HS15的起昙现象。

实施例5：以HS15增溶的有起昙现象的辅酶Q₁₀注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

处方：

 处方25处方26处方27处方28处方29处方30辅酶Q₁₀75 mg75 mg75 mg75 mg75 mg75 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF68600 mg900 mg1200 mg1800 mg2100 mg2400 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的辅酶Q₁₀、HS15组成油相；量取处方量的F68、注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：

上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

即单独使用F68是不能消除HS15的起昙现象。

实施例6：单独以HS15增溶的辅酶Q₁₀注射液的制备

   处方31：

           辅酶Q₁₀          75 mg

         HS15         600 mg

  注射用水        28 mL

          

                                30 mL

工艺：

称取处方量的辅酶Q₁₀ 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例7：单独以HS15增溶的维生素K1口服液的制备

   处方32：

           维生素K1       60 mg

              HS15         600 mg

蒸馏水          28 mL

            

                                30 mL

工艺：

称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，以100℃、30 min的条件灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂为黄色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例8：以HS15增溶的无起昙现象的维生素K1口服液的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方33处方34处方35处方36处方37处方38维生素K160 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg蒸馏水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例9：以HS15增溶的无起昙现象的维生素K1口服液的制备（固定HS15：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

处方：

 处方39处方40处方41处方42处方43处方44维生素K160 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg甘油1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg蒸馏水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的F68、甘油和蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例10：以HS15增溶的无起昙现象的维生素K1口服液的制备（固定HS15：F68=1：4(m/m)，多羟基化合物选择不同量的PEG400）

处方：

 处方45处方46处方47处方48处方49处方50维生素K160 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF682400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg蒸馏水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的F68、PEG400和蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为黄色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例11：以HS15增溶的有起昙现象的维生素K1口服液的制备（未加F68，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

处方：

 处方51处方52处方53处方54处方55处方56维生素K160 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的PEG400和蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除HS15的起昙现象。

实施例12：以HS15增溶的有起昙现象的维生素K1口服液的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

处方：

 处方57处方58处方59处方60处方61处方62维生素K160 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF68600 mg900 mg1200 mg1800 mg2100 mg2400 mg蒸馏水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的维生素K1、HS15组成油相；量取处方量的F68、蒸馏水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，蒸馏水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：

上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

即单独使用F68是不能消除HS15的起昙现象。

实施例13：单独以HS15增溶的前列地尔注射液的制备

   处方63：

           前列地尔         6 mg

             HS15         600 mg

     注射用水        28 mL

            

                               30 mL

工艺：

称取处方量的前列地尔 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例14：以HS15增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方64处方65处方66处方67处方68处方69前列地尔6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的前列地尔、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例15：以HS15增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定HS15：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

处方：

 处方70处方71处方72处方73处方74处方75前列地尔6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg甘油1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的前列地尔、HS15组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例16：以HS15增溶的无起昙现象的前列地尔注射剂的制备（固定HS15：F68=1：4(m/m)，多羟基化合物选择不同量的PEG400）

处方：

 处方76处方77处方78处方79处方80处方81前列地尔6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF682400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的前列地尔、HS15组成油相；量取处方量的F68、PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例17：以HS15增溶的有起昙现象的前列地尔注射剂的制备（未加F68，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

处方：

 处方82处方83处方84处方85处方86处方87前列地尔6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的前列地尔、HS15组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除HS15的起昙现象。

实施例18：以HS15增溶的有起昙现象的前列地尔注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

处方：

 处方88处方89处方90处方91处方92处方93前列地尔6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF68600 mg900 mg1200 mg1800 mg2100 mg2400 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的前列地尔、HS15组成油相；量取处方量的F68、注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：

上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

即单独使用F68是不能消除HS15的起昙现象。

实施例19：单独以HS15增溶的环磷腺苷注射液的制备

   处方94：

          环磷腺苷          6 mg

             HS15         600 mg

注射用水        28 mL

                              

       30 mL

工艺：

称取处方量的环磷腺苷 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例20：以HS15增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方95处方96处方97处方98处方99处方100环磷腺苷6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的环磷腺苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例21：以HS15增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

处方：

 处方101处方102处方103处方104处方105处方106环磷腺苷6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg甘油1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的环磷腺苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例22：以HS15增溶的无起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：4(m/m)，多羟基化合物选择不同量的PEG400）

处方：

 处方107处方108处方109处方110处方111处方112环磷腺苷6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF682400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的环磷腺苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例23：以HS15增溶的有起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（未加F68，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

处方：

 处方113处方114处方115处方116处方117处方118环磷腺苷6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的环磷腺苷、HS15组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除HS15的起昙现象。

实施例24：以HS15增溶的有起昙现象的环磷腺苷注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

处方：

 处方119处方120处方121处方122处方123处方124环磷腺苷6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF68600 mg900 mg1200 mg1800 mg2100 mg2400 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的环磷腺苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：

上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

即单独使用F68是不能消除HS15的起昙现象。

实施例25：单独以HS15增溶的人参皂苷注射液的制备

   处方125：

          人参皂苷        60 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

           

                               30 mL

工艺：

称取处方量的人参皂苷 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例26：以HS15增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方126处方127处方128处方129处方130处方131人参皂苷60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的人参皂苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例27：以HS15增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：3(m/m)，多羟基化合物选择不同量的甘油）

处方：

 处方132处方133处方134处方135处方136处方137人参皂苷60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg1800 mg甘油1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的人参皂苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、甘油和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替甘油得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例28：以HS15增溶的无起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（固定HS15：F68=1：4(m/m)，多羟基化合物选择不同量的PEG400）

处方：

 处方138处方139处方140处方141处方142处方143人参皂苷60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF682400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mg2400 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的人参皂苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例29：以HS15增溶的有起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（未加F68，单独使用不同量多羟基化合物PEG400）

处方：

 处方144处方145处方146处方147处方148处方149人参皂苷60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgPEG4001800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的人参皂苷、HS15组成油相；量取处方量的PEG400和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为黄色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有酒红色胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置后胶状物未恢复溶解状态。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG600代替 PEG400得到一致的实验结果，即单独使用不同量的多羟基化合物是不能消除HS15的起昙现象。

实施例30：以HS15增溶的有起昙现象的人参皂苷注射剂的制备（未加多羟基化合物，单独使用不同量的F68）

处方：

 处方150处方151处方152处方153处方154处方155人参皂苷60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF68600 mg900 mg1200 mg1800 mg2100 mg2400 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的人参皂苷、HS15组成油相；量取处方量的F68、注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：

上述六个处方所得制剂均不同程度的变浑浊，瓶底有胶状物析出，即HS15在100℃、30 min及121℃、8 min灭菌时起昙，室温放置24h后胶状物未恢复溶解状态。

即单独使用F68是不能消除HS15的起昙现象。

实施例31：单独以HS15增溶的阿昔洛韦注射液的制备

   处方156：

          阿昔洛韦         60 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

            

                                30 mL

工艺：

称取处方量的阿昔洛韦 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例32：以HS15增溶的无起昙现象的阿昔洛韦注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方157处方158处方159处方160处方161处方162阿昔洛韦60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的阿昔洛韦、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例33：单独以HS15增溶的利巴韦林注射液的制备

   处方163：

          利巴韦林         60 mg

             HS15         600 mg

注射用水        28 mL

                                  

      30 mL

工艺：

称取处方量的利巴韦林 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例34：以HS15增溶的无起昙现象的利巴韦林注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方164处方165处方166处方167处方168处方169利巴韦林60 mg60 mg60 mg60 mg60 mg60 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的利巴韦林、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例35：单独以HS15增溶的紫杉醇注射液的制备

   处方170：

          紫杉醇           6 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

            

                              30 mL

工艺：

称取处方量的紫杉醇 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例36：以HS15增溶的无起昙现象的紫杉醇注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方171处方172处方173处方174处方175处方176紫杉醇6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的紫杉醇、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例37：单独以HS15增溶的多西紫杉醇注射液的制备

   处方177：

          多西紫杉醇       6 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

            

                              30 mL

工艺：

称取处方量的多西紫杉醇 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例38：以HS15增溶的无起昙现象的多西紫杉醇注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方178处方179处方180处方181处方182处方183多西紫杉醇6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的多西紫杉醇、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例39：单独以HS15增溶的羟基喜树碱注射液的制备

   处方184：

          羟基喜树碱       6 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

            

                               30 mL

工艺：

称取处方量的羟基喜树碱 、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例40：以HS15增溶的无起昙现象的羟基喜树碱注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方185处方186处方187处方188处方189处方190羟基喜树碱6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的羟基喜树碱、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。

实施例41：单独以HS15增溶的葫芦素注射液的制备

   处方191：

          葫芦素           6 mg

             HS15         600 mg

      注射用水        28 mL

           

                              30 mL

工艺：

称取处方量的葫芦素、HS15组成油相；量取处方量的注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后观察：制剂变浑浊，瓶底有胶状物析出，说明HS15确实存在明显的起昙现象。

实施例42：以HS15增溶的无起昙现象的葫芦素注射剂的制备（固定HS15：F68=1：2(m/m)，多羟基化合物选择不同量的丙二醇）

处方：

 处方192处方193处方194处方195处方196处方197葫芦素6 mg6 mg6 mg6 mg6 mg6 mgHS15600 mg600 mg600 mg600 mg600 mg600 mgF681200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg1200 mg丙二醇1800 mg2400 mg3000 mg3600 mg4800 mg6000 mg注射用水加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml加至30ml

工艺：

  称取处方量的葫芦素、HS15组成油相；量取处方量的F68、丙二醇和注射用水作为水相，两相分别加热至55℃。待两相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，注射用水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，各处方的一半制剂以100℃、30 min的条件灭菌，另一半以121℃、8 min灭菌，即得。

灭菌前观察制剂状态：上述六个处方所得制剂均为无色透明溶液。

灭菌后立刻观察制剂状态：均为无色透明溶液，制剂未见起昙现象。

使用相同量的木糖醇、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、蔗糖、甘油、PEG200、 PEG300、 PEG400、 PEG600代替丙二醇得到一致的实验结果，即可消除HS15的起昙现象。