不对称催化合成(S)-非诺洛芬的新方法

摘要

本发明公开了一种不对称合成(S)-非诺洛芬的新方法。该方法由外消旋的2-卤代丙酸酯与自制的3-苯氧基苯基格氏试剂在双噁唑啉/钴催化发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-非诺洛芬酯，然后催化氢化制得(S)-非诺洛芬。本发明合成路线简短，仅三步反应，整个合成路线总产率为70%，产物光学纯度高(92%ee)。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称催化合成(S)-非诺洛芬的方法。 

背景技术

非诺洛芬是一种芳基丙酸类非甾体抗炎药物，临床应用十分广泛,主要用于治疗风湿性关节炎与骨关节炎。非诺洛芬的结构中有一个手性碳原子，有一对对映异构体，分别具有不同的生物活性。研究表明，(S)-非诺洛芬(式1)的镇痛作用是(R)-异构体的35倍（Rubin,A.;Knadler,M.P.;Ho,P.P.K.;Bechtol,L.D.;Wolen,R.L.J.Pharm.Sci.1985,74(1),82–84.）。因此，(S)-非诺洛芬是其活性成分。获得(S)-非诺洛芬主要有外消旋体拆分法、手性诱导法、酶催化法以及不对称催化法。 

(1)外消旋体拆分法主要包括二-9-菲基甲醇对外消旋非诺洛芬的动力学拆分（Nakata,K.;Onda,Y.-s.,Ono,K,;Shiina,I.Tetrahedron Lett.2010,51(43),5666–5669.），以及二-α-萘基甲醇对外消旋非诺洛芬的动力学拆分（Shiina,I.;Nakata,K.;Onda,Y.-s.Eur.J.Org.Chem.2008,(35),5887–5890.Shiina,I.;Nakata,K;Ono,K.;Onda,Y.-s.;Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.） 

(2)手性诱导法主要是手性氨基锂作为手性诱导试剂的芳基酸的不对称烷基化反应（Stivala,C.E.;Zakarian,A.J.Am.Chem.Soc.2011,133(31),11936–11939.）。 

(3)酶催化法的研究主要包括酶催化非诺洛芬硫酯的不对称水解反应（Chen,C.-Y.;Cheng,Y.-C.;Tsai,S.-W.J.Chem.Technol.Biotechnol.2002,77(6),699–705.），以及酶催化非诺洛芬丁酯的不对称水解反应（Ghanem,A.;Aboul-Enein,M.N.;El-Azzouny,A.;El-Behairy,M.F.J.Chromatogr.A2010,1217(7),1063–1074.） 

(4)不对称催化法主要包括铑催化的烯烃的不对称氢甲酰化反应（Chelucci,G.;Marchetti,M.;Sechi,B.J.Mol.Catal.A:Chem.1997,122(2-3),111–114.），烯酮的不对称环氧化反应（Carde,L.;Davies,H.;Geller,T.P.;Roberts,S.M.Tetrahedron Lett.1999,40(29), 5421–5424.），以及镍催化的烯烃的不对称加氢乙烯化反应（Smith,C.R.;RajanBabu T.V.J.Org.Chem.2009,74(8),3066–3072.）。 

虽然关于(S)-非诺洛芬的不对称合成研究已有一些报道，但依然存在一些问题，例如需要酶试剂、化学计量的手性试剂、反应条件苛刻，反应步骤繁琐等，因此，研究高效的、对环境友好的、简捷的新的不对称合成方法具有重要的意义。 

发明内容

本发明提供一种钴催化的不对称Kumada交叉偶联反应合成(S)-非诺洛芬的新方法。本发明采用不对称催化Kumada交叉偶联的方法，由外消旋的2-卤代丙酸酯与自制的3-苯氧基苯基格氏试剂发生Kumada交叉偶联反应生成(S)-非诺洛芬酯，催化氢化制得(S)-非诺洛芬。该方法合成路线简短，仅有三步反应，整个合成路线总产率为70%，产物光学纯度高（92%ee）。本发明不对称催化合成(S)-非诺洛芬的合成路线参见式2。 

本发明不对称催化合成(S)-非诺洛芬具体合成方法包括如下步骤。 

(1)3-苯氧基格氏试剂2的合成 

氩气保护下，在镁粉中加入无水THF和3-苯氧基卤代苯，加热回流3h，制得3-苯氧基苯基格氏试剂。 

(2)(S)-非诺洛芬酯4的合成 

氩气保护下，在钴盐与双噁唑啉手性配体的溶液中加入外消旋的2-卤代苯丙酸酯3，室温搅拌。降低反应温度后，加入3-苯氧基格氏试剂，继续搅拌反应。淬灭反应，萃取干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-非诺洛芬酯4。 

(3)(S)-非诺洛芬的合成 

氩气保护下，在Pd/C中加入(S)-非诺洛芬酯的甲醇溶液。搅拌反应6h，过滤。滤液减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化，制得(S)-非诺洛芬。 

具体实施方式

实施例1 

3-苯氧基格氏试剂2的合成 

氩气保护下，在干燥的Schlenk管中加入镁粉(109.4mg,4.5mmol)和无水THF(3.0mL)，然后加入3-苯氧基溴苯(249.0mg,1.0mmol)。搅拌反应，小心加热至引发反应，缓慢加入剩余的3-苯氧基溴苯(498.0mg,2mmol)。反应液加热回流3h，制得灰黑色的3-苯氧基溴化镁THF溶液。 

实施例2 

(S)-非诺洛芬酯4的合成 

氩气保护下，在干燥的Schlenk瓶中加入CoI₂(62.4mg,0.2mmol)，真空干燥2h后，加入无水四氢呋喃（6.0mL）和双噁唑啉手性配体L1(88.0mg,0.24mmol)，室温下搅拌1h。在混合液中加入外消旋的2-溴苯丙酸苄酯(485.0mg,2.0mmol)，降低反应温度至–80℃，逐滴加入自制的3-苯氧基苯基溴化镁THF溶液。在–80℃下继续搅拌反应12h，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液用乙醚（30mL×4）萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化（正己烷/乙酸乙酯40:1），得无色油状物(S)-非诺洛芬酯4(578.4mg，产率87%，光学纯度92%)。[α]_D²⁵=+13.5(c1.0,CHCl₃);¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.34–7.26(m,5H),7.25–6.89(m,9H),5.13(d,J=12.6Hz,1H),5.08(d,J=12.6Hz,1H),3.74(q,J=7.2Hz,1H),1.50(d,J=7.2Hz,3H);¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ:173.9,157.3,157.1,142.3,135.9,129.8,129.7,128.4,128.0,127.8,123.2,122.3,118.8,118.2,117.4,66.4,45.4,18.2;HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₁O₃[M+H]⁺333.1491,found333.1490. 

双噁唑啉手性配体L1的结构参见式3。 

(S)-非诺洛芬的合成 

氩气保护下，在干燥的Schlenk管中加入Pd/C(21.0mg,10%,0.02mmol)，真空干燥10min，加入(S)-非诺洛芬酯(66.5mg,0.2mmol)的甲醇(1mL)溶液。继续搅拌反应6h，过滤。滤液减压浓缩后经硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯3:2)纯化得无色油状物(S)-非诺洛芬(39.2mg,产率81%,光学纯度92%)。[α]_D²⁰=+43.0(c1.2,CHCl₃);¹H NMR(300MHz,CD₃COCD₃)δ:10.8(br s,1H),7.41–7.31(m,3H),7.15–7.11(m,2H),7.04–7.00(m,3H),6.89–6.86(m,1H),3.76(q,J=7.1Hz,1H),1.44(d,J=7.1Hz,3H);¹³C NMR(75MHz,CD₃COCD₃)δ:175.3,158.3,158.1,144.4,130.7,124.2,123.3,119.6,118.8,117.9,45.6,19.0;HRMS(ESI-TOF)calcd for C₁₅H₁₅O₃[M+H]⁺243.1021,found243.1016。