法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-09-07
授权
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2014-04-02
实质审查的生效 IPC(主分类):A61N1/00 申请日:20110831
实质审查的生效
2014-01-15
公开
公开
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年3月30日提交的美国专利申请号13/075,746的优 先权的权利，所述美国专利申请要求2011年3月10日提交的美国临时专 利申请61/451,259的优先权的权益；并且所述申请还要求2011年7月15 日提交的美国专利申请号13/183,765的优先权的权益，所述美国专利申请 要求2011年5月20日提交的美国临时专利申请号61/488,208的优先权的 权益，所述申请的全部公开以引用的方式并入本文。
发明背景
本发明的领域涉及为了治疗目的而将能量脉冲(和/或场)输送至体组 织。本发明的领域更确切地说涉及无创设备和方法，特别是利用了电容电 连接的经皮电神经刺激设备的使用，以及使用由所述设备输送的能量治疗 患者的方法。所公开的方法和设备可用于刺激患者的迷走神经，以便治疗 很多病状，如：头痛(包括偏头痛和丛集性头痛)、鼻炎和窦炎、抑郁症和焦 虑症、术后肠梗阻、与阿耳茨海默氏病中的肿瘤坏死因子-α相关的功能障 碍、术后认知功能障碍、术后谵妄、类风湿性关节炎、哮喘支气管收缩、 尿失禁和/或膀胱过度活动症及括约肌Oddi功能障碍，以及神经变性疾病(更 一般来说，包括阿耳茨海默氏病及其轻度认知障碍(MCI)先兆、帕金森氏病 (包括帕金森病痴呆)和多发性硬化症)。
对各种病症的治疗有时要求破坏在其它方面健康的组织，以便产生有 益的效果。识别机能不全组织，然后使其病变或以其它方式受损，以便产 生有益的结果，而不是试图将所述组织修复到其正常功能性。已设计了多 种技术和机制来直接在目标神经组织中产生集中病变，但附带伤害是不可 避免的。
用于机能不全组织的其它治疗可以是药用性质的，但在很多情况下， 患者变得依赖于人工合成的化学药品。在很多情况下，这些药用方法具有 未知或显著的副作用。不幸的是，外科手术和药物的有益的结果通常以其 它组织的功能或副作用的风险为代价而实现。
使用电刺激来治疗医疗病状是近两千年来在本领域众所周知的。已认 识到，大脑和/或外周神经系统的电刺激和/或机能不全组织的直接刺激对很 多病痛的治疗来说有着重大的应用前景，这是因为所述刺激一般来说是完 全可逆且无破坏性的治疗。
神经刺激被认为通过以下方式而直接或间接地完成：将神经膜去极化， 从而引起动作电位的放电；或将神经膜超极化，从而阻止动作定位的放电。 所述刺激可在电能(或另外其它形式的能量)传递到神经附近之后发生[F. RATTAY.The basic mechanism for the electrical stimulation of the nervous system.Neuroscience89(2,1999):335-346；Thomas HEIMBURG和Andrew D. Jackson.On soliton propagation in biomembranes and nerves.PNAS102(28, 2005):9790-9795]。神经刺激可作为神经纤维的活性的增加、减少或调制而 被直接测量出来，或所述神经刺激可从遵循能量到神经纤维的传递的生理 效应中推断出来。
对肌肉与神经之间的电生理关系的现代理解的最成功的应用之一是心 脏起搏器。尽管心脏起搏器的起源追溯到19世纪，但直到1950年才研发 出第一个实用的(尽管是外用的且体积庞大)起搏器。第一个真正的功能性、 穿戴式起搏器在1957年出现，但在1960年，研发出第一个完全可植入的 起搏器。
大约在这个时间，还发现的是：可将电引线通过静脉连接至心脏，这 消除了打开胸腔并将所述引线附接到心脏壁上的需要。在1975年，碘化锂 电池的引入将起搏器的电池寿命从几个月延长到超过十年。现代起搏器可 治疗心脏肌中的多种不同的信号病理，并且也可充当除纤颤器(参见DENO 等的美国专利号6,738,667，所述美国专利的公开以引用的方式并入本文)。
神经的电刺激的另一个应用一直是通过刺激脊髓底部的骶神经根来治 疗下肢中的放射性痛(参见WHITEHURST等的美国专利号6,871,099，所述 美国专利的公开以引用的方式并入本文)。
用植入式电极电刺激大脑已被核准用于治疗各种病状，包括运动障碍， 如特发性震颤和帕金森氏病。这些方法潜在的原理涉及在大脑中在特定部 位的亢奋的神经元电路传输的破坏和调制。与其中大脑的异常部分受到物 理损坏的潜在危险的病变程序不同，电刺激通过在这些部位植入电极来实 现。所述电极首先用于感测异常电信号，随后用于发送电脉冲，以便局部 破坏病理神经元传输，从而驱动其返回正常的活性范围。这些电刺激程序 虽然是创伤性的，但一般来说通过患者意识以及外科手术参与者进行。
然而，大脑刺激(并且具体来说深大脑刺激)不是没有某些缺点的。所述 程序要求穿透头骨，并使用导管形的引线等将电极插入大脑物质中。虽然 监测患者的病状(如震颤活性等)，但电极的位置被调节来实现显著的治疗电 位。接下来，对电刺激信号(如频率、周期性、电压、电流等)再次进行调节， 以便实现治疗效果。然后，永久性地植入电极，并且将导线从所述电极引 导到通过外科手术植入的起搏器的部位上。所述起搏器向所述电极提供电 刺激信号，以便维持治疗效果。虽然深大脑刺激的治疗效果是有希望的， 但可能由植入过程引起重大并发症，包括由对周围组织和神经-脉管系统的 伤害而诱发的中风。
电刺激的上述应用中的大多数涉及电极在患者体内的外科植入。相比 之下，对于本发明的实施方案来说，所公开的设备和医疗程序通过将能量 无创地传递给神经和组织来刺激神经。所述装置和医疗程序可为患者提供 不涉及外科手术的替代物。当通过使用所述方法在皮肤(或身体的其它表面， 如伤口床)中没有形成破损时，并且当没有越过身体孔(例如，越过嘴或越过 耳朵的外听道)与内部体腔接触时，医疗程序被定义为是无创的。所述无创 程序与创伤性程序(包括微创程序)的不同之处在于：创伤性程序不涉及将物 质或设备插入或穿过皮肤或越过身体孔插入内部体腔中。例如，经皮电神 经刺激(TENS)是无创的，这是因为它涉及将电极附接到皮肤表面上(或使用 形状配合的传导覆盖物)，而不使皮肤破损。相比之下，神经的经皮电刺激 是微创的，这是因为它涉及将电极经由皮肤的针穿刺引入到皮肤下方(参见 ERRICO等的共同转让的、标题为Percutaneous Electrical Treatment of Tissue 的共同待决的美国专利申请2010/0241188，所述美国专利申请的全部内容 以引用的方式并入本文)。
无创医疗方法和设备相对于可比较的创伤性程序的潜在优点如下所 示。患者可能更有心理准备来体验无创的程序并且因此可更具合作性，从 而导致更好的结果。无创程序可避免对生物组织的伤害，如因出血、感染、 皮肤或内部器官损伤、血管损伤、静脉或肺血凝固而引起的伤害。无创程 序一般来说因为生物相容性而几乎不呈现任何问题。在涉及电极的附接的 情况下，无创方法具有引线断裂的较少的趋势，并且所述电极可很容易地 重新定位(如果需要的话)。无创方法有时是无痛的或仅仅微痛的，并且可在 无需甚至局部麻醉的情况下进行。由医疗专业人员使用无创程序可能要求 较少的培训。考虑到通常与无创程序相关的降低的风险，一些所述程序可 适于由患者或家庭成员在家里或由第一应答者在家里或在工作场所使用， 并且无创程序的成本相对于可比较的创伤性程序可能降低。
无创地应用于身体表面的电极具有悠久历史，包括用于刺激下面的神 经的电极[L.A.GEDDES.Historical Evolution of Circuit Models for the Electrode-Electrolyte Interface.Annals of Biomedical Engineering25 (1997):1-14]。然而，神经的电刺激一般来说在在20世纪中期就已经失宠， 直到“疼痛的情绪闸门学说(gate theory of pain)”在1965年由Melzack和Wall 引入。这个理论，伴随着电子学的进展，重新唤起对最初使用植入式电极 来刺激神经以便控制疼痛的兴趣。随后，研发筛选程序来确定电极植入的 合适的候选者，所述电极植入涉及当通过应用于身体表面在可能的植入物 附近的电极刺激时，首先确定患者是否做出响应。随后发现，表面刺激通 常很好地控制疼痛，以使得不存在植入刺激电极的需要[Charles Burton和 Donald D.Maurer.Pain Suppression by Transcutaneous Electronic Stimulation. IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-21(2,1974):81-88]。随后 研发所述无创经皮电神经刺激(TENS)用于治疗不同类型的疼痛，包括关节 或下背的疼痛、癌症疼痛、手术后疼痛、创伤后疼痛以及与阵痛和分娩相 关的疼痛[Steven E.ABRAM.Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation.第 1-10页:Joel B.Myklebust编写的Neural stimulation(第2卷).Boca Raton,Fla. CRC Press1985；WALSH DM,Lowe AS,McCormack K.Willer J-C,Baxter GD,Allen JM.Transcutaneous electrical nerve stimulation:effect on peripheral nerve conduction,mechanical pain threshold,and tactile threshold in humans. Arch Phys Med Rehabil79(1998):1051-1058；J A CAMPBELL.A critical appraisal of the electrical output characteristics of ten transcutaneous nerve stimulators.Clin.phys.Physiol.Meas.3(2,1982):141-150；专利US3817254， 标题为Transcutaneous stimulator and stimulation method，Maurer； US4324253，标题为Transcutaneous pain control and/or muscle stimulating apparatus，Greene等；US4503863，标题为Method and apparatus for transcutaneous electrical stimulation，Katims；US5052391，标题为High frequency high intensity transcutaneous electrical nerve stimulator and method of treatment，Silberstone等；US6351674，标题为Method for inducing electroanesthesia using high frequency,high intensity transcutaneous electrical nerve stimulation，Silverstone]。
当TENS被研发来治疗疼痛时，使用表面电极进行的无创电刺激被同 时研发用于额外的治疗或诊断目的，这统称为电疗法。神经肌肉电刺激 (NMES)通常刺激受神经支配的肌肉，试图要增加正常(例如，运动性)或受 损(例如，痉挛)肌肉的肌力及肌耐力。功能性电刺激(FES)用于激活受由脊 髓损伤、头部损伤、中风及其它神经障碍引起的麻痹影响的神经支配的肌 肉，或受足下垂和步态障碍影响的肌肉。FES还用于刺激作为矫正替代物 的肌肉，例如，在脊柱侧凸管理中更换托架或支撑物。表面电刺激的另一 个应用是对组织的胸-背刺激，如紧急除颤和心脏起搏。表面电刺激还已用 于通过经由血管舒张增加流通、通过控制水肿、通过愈合伤口以及通过诱 导骨生长来修复组织。表面电刺激还用于电离子透入法，其中电流驱动带 电药物或其它离子进入皮肤中，通常以便治疗炎症和疼痛、关节炎、伤口 或疤痕。用表面电极进行的刺激还用于唤起针对诊断目的的响应，例如， 在外周神经刺激(PNS)中，所述外周神经刺激评估运动神经和感觉神经进行 并产生反射的能力。所述电刺激还用于电休克疗法中，以便治疗精神障碍； 用于电麻醉中，例如，以便防止来自牙科程序的疼痛；以及用于电触觉语 音处理中，以便为听障人士将声音转化为触觉。表面电极刺激的上述应用 中的全部意图不伤害患者，但如果较高的电流用于特殊电极，那么可将电 外科手术作为一种手段来执行以便切割、凝结或打闪组织[Mark R.Prausnitz. The effects of electric current applied to skin:A review for transdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews18(1996)395-425]。
尽管它具有吸引力，但神经的无创电刺激始终不是可能的或实际的。 这主要是因为本领域的当前状态可能不能选择性地或在不产生过度疼痛的 情况下刺激深神经，因为所述刺激可能无意间刺激除相关神经之外的神经， 包括导致疼痛的神经。为此，除TENS之外的电刺激的形式可最佳适于治 疗具体类型的疼痛[Paul F.WHITE,Shitong Li以及Jen W.Chiu. Electroanalgesia:Its Role in Acute and Chronic Pain Management.Anesth Analg92(2001):505-13]。
对于其它一些电疗应用来说，执行神经的无创刺激代替创伤性地刺激 所述神经也是很困难的。与本发明最有关的疗法涉及颈部中迷走神经的电 刺激，以便治疗癫痫症、抑郁症或其它医疗病状。对于这些疗法来说，通 常在颈部内的位置处将电极首先通过外科手术植入在那里，随后将所述电 极连接到电刺激器上来刺激左迷走神经[专利号US4702254，标题为 Neurocybernetic prosthesis，ZABARA；US6341236，标题为Vagal nerve stimulation techniques for treatment of epileptic seizures，OSORIO等；以及 US5299569，标题为Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation，WERNICKE等；G.C.ALBERT,C.M.Cook,F.S.Prato,A.W. Thomas.Deep brain stimulation,vagal nerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release. Neuroscience and Biobehavioral Reviews33(2009)1042–1060；GROVES DA, Brown VJ.Vagal nerve stimulation:a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects.Neurosci Biobehav Rev(2005) 29:493-500；Reese TERRY,Jr.Vagus nerve stimulation:a proven therapy for treatment of epilepsy strives to improve efficacy and expand applications.Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc.2009;2009:4631-4634；Timothy B.MAPSTONE. Vagus nerve stimulation:current concepts.Neurosurg Focus25(3,2008):E9，第 1-4页]。
当希望避免电极的外科手术植入时，可通过将一个或多个电极定位在 食管、气管或颈静脉中来较少创伤性地执行迷走神经刺激(VNS)，但其中一 个电极被定位在身体的表面上[专利号US7340299，标题为Methods of indirectly stimulating the vagus nerve to achieve controlled asystole，PUSKAS； 以及US7869884，标题为Non-surgical device and methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation，SCOTT等]。尽管它们的优点是非外科手术的，但 所述方法仍然显现出与创伤性程序相关的其它缺点。
在其它专利中公开了无创VNS，但所述无创VNS处于除颈部之外的位 置处[例如，US4865048，标题为Method and apparatus for drug free neurostimulation，ECKERSON；US6609025，标题为Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmatic nerve stimulation，BARRETT等；US5458625，标 题为Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same， KENDALL；US7386347，标题为Electric stimulator for alpha-wave derivation， Chung等；US7797042，标题为Device for applying a transcutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter，Dietrich等；专利申请 US2010/0057154，标题为Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the Human Body，Dietrich等；US2006/0122675，标题为 Stimulator for auricular branch of vagus nerve，Libbus等；US2008/0288016， 标题为Systems and Methods for Stimulating Neural Targets，Amurthur等]。 然而，由于所述无创VNS在除颈部之外的位置处发生，但它与颈部中的创 伤性VNS不是可直接相比的，针对此的治疗结果是证据充分的。在其它专 利和专利申请中，无创VNS有时伴随着创伤性VNS方法一起被提到，但 未解决除迷走神经之外的神经的无意刺激的问题，特别是导致疼痛的神经 [例如，US20080208266，标题为System and Method for Treating Nausea and Vomiting by Vagus Nerve Stimulation，LESSER等]。其它专利关于在颈部中 的迷走神经附近的无创电刺激如何完成是模糊的[例如，US7499747，标题 为External baroreflex activation，KIEVAL等]。
鉴于上述背景，存在在颈部中完全无创地、选择性地并且在基本上不 产生疼痛的情况下电刺激迷走神经的盼望以久但未解决的需要。与通过常 规的TENS方法经历了无创刺激的患者已体验的刺激相比，迷走神经刺激 器应针对给定深度的刺激穿透产生相对少的疼痛。或相反，对于患者身体 的部分上的给定量的疼痛或不舒适来说(例如，所述不舒适或疼痛开始的阈 值)，本发明的目的是实现在皮肤下方的刺激穿透的更大的深度。此外，目 的不是刺激位于在颈部中位于迷走神经附近的神经和肌肉，而是刺激所述 迷走神经来实现治疗效果。
发明概述
在本发明的一个方面中，描述了通过使用将能量无创地传递到神经组 织的能源来在患者体中产生治疗效果的设备和方法。具体来说，所公开的 设备可将能量传递到(或紧邻)患者颈部中的迷走神经，以便暂时刺激、阻断 和/或调制所述神经中的电生理信号。本文所公开的方法包括用具体的刺激 波形参数刺激迷走神经，优选使用也在本文描述的神经刺激器设备。
在本发明的一个方面中，使用新颖的刺激器设备来调制迷走神经或其 它神经或组织的电活性。所述刺激器包括电力源和被配置来刺激相对于神 经轴的深神经的一个或多个远程电极。所述设备还包括连续导电介质，所 述电极与所述连续导电介质接触。所述导电介质还与界面元件接触，所述 界面元件与患者的皮肤进行物理接触。所述界面元件可为电绝缘(介电)材料 (如Mylar薄片)，在这种情况下，所述设备到患者体的电连接是电容式的。 在其它实施方案中，所述界面元件是导电材料(如导电或可透膜)，在这种情 况下，所述装置到患者体的电连接是欧姆性的。所述界面元件可具有当所 述介质被应用于患者的目标身体表面上时，符合所述目标身体表面的轮廓 的形状。
在本发明的另一个方面中，使用新颖的刺激器设备来调制迷走神经或 其它神经或组织的电活性。所述刺激器包括电力源和被配置来刺激相对于 神经轴的深神经的一个或多个电极。所述设备还包含连续导电介质，所述 一个或多个电极在所述连续导电介质内接触。所述传导介质在所述一个或 多个电极与患者的组织之间电通信，以使得所述一个或多个电极与所述组 织不直接接触。所述传导介质优选具有当所述介质被应用于患者的目标身 体表面上时，符合所述目标身体表面的轮廓的形状。
对于本发明的医疗应用来说，所述设备通常被应用于患者的颈部。在 本发明的优选实施方案中，所述刺激器包括并排存在于单独的刺激器头部 内的两个电极，其中所述电极由电绝缘材料隔开。每个电极和患者的皮肤 都与从刺激器的界面元件延伸到电极上的导电介质连接接触。当所述设备 在操作中时，所述界面元件还与患者的皮肤接触。用于不同电极的传导介 质也由电绝缘材料隔开。
动力源向电极供应电荷脉冲，以使得所述电极在患者体内产生电流和/ 或电场。所述刺激器被配置来诱发足以在神经(如迷走神经)附近产生电场的 峰值脉冲电压，以便导致所述神经去极化并达到动作电位传播的阈值。通 过举例，用于刺激所述神经的阈值电场在1000Hz下可为大约8V/m。例如， 所述设备可在患者体内产生大约10至600V/m的电场以及大于2V/m/mm 的电场梯度。
穿过电极的电流可为大约0至40mA，其中横跨所述电极的电压为0 至30伏。所述电流在脉冲触发中被穿过电极。每次触发可存在0至30个 脉冲，优选大约4至10个脉冲，且更优选五个脉冲。触发内的每个脉冲都 具有20至1000微秒的持续时间，优选100-400微秒，且更优选大约200 微秒。触发(后面是静默触发间间隔)以1至5000触发每秒(bps)，优选以15 -50bps重复。每个脉冲的优选形状是全正弦波。优选刺激器使拉长电场形 成具有以下效果的形状：所述拉长电场可平行于长神经(如患者颈部中的迷 走神经)取向。通过选择用于刺激神经的合适的形状，连同合适的参数(如电 流、电压、脉冲宽度、每次触发的脉冲数、触发间间隔等)，所述刺激器在 单个患者体中产生对应选择性的生理响应。所述合适的波形和参数被同时 选择来大致避免刺激除目标神经之外的神经和组织，尤其是避免刺激产生 疼痛的神经。
本发明的教义展示了可如何将所公开的无创刺激器抵靠身体表面定位 和使用，尤其是在患者颈部上的位置处，迷走神经位于颈部下方。那些教 义还描述了某些有益的治疗效果在患者体中的产生。然而，应理解，所述 方法和设备的应用并不限制于给定的实施例。
在本发明的以下详细描述中，参照与其一起提供的附图，并且在所附 权利要求书中更加充分地描述了用于使用所公开的刺激器或其它无创刺激 设备治疗病状的新颖的系统、设备以及方法。当结合附图在本文进行本发 明的描述时，其它方面、特征、优点等对本领域技术人员将变得显而易见。
以引用的方式并入
据此，本说明书中所提及的所有颁布的专利、公布的专利申请以及非 专利公布的全部内容出于所有目的而以引用的方式并入本文，其引用的程 度就如同每个单独颁布的专利、公布的专利申请或非专利公布具体且单独 地表示为以引用的方式并入一般。
附图简述
出于进一步说明本发明的各种方面的目的，在附图中示出了目前优选 的形式，然而，应理解，本发明不由以下各项限制或不限于它们：所示出 的精确数据、方法、布置以及工具，而不仅仅由所附权利要求限制。
图1是根据本发明的神经或组织调制设备的示意图，所述神经或组织 调制装置向电极供应受控的电流脉冲，所述电极与填充有导电材料的体积 块连续地接触。
图2示出了根据本发明的实施方案的用于被应用于神经的一个部分或 多个部分的阻断和/或调制脉冲的示例性电压/电流曲线图。
图3示出了根据本发明的实施方案的双电极刺激器，所述双电极刺激 器示出为安置所述刺激器的电极和电子部件。
图4示出了图3中所示的双电极刺激器的头部的优选且替代的实施方 案。
图5示出了双电极刺激器的替代实施方案。
图6示出了当使用电极来刺激患者颈部中的迷走神经时，根据本发明 的一个实施方案的双电极刺激器的壳体的大致位置。
图7示出了当电极被定位来刺激患者颈部中的迷走神经，被应用于被 识别的解剖结构附近的颈部表面时，根据本发明的一个实施方案的双电极 刺激器的壳体。
优选实施方案的详细描述
在本发明中，能量被无创地传递给患者。本发明尤其适用于产生所应 用的电脉冲，所述电脉冲与一种或多种神经的信号相互作用来实现治疗效 果。具体来说，本公开描述了用于在患者颈部上的位置处无创地刺激迷走 神经的设备和方法。
存在在颈部中完全无创地、选择性地并且在基本上不产生疼痛的情况 下电刺激迷走神经的盼望以久但尚未解决的需要。如下所述，这通过其它 发明未能解决由本发明解决的问题来证实，这样使得调查人员放弃在颈部 中进行无创地电刺激的尝试，从而有利于刺激其它解剖位置处的迷走神经， 或有利于非电气地刺激所述迷走神经。福井嘉仁(Fukui YOSHIHITO)的申请 日为2008年3月26日、标题为迷走神经刺激系统(Vagus Nerve Stimulation System)的日本专利申请JP2009233024A涉及为控制心率而对颈部表面上的 迷走神经的刺激，而不是迷走神经刺激(VNS)通常意图治疗的癫痫症、抑郁 症或其它病症。尽管如此，由福井嘉仁采取的方法说明了迷走神经的无创 电刺激遇到的困难。福井嘉仁指出，由于颈部表面上的电刺激可共刺激呼 吸作用控制所涉及的膈神经，因此患者打嗝并且不正常呼吸，从而导致“不 协调且不愉快的患者感觉”。福井嘉仁提出的对所述问题的解决方案是根据 呼吸相位调制在颈部处的电刺激的时机和强度，其方式为使得不希望的呼 吸效应最小化。因此，福井嘉仁的方法是补偿非选择性神经刺激，而不是 找到一种方法来选择性地刺激迷走神经。然而，所述补偿性调制还可能防 止所述刺激在治疗癫痫症、抑郁症以及通常用VNS治疗的其它病症中实现 有益的效果。此外，福井嘉仁并不解决刺激电极附近的疼痛问题。可以想 象的是，也可能出现与颈动脉窦神经的可能的共刺激相关的类似问题[Ingrid J.M.Scheffers,Abraham A.Kroon,Peter W.de Leeuw.Carotid Baroreflex Activation:Past,Present,and Future.Curr Hypertens Rep12(2010):61–66]。也 可能出现因由迷走神经本身来控制的肌肉的共激活而引起的副作用，这例 示了另一类型的非选择性刺激[M Tosato,K Yoshida,E Toft以及J J Struijk. Quasi-trapezoidal pulses to selectively block the activation of intrinsic laryngeal muscles during vagal nerve stimulation.J.Neural Eng.4(2007):205–212]。
本发明解决的所述问题的一个规避是无创地刺激除颈部之外的解剖位 置处的迷走神经，在所述位置处，所述神经更接近皮肤。尽管已提出其它 位置，但优选替代位置是在耳朵上或在耳朵周围(耳屏、耳道和/或外耳) [Manuel L.KARELL.TENS，Treatment of Heroin Dependency.The Western Journal of Medicine125(5,1976):397-398；Enrique C.G.VENTUREYRA. Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizure therapy.A new concept.Child’s Nerv Syst16(2000):101-102；T.KRAUS,K.Hosl,O.Kiess, A.Schanze,J.Kornhuber,C.Forster.BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation.J Neural Transm114(2007):1485-1493；POLAK T,Markulin F,Ehlis AC,Langer JB,Ringel TM,Fallgatter AJ.Far field potentials from brain stem after transcutaneous vagus nerve stimulation:optimization of stimulation and recording parameters.J Neural Transm116(10,2009):1237-1242；专利 US5458625，标题为Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same，KENDALL；US7797042，标题为Device for applying a transcutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter， Dietrich等；专利申请US2010/0057154，标题为Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the Human Body，Dietrich等；另请参 阅申请人在共同转让的、标题为Non-invasive Treatment of Bronchial Constriction的共同待决的美国专利申请号12/859,568(SIMON)中所公开的 无创方法和设备]。然而，不确定的是，迷走神经的这个小分支中的刺激是 否将具有与颈部主要迷走神经的刺激相同的效果，其中通常植入有VNS电 极，并且为此VNS治疗过程产生证据充分的结果。
所述问题的另一个规避是将颈部中的迷走神经的电刺激替代为一些其 它形式的刺激。例如，已提出颈部上的迷走神经的机械刺激作为电刺激的 替代实施方案[Jared M.HUSTON,Margot Gallowitsch-Puerta,Mahendar Ochani,Kanta Ochani,Renqi Yuan,Mauricio Rosas-Ballina,Mala Ashok, Richard S.Goldstein,Sangeeta Chavan,Valentin A.Pavlov,Christine N.Metz, Huan Yang,Christopher J.Czura,Haichao Wang,Kevin J.Tracey. Transcutaneous vagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box 1levels and improves survival in murine sepsis Crit Care Med35(12,2007): 2762-2768；Artur BAUHOFER和Alexander Torossian.Mechanical vagus nerve stimulation-A new adjunct in sepsis prophylaxis and treatment?Crit Care Med 35(12,2007):2868-2869；Hendrik SCHMIDT,Ursula Muller-Werdan,Karl Werdan.Assessment of vagal activity during transcutaneous vagus nerve stimulation in mice.Crit Care Med36(6,2008):1990；另请参阅申请人在共同 转让的、标题为Non-invasive Treatment of Bronchial Constriction的共同待决 的美国专利申请号12/859,568(SIMON)中所公开的无创方法和设备]。然而， 所述机械VNS仅仅在动物模型中进行，并且没有证据表明所述机械VNS 将在功能上等效于电VNS。
所述问题的另一个规避是使用颈部中的迷走神经的磁刺激而不是纯电 刺激[Q.AZIZ等Magnetic Stimulation of Efferent Neural Pathways to the Human Oesophagus.Gut33:S53-S70(Poster Session F218)(1992)；AZIZ,Q.,J. C.Rothwell,J.Barlow,A.Hobson,S.Alani,J.Bancewicz，以及D.G. Thompson.Esophageal myoelectric responses to magnetic stimulation of the human cortex and the extracranial vagus nerve.Am.J.Physiol.267 (Gastrointest.Liver Physiol.30):G827-G835,1994；Shaheen HAMDY,Qasim Aziz,John C.Rothwell,Anthony Hobson,Josephine Barlow以及David G. Thompson.Cranial nerve modulation of human cortical swallowing motor pathways.Am.J.Physiol.272(Gastrointest.Liver Physiol.35):G802-G808, 1997；Shaheen HAMDY,John C.Rothwell,Qasim Aziz,Krishna D.Singh以及 David G.Thompson.Long-term reorganization of human motor cortex driven by short-term sensory stimulation.Nature Neuroscience1(第1期，1998年5月): 64-68；A.SHAFIK.Functional magnetic stimulation of the vagus nerve enhances colonic transit time in healthy volunteers.Tech Coloproctol(1999)3: 123-12；另请参阅申请人在标题为Non-invasive Treatment of Bronchial Constriction的、共同待决的美国专利申请号12/859,568(SIMON)以及标题 为Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy的、共同待决的美国 专利申请号12/964,050(SIMON等)中所公开的无创方法和设备]。磁刺激可 能在功能上接近电刺激。然而，磁刺激具有以下缺点：其通常要求复杂且 昂贵的设备，并且刺激的持续时间可由于磁刺激器的过热而受限。此外， 在某些情况下，颈部中的磁刺激也可能无意中刺激除迷走神经之外的神经， 如膈神经[SIMILOWSKI,T.,B.Fleury,S.Launois,H.P.Cathala,P.Bouche以 及J.P.Derenne.Cervical magnetic stimulation:a new painless method for bilateral phrenic nerve stimulation in conscious humans.J.Appl.Physiol.67(4): 1311-1318,1989；Gerrard F.RAFFERTY,Anne Greenough,Terezia Manczur, Michael I.Polkey,M.Lou Harris,Nigel D.Heaton,Mohamed Rela以及John Moxham.Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragm function in children following liver transplantation.Pediatr Crit Care Med2001,2: 122-126；W.D-C.MAN,J.Moxham以及M.I.Polkey.Magnetic stimulation for the measurement of respiratory and skeletal muscle function.Eur Respir J2004； 24:846-860]。此外，磁刺激还可刺激导致疼痛的神经。也可能使用利用了 磁场的其它刺激器，但它们也是复杂且昂贵的，并且可与更多的常规磁刺 激器共有其它缺点[专利US7699768，标题为Device and method for non-invasive,localized neural stimulation utilizing hall effect phenomenon， Kishawi等]。
在经历了所述过程的患者的经验中，经皮电刺激(以及磁刺激)可能是不 愉快或痛苦的。由刺激引起的感觉质量很大程度上取决于电流和频率，以 使得勉强大于感知阈值的电流一般来说导致被描述为刺痛、痒、振动、嗡 鸣、触摸、压力或挤压的无痛的感觉，但较高电流可导致锐痛或灼痛。随 着在皮肤下方的刺激穿透的深度增加(例如，至更深的神经如迷走神经)，任 何疼痛一般来说都将开始或增加。减少疼痛的策略包括：使用放置在刺激 附近的皮肤上或注入到所述皮肤中的麻醉剂并且将泡沫衬垫放置在刺激部 位处的皮肤上[Jeffrey J.BORCKARDT,Arthur R.Smith,Kelby Hutcheson, Kevin Johnson,Ziad Nahas,Berry Anderson,M.Bret Schneider,Scott T. Reeves以及Mark S.George.Reducing Pain and Unpleasantness During Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation.Journal of ECT2006; 22:259-264]，使用神经阻滞[V.HAKKINEN,H.Eskola,A.Yli-Hankala,T. Nurmikko以及S.Kolehmainen.Which structures are sensitive to painful transcranial stimulation?Electromyogr.clin.Neurophysiol.1995,35:377-383]， 使用非常短的刺激脉冲[V.SUIHKO.Modelling the response of scalp sensory receptors to transcranial electrical stimulation.Med.Biol.Eng.Comput.,2002, 40,395-401]，通过增加电极大小来减少电流密度[Kristof VERHOEVEN和 J.Gert van Dijk.Decreasing pain in electrical nerve stimulation.Clinical Neurophysiology117(2006)972-978]，使用高阻抗电极[N.SHA,L.P.J. Kenney,B.W.Heller,A.T.Barker,D.Howard以及W.Wang.The effect of the impedance of a thin hydrogel electrode on sensation during functional electrical stimulation.Medical Engineering&Physics30(2008):739-746]，以及为患者 提供适合他们的个性的信息量[Anthony DELITTO,Michael J Strube,Arthur D Shulman,Scott D Minor.A Study of Discomfort with Electrical Stimulation. Phys.Ther.1992;72:410-424]。RIEHL的、标题为Reducing discomfort caused by electrical stimulation的专利US7614996公开了二次刺激的应用，其用来 抵消不舒适的一次刺激。减少疼痛的其它方法意图用于创伤性神经刺激[专 利US7904176，标题为Techniques for reducing pain associated with nerve stimulation，Ben-Ezra等]。
涉及由刺激引起的疼痛的额外考虑如下所示。当刺激在多个时间段进 程中重复时，患者可适应疼痛并逐渐显示出较少的不舒适。患者相对于他 们由刺激引起的疼痛阈值可能是异质的，包括有关性别和年龄的异质性。 个体皮肤的电性质每天不断变化并且可受到各种电极凝胶和电极糊的清 洁、磨损以及应用的影响。皮肤性质本身也可根据刺激持续时间、刺激时 间段之间的恢复时间、经皮电压、电流密度以及功率密度受到刺激的影响。 多个电脉冲的应用可导致不同的感知阈值或疼痛阈值和感觉水平，这取决 于脉冲被应用的间距和速率。两个电极之间的分离距离决定了来自所述电 极的感觉是单独的、重叠的还是合并的。可忍受的感觉的极限有时被认为 对应于0.5mA/cm2的电流密度，但实际上，疼痛与电流密度之间的函数关 系是非常复杂的。最大局部电流密度在产生疼痛方面可能是比平均电流密 度更加重要的，并且局部电流密度一般来说在电极下发生变化，例如，其 中沿所述电极的边缘或在“热点”处具有更大的电流密度。此外，疼痛阈值可 具有热分量和/或电化学分量以及电流密度分量。脉冲频率在疼痛的感知方 面发挥重要作用，其中涉及在一些频率而不是其它频率下的肌肉收缩，并 且其中疼痛感觉的空间幅度也是频率的函数。所述感觉也是波形(方波、正 弦、梯形等)的函数，特别是如果脉冲的持续时间小于1毫秒[Mark R. PRAUSNITZ.The effects of electric current applied to skin:A review for transdermal drug delivery.Advanced Drug Delivery Reviews18(1996): 395-425]。
考虑到存在如此多的在无创电刺激期间影响疼痛的可能性的变量(详细 的刺激波形、频率、电流密度、电极类型和几何形状、皮肤准备等)，考虑 到这些相同的变量必须被同时选择以便通过迷走神经刺激独立地产生所需 的治疗结果，并且考虑到还希望选择性地刺激迷走神经(例如，避免刺激膈 神经)，可理解的是，在本公开之前，尚未描述用于在颈部中完全无创地、 选择性地并且不引起实质性的疼痛地电刺激迷走神经的设备和方法。
申请人在实验过程中发现所公开的设备和方法，其中磁刺激设备是在 申请人的共同转让的、标题为Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy的共同待决的美国专利申请号12/964,050(SIMON等)中公开的。所 述刺激器使用了磁线圈，所述磁线圈被植入与任意取向的患者皮肤直接接 触的安全且实用的传导介质中，所述磁线圈尚未在其最接近的技术中进行 描述[Rafael CARBUNARU and Dominique M.Durand.Toroidal coil models for transcutaneous magnetic stimulation of nerves.IEEE Transactions on Biomedical Engineering48(4,2001):434-441；Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, Coil Designs for Localized and Efficient Magnetic Stimulation of the Nervous System.Ph.D.Dissertation,Department of Biomedical Engineering,Case Western Reserve，1999年5月.(UMI Microform Number:9940153,UMI Company,Ann Arbor MI)]。所述设计(其在本文中适用于表面电极)使得能够 将用于选择性地刺激深神经(如颈部中的迷走神经)的电场成形。此外，所述 设计对患者产生与本领域中目前已知的刺激器设备相比显著更少的疼痛或 不舒适(如果有的话)。相反，对于患者部分身体上的给定量的疼痛或不舒适 来说(例如，所述不舒适或疼痛开始的阈值)，所述设计实现了在皮肤下方的 刺激穿透的更大的深度。
图1是为了治疗医疗病状而用于将能量脉冲输送至神经的神经刺激/调 制设备300的示意图。如所示，设备300可包括脉冲发生器310；连接到脉 冲发生器310上的电源320、与脉冲发生器310连通并且连接到电源320上 的控制单元330；以及经由导线345连接到310上的电极340。
虽然在图1中示出了一对电极340，但实际上所述电极还可包括三个或 更多个完全不同的电极元件，其中的每一个都被串联或并联连接到脉冲发 生器310上。因此，在图1中示出的电极340共同表示所述设备的所有电 极。
在图1中标记为350的物品是体积块，所述体积块与电极340相邻， 填充有导电介质。如优选实施方案中所示，所述介质也是可变形的，以使 得当应用于身体表面时，它是形状配合的。因此，在导电介质350的外表 面处示出的弯曲或屈曲还对应于上面应用有传导介质350的身体表面上的 弯曲或屈曲，以便使所述介质与身体表面相邻。如下关于优选实施方案所 述，体积块350被电连接到患者身上在目标皮肤表面上，以便将实现患者 的神经或组织的刺激所需的穿过电极340的电流密度成形。如下关于本发 明的示例性实施方案另外所述，其中植入有电极340的传导介质不需要完 全围绕电极。
控制单元330控制脉冲发生器310来生成用于所述设备的电极中的每 一个的信号。当所述信号被经由电极340无创地应用于目标神经或组织时， 选择适用于改进特定医疗病状的信号。应指出，神经刺激/调制设备300可 由于其功能而被称为脉冲发生器。专利申请公布US2005/0075701和 US2005/0075702(两者均属于SHAFER，两者均以引用的方式并入本文，涉 及交感神经系统的神经元的刺激以减弱免疫响应)含有对可应用于本发明的 脉冲发生器的描述。通过举例，脉冲发生器300也是可商购的，如Agilent 33522A Function/Arbitrary Waveform Generator,Agilent Technologies,Inc., 5301Stevens Creek Blvd Santa Clara CA95051。
控制单元330还可包括通用计算机，所述通用计算机包括一个或多个 CPU、用于存储可执行计算机程序(包括所述系统的操作系统)并存储和检索 数据的计算机存储器、磁盘存储设备、用于接受来自所述系统的键盘和电 脑鼠标的外部信号以及任何外部提供的生理信号的通信设备(如串行端口和 USB端口)、用于数字化外部提供的模拟信号的模拟-数字转换器、用于向外 部装置(如包括所述系统的一部分的印刷机和调制解调器)发射数据并从所 述外部设备接收数据、用于在包括所述系统的一部分的监测器上生成信息 显示的硬件以及与上述部件互联的总线。因此，用户可通过以下各项来操 作系统：在装置(如键盘)上键入用于控制单元330的指令；并观察设备(如 系统的计算机监测器)上的结果；或将所述结果引导向印刷机、调制解调器 和/或存储磁盘。所述系统的控制可基于从外部提供的生理信号或环境信号 所测得的反馈。或者，控制单元330可具有紧凑简单的结构，例如，其中 用户可仅使用通/断开关和功率控制轮或钮来操作所述系统。
神经或组织刺激的参数包括功率电平、频率以及串持续时间(或脉冲 数)。每个脉冲的刺激特性(如穿透深度、强度及选择性)取决于上升时间和 转移到电极上的峰值电能以及由所述电极产生的电场的空间分布。所述上 升时间和峰值能量受刺激器和电极的电特性，以及受患者体内的电流区域 的解剖支配。在本发明的一个实施方案中，将脉冲参数以这种方式设定对 围绕正被刺激的神经的详细解剖进行说明[Bartosz SAWICKI,Robert ,,Jacek Starzyński,Wincenciak, Andrzej Rysz.Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation.第92-97 页：Krawczyk,A.Electromagnetic Field,Health and Environment:Proceedings of EHE'07.Amsterdam,IOS Press,2008]。脉冲可以是单相、双相或多相的。 本发明的实施方案包括具有固定频率的那些实施方案，其中串中的每个脉 冲具有相同的刺激间间隔；以及具有调制频率的那些实施方案，其中串中 的每个脉冲之间的间隔可改变。
图2A示出了根据本发明的实施方案的用于被应用于所选择神经的一 个部分或多个部分的刺激、阻断和/或调制脉冲的示例性电压/电流曲线图。 对于优选实施方案来说，电压和电流指的是由电极在患者体内无创地产生 的那些电压和电流。如所示，可使用脉冲发生器310完成用于到神经的所 述一个部分或多个部分的阻断和/或调制脉冲410的合适的电压/电流曲线图 400。在优选实施方案中，脉冲发生器310可使用电源320和控制单元330 来实施，所述控制单元具有(例如)处理器、时钟、存储器等，以便产生到电 极340上的脉冲串420，所述电极将刺激、阻断和/或调制脉冲410输送至 神经。可进行外部供电和/或再充电的神经刺激/调制设备300可具有其本身 的电源320。调制信号400的参数(如频率、振幅、工作周期、脉冲宽度、 脉冲形状等)是优选可编程的。外部通信设备可修改脉冲发生器编程，以便 改善治疗。
另外，或作为对实施用于产生到电极的刺激、阻断和/或调制脉冲的电 压/电流曲线图的调制单元的设备的替代方案，可采用专利公布号 US2005/0216062(所述专利公开的整个公开以引用的方式并入本文)中所公 开的设备。所述专利公布公开了多功能电刺激(ES)系统，所述多功能电刺激 系统被适配成产生影响用于不同的生物和生物医学应用的广谱的电磁或其 它形式的电刺激的输出信号，所述输出信号产生电场脉冲，以便无创地刺 激神经。所述系统包括具有被连接到多个不同的信号发生器上的选择器的 ES信号阶段，所述信号发生器各自产生具有完全不同的形状的信号(如正弦 波、方波或锯齿波)；或简单或复杂的脉冲，其参数相对于振幅、持续时间、 重复率以及其它变量可调节。在LIBOFF的公布中描述可由所述系统生成 的信号的实施例[A.R.LIBOFF.Signal shapes in electromagnetic therapies:a primer.第17-37页:Bioelectromagnetic Medicine(Paul J.Rosch和Marko S. Markov编写).New York:Marcel Dekker(2004)]。将来自ES中的所选择发生 器的信号送至至少一个输出阶段，在所述输出阶段中对所述信号进行处理， 以便产生具有所需极性的高或低的电压或电流输出，由此所述输出阶段能 够产生适用于其预期应用的电刺激信号。在所述系统中还包括测量阶段， 所述测量阶段测量并显示在正被处理的物质上操作的电刺激信号以及感测 在此物质中占优势的条件的各种传感器的输出，由此所述系统的用户可手 动调节所述系统或使得所述系统通过反馈自动调节，以便提供用户希望的 任何类型的电刺激信号，随后用户可在正被处理的物质上观察此信号的效 果。
刺激、阻断和/或调制脉冲信号410优选具有被选择来影响治疗效果(即， 刺激、阻断和/或调制所选择神经的传递的一些或所有)的频率、振幅、工作 周期、脉冲宽度、脉冲形状等。例如，所述频率可为大约1Hz或更大，如 在大约15Hz至50Hz之间，更优选大约25Hz。所述调制信号可具有被选 择来影响治疗效果的脉冲宽度，如大约20毫秒或更大，如大约20毫秒至 大约1000毫秒。例如，由在组织内在神经附近的设备所诱导的电场为10V/m 至600V/m，优选大约300V/m。所述电场的梯度可大于2V/m/mm。更一 般来说，所述刺激设备在神经附近产生足以导致所述神经去极化并达到动 作电位传播的阈值的电场，所述电场在1000Hz下是大约8V/m。
所公开的刺激器的目的是提供神经纤维选择性和空间选择性两者。空 间选择性可通过电极配置的设计来部分实现而神经纤维选择性可通过刺激 波形的设计来部分实现，但用于这两种类型的选择性的设计交织在一起。 这是因为(例如)波形可选择性地刺激两种神经中的仅一种，而不论它们是否 彼此接近，从而无需将刺激信号集中于所述神经的仅一种上[GRILL W和 Mortimer J T.Stimulus waveforms for selective neural stimulation.IEEE Eng. Med.Biol.14(1995):375–385]。这些方法与用于实现选择性神经刺激的其它 方法(如使用局部麻醉剂、应用压力、诱导局部缺血、冷却、使用超声、分 级增加刺激强度、利用轴突的绝对不应期以及应用刺激组块)互补或重叠 [John E.SWETT和Charles M.Bourassa.Electrical stimulation of peripheral nerve.In:Electrical Stimulation Research Techniques,Michael M.Patterson和 Raymond P.Kesner编写.Academic Press.(New York,1981)第243-295页]。
迄今为止，用于迷走神经刺激(VNS)的刺激波形参数的选择是高度经验 性的，其中所述参数围绕初始成功的某一组参数进行改变，试图要为每个 患者找到改善的一组参数。选择刺激参数的更有效的方法可能是选择模仿 试图间接刺激的大脑区域中的电活性的刺激波形，试图要排除自然发生的 电波形，如THOMAS等的、标题为Electrotherapy device using low frequency magnetic pulses的专利号US6234953以及GLINER等的、标题为Systems and methods for enhancing or affecting neural stimulation efficiency and/or efficacy 的申请号US20090299435中所建议。在寻找最佳设置时，还可反复地改变 刺激参数[专利US7869885，标题为Threshold optimization for tissue stimulation therapy，Begnaud等]。然而，一些VNS刺激波形(如本文所描述 的那些VNS刺激波形)通过试验和误差发现并且随后有意地对其进行改善。
创伤性迷走神经刺激通常使用方波脉冲信号。用于癫痫症和抑郁症的 VNS治疗的典型的波形参数值是：在1mA与2mA之间的电流、在20Hz 与30Hz之间的频率、250-500毫秒的脉冲宽度以及10%的工作周期(30s 的信号ON时间，和5min的信号OFF时间)。输出电流从0.25mA逐渐增 加到最大可忍受的水平(最大值，3.5mA)，其中典型的治疗设置在1.0mA 至1.5mA的范围内。更大的输出电流与增加的副作用(包括声音改变、咳嗽、 喉咙紧缩的感觉以及呼吸困难相关)。频率通常在抑郁症中是20Hz而在癫 痫症中是30Hz。以渐进、系统化的方式对所述疗法进行调节，以便个性化 针对每个患者的疗法。为了治疗偏头痛，典型的VNS参数是0.25mA至1mA 的电流、30Hz的频率、500毫秒的脉冲宽度以及每5min30s的‘开(ON)’ 时间。为了治疗偏头痛加上癫痫症，典型的参数是1.75mA、20Hz的频率、 250毫秒的脉冲宽度以及7s的‘开’时间和随后12s的‘关(OFF)’时间。为了 治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，典型的VNS波形参 数是：0.25mA至0.5mA的电流、20Hz的频率、500毫秒的脉冲宽度以及 每5min30s的‘开’时间[ANDREWS,A.J.,2003.Neuromodulation.I. Techniques-deep brain stimulation,vagus nerve stimulation,and transcranial magnetic stimulation.Ann.N.Y.Acad.Sci.993,1-13；LABINER,D.M.,Ahern, G.L.,2007.Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy: therapeutic parameter settings.Acta.Neurol.Scand.115,23-33；G.C.ALBERT, C.M.Cook,F.S.Prato,A.W.Thomas.Deep brain stimulation,vagal nerve stimulation and transcranial stimulation:An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release.Neuroscience and Biobehavioral Reviews33 (2009)1042-1060]。申请人发现，这些方波形对于无创VNS刺激来说不是 理想的，这是因为它们产生过度的疼痛。
前置脉冲和类似的波形修改已被建议为用于改善迷走及其它神经刺激 波形的选型恶性的方法，但申请人不认为它们是理想的[Aleksandra VUCKOVIC,Marco Tosato以及Johannes J Struijk.A comparative study of three techniques for diameter selective fiber activation in the vagal nerve:anodal block,depolarizing prepulses and slowly rising pulses.J.Neural Eng.5(2008): 275-286；Aleksandra VUCKOVIC,Nico J.M.Rijkhoff以及Johannes J. Struijk.Different Pulse Shapes to Obtain Small Fiber Selective Activation by Anodal Blocking-A Simulation Study.IEEE Transactions on Biomedical Engineering51(5,2004):698-706；Kristian HENNINGS.Selective Electrical Stimulation of Peripheral Nerve Fibers:Accommodation Based Methods.Ph.D. Thesis,Center for Sensory-Motor Interaction,Aalborg University,Aalborg, Denmark,2004]。
申请人还发现，由方形脉冲触发组成的刺激波形对于无创VNS刺激来 说不是理想的[M.I.JOHNSON,C.H.Ashton,D.R.Bousfield以及J.W. Thompson.Analgesic effects of different pulse patterns of transcutaneous electrical nerve stimulation on cold-induced pain in normal subjects.Journal of Psychosomatic Research35(2/3,1991):313-321；专利US7734340，标题为 Stimulation design for neuromodulation，Ridder]。然而，正弦脉冲触发是优 选刺激波形，如图2B和图2C中所示。如在那里所看到，个别正弦脉冲具 有τ的时期以及由N个所述脉冲组成的触发。这之后是无任何信号的时期 (触发间时期)。触发加上随后静默触发间时期的模式本身以T的时期进行重 复。例如，正弦时期τ可在大约50us至大约1ms之间，优选在大约100us 至400us之间，且更优选为大约200毫秒；每次触发的脉冲数(N)可在大约 2至20个脉冲之间，优选为大约4至10个脉冲，且更优选为5个脉冲；并 且触发接着是静默的触发间时期的整个模式可具有大约1Hz至100Hz的时 期(T)，优选为大约10Hz至35Hz，且更优选为大约25Hz或40000毫秒(在 图2C中示出T的小得多的值以便使得所述触发是可辨别的)。申请人没有 意识到所述波形已用于迷走神经刺激，但类似的波形已作为增加优秀运动 员的肌肉强度的手段用于刺激肌肉。然而，对于肌肉加强应用来说，所使 用的电流(200mA)可能是非常疼痛的并且两个数量级大于本文中针对VNS 所公开的数量级。
当这些示例性值用于T和τ时，所述波形与经皮神经刺激波形中所含 有的那些波形相比，在较高频率(1/200毫秒=5000/sec)下含有显著的傅里叶 分量，如当前所实践。此外，用于肌肉加强的信号可能不同于正弦信号(例 如，三角形信号)，并且参数τ、N以及T也可能与上文例示的值不同[A. DELITTO,M.Brown,M.J.Strube,S.J.Rose以及R.C.Lehman.Electrical stimulation of the quadriceps femoris in an elite weight lifter:a single subject experiment.Int J Sports Med10(1989):187-191；Alex R WARD,Nataliya Shkuratova.Russian Electrical Stimulation:The Early Experiments.Physical Therapy82(10,2002):1019-1030；Yocheved LAUFER和Michal Elboim. Effect of Burst Frequency and Duration of Kilohertz-Frequency Alternating Currents and of Low-Frequency Pulsed Currents on Strength of Contraction, Muscle Fatigue,and Perceived Discomfort.Physical Therapy88(10,2008): 1167-1176；Alex R WARD.Electrical Stimulation Using Kilohertz-Frequency Alternating Current.Physical Therapy89(2,2009):181-190；J.PETROFSKY,M. Laymon,M.Prowse,S.Gunda以及J.Batt.The transfer of current through skin and muscle during electrical stimulation with sine,square,Russian and interferential waveforms.Journal of Medical Engineering and Technology33(2, 2009):170-181；专利US4177819，标题为Muscle stimulating apparatus， KOFSKY等]。通过举例，图2B和图2C中示出的电场可具有17V/m的E 最大值，这足以刺激迷走神经，但显著低于刺激周围的肌肉所需的阈值。
为了将本文所公开的刺激器与用于无创电刺激的现有的电极和刺激器 相比较，首先总结由电极产生的电场和电流的相关物理学是有用的。根据 麦克斯韦尔方程(进行了麦克斯韦尔修正的安培定律)： ，其中B是磁场，J是电流密度，E是电场，∈是 介电常数，并且t是时间[Richard P.FEYNMAN,Robert B.Leighton以及 Matthew Sands.The Feynman Lectures on Physics.Volume II.Addison-Wesley Publ.Co.(Reading MA,1964)，15-15页]。
根据法拉第定律，。然而，为了当前的目的，可忽略磁 场B的变化，这样，且因此E可由标量电位 的梯度获得：。 一般来说，标量电位 和电场E是位置(r)和时间(t)的函数。
电流密度J也是位置(r)和时间(t)的函数，并且所述电流密度由电场和 传导率确定如下，其中传导率σ一般来说是张量并且是位置(r)的函数：
由于，因此，进行了麦克斯韦尔修正的安培定律可写为：
如果电流在基本上不可极化(即，不被认为是电介 质，以使得∈=0)的材料中流动，那么将J的表达式替换成上述安培定律的表 达式得到
如果电容效应无法忽略，那么涉及电位梯度的时间导数以更一般的表 达式出现，如通过将J和E的表达式替换成进行了麦克斯韦尔修正的安培定 律的发散而获得：
所述介电常数∈是位置(r)的函数并且一般来说是张量。所述介电常数由 身体的性质产生并且也可以是电极设计的性质[L.A.GEDDES,M.Hinds以 及K.S.Foster.Stimulation with capacitor electrodes.Med.and Biol.Eng.and Comput.25(1987):359-360]。由于所述时期，因此在身体内各点处的电位的 波形一般来说将相对于应用于所述一个或多个电极的所述一个或多个电压 信号的波形发生改变。此外，如果设备本身(或患者)中的材料的传导率是电 场或电位的函数，那么所述方程变成非线性的，这可显现出多个解决方案、 倍频及其它非线性性质。这个时间依赖性方程已进行了数值求解[KUHN A, Keller T.A3D transient model for transcutaneous functional electrical stimulation.Proc.10th Annual Conference of the International FES Society July 2005-Montreal,Canada:第1-3页；Andreas KUHN,Thierry Keller,Marc Lawrence,Manfred Morari.A model for transcutaneous current stimulation: simulations and experiments.Med Biol Eng Comput47(2009):279-289；N. FILIPOVIC,M.Nedeljkovic,A.Peulic.Finite Element Modeling of a Transient Functional Electrical Stimulation.Journal of the Serbian Society for Computational Mechanics1(1,2007):154-163；Todd A.KUIKEN,Nikolay S. Stoykov,Milica Popovic,Madeleine Lowery以及Allen Taflove.Finite Element Modeling of Electromagnetic Signal Propagation in a Phantom Arm.IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering9(4,2001): 346-354]。
在任何情况下，狄利克雷(D)边界条件限定了电压源，并且诺伊曼(N) 边界条件描述了交叉边界处的电场从皮肤到空气的性质，如下所示：
N：
其中n表示指向外的法向向量，即，与边界曲线正交的向量；并且V(t) 表示应用于电极的电压。因此，不存在任何传导电流可在空气/导体界面上 流动，这样根据界面边界条件，垂直于空气/导体界面的任何电流的组分必 须为零。在根据时间构建针对 的上述微分方程中，获得J的发散，这满足 了连续性方程：其中ρ是电荷密度。电荷守恒要求这 个方程的边在除了其中电荷被施加到系统上(注射或接收)的电极表面之外 的其他任何地方等于零。
本发明的目的是使拉长电场形成具有以下效果的形状：所述拉长电场 可平行于长神经(如颈部中的迷走神经)取向。如本文所使用的术语“使电场 成形”意指形成电场或其梯度，所述梯度一般来说在患者体中的给定深度的 刺激下不是径向对称的，特别是表征为是拉长或手指状的场，且还特别是 其中在某个方向上场的幅值可显现出超过一个空间最大值(即，可能是双峰 或多峰的)的场，这样使得最大值之间的组织可含有一个区域，横跨所述区 域的电流流动受到约束。电场的成形既指对其中存在显著电场的区域的定 界限，又指将所述方向的电场配置在那些区域内。本发明通过配置上文进 行了总结的方程内所存在的元素来这样做，包括(但不限于)可单独使用或组 合使用的以下示例性配置。
首先，不同轮廓或形状的电极影响了。例如，如果电极对比平坦是 弯曲的，或如果在所述系统中存在超过两个电极，那么电荷被以不同的方 式施加到所述系统上(注射或接收)。
第二，在以上边界条件下的电压值V(t)被操作来使电场成形。例如， 如果所述设备含有垂直或以可变角度彼此相对的两对电极，那么一对电极 上的电压的波形可能不同于第二对电极上的电压的波形，以使得它们产生 的叠加电场可显现出拍频，如已通过基于电极的刺激器[专利US5512057， 标题为Interferential stimulator for applying localized stimulation，REISS等] 以及听觉刺激器[专利号US5903516，标题为Acoustic force generator for detection,imaging and information transmission using the beat signal of multiple intersecting sonic beams，GREENLEAF等]进行尝试。
第三，以上方程中的标量电位 可被操作来使电场成形。 例如，这可通过改变导体/空气(或非导体)界面的边界来实现，从而形成不 同的边界条件。例如，传导材料可在接触患者皮肤之前穿过绝缘网中的传 导孔口，从而形成电场最大值的阵列。作为另一个实例，电极可被布置在 填充有传导材料的长管的末端上，或所述电极可位于填充有传导材料的弯 曲杯的底部上。在那些情况下，所述管或杯的尺寸将影响所产生的电场和 电流。
第四，传导率σ(方程J=σE中)可针对给定的边界条件，通过使用彼此 接触的两种或更多种不同的传导材料而在设备内在空间上改变。所述传导 率还可通过从半导体中构建一些传导材料而改变，这允许通过将所述半导 体暴露于它们敏感的试剂(如电场、特定波长的光、温度或所述设备的用户 能控制的其它某个环境变量)来在空间和时间上调节传导率。对于其中半导 体的传导率可接近零形成的特殊情况来说，这如上一段落中所述将近似界 面边界条件的强加。
第五，可在所述装置中使用具有高介电常数∈的介电材料(如Mylar、氯 丁橡胶、二氧化钛或钛酸锶)，(例如)以便允许到患者皮肤的电容电连接。 改变介电常数同时改变波形V(t)将尤其影响所述设备的操作，这是因为所 述介电常数在以下这个时期内出现：所述时期是电位的时间常数：
在本发明的配置中，电极位于填充有传导材料的容器中。在一个实施 方案中，所述容器含有孔，以使得所述传导材料(例如，传导凝胶)可通过所 述孔与患者的皮肤进行物理接触。例如，图1中的传导介质350可包括围 绕所述电极的室，所述室填充有具有近似粘度和机械一致性的凝胶除臭剂 的传导凝胶(例如，Right Guard Clear Gel from Dial Corporation,15501N.Dial Boulevard,Scottsdale AZ85260，所述传导凝胶的一种组合物包含聚合氯化 铝、山梨醇、丙二醇、聚二甲基硅氧烷硅油、环甲硅脂、乙醇/SD Alcohol40、 硅氧聚合体烷、四氯水合甘氨酸铝锆以及水)。将所述凝胶(其比常规的电极 凝胶粘性更低)通过具有开口的网维持在所述室内在所述设备与患者皮肤接 触的末端处。所述凝胶没有泄漏出去，并且它可用简单的螺钉驱动活塞来 分配。
在另一个实施方案中，所述容器本身由传导弹性体(例如，填充有干碳 的硅弹性体)制成，通过所述弹性体本身与患者电接触，从而可能穿过传导 材料的额外外部涂层。在本发明的一些实施方案中，所述传导介质可以是 填充有传导凝胶或传导粉末的气球，或所述气球可广泛地由可变性的传导 弹性体构建而成。所述气球符合皮肤表面，这去除了任何空气，从而允许 大的电场在组织中的高阻抗匹配以及大的电场到组织上的传导。
琼脂也可以作为传导凝胶的一部分使用，但它不是优选的，这是因为 琼脂及时降解，针对皮肤使用不理想，并且在清洁患者时呈现出困难。不 是使用琼胶作为传导介质，而是反而可使电极与所述琼胶在传导溶液(如1- 10%NaCl)中接触，所述传导溶液还使导电界面与人类组织接触。所述界面 是有用的，这是因为它允许电流从电极流入组织中并支撑传导介质，其中 所述设备可被完全密封。因此，所述界面是插入在所述传导介质与患者皮 肤之间的材料，这允许所述传导介质(例如，盐溶液)缓慢泄漏穿过所述界面， 从而允许电流流到皮肤上。一些界面(图1中的351)公开如下。
一个界面包含传导材料，所述传导材料是亲水性的，如Tecophlic，来 自The Lubrizol Corporation,29400Lakeland Boulevard,Wickliffe,Ohio 44092。所述材料在水中吸收它的重量的10%-100%，这使得它是高度导电 的，同时仅仅允许最小的整体流体流动。
可用作界面的另一种材料是水凝胶，如标准EEG、EKG以及TENS电 极上所使用的水凝胶[Rylie A GREEN,Sungchul Baek,Laura A Poole-Warren 以及Penny J Martens.Conducting polymer-hydrogels for medical electrode applications.Sci.Technol.Adv.Mater.11(2010)014107(13pp)]。例如，所述 水凝胶可以是以下低变应原的、抑菌电极凝胶：SIGNAGEL Electrode Gel from Parker Laboratories,Inc.,286Eldridge Rd.,Fairfield NJ07004。另一个实 例是KM10T水凝胶，来自Katecho Inc.,4020Gannett Ave.,Des Moines IA 50321。
第三类型的界面可由具有高介电常数的非常薄的材料(如用于制作电容 器的那些材料)制成。例如，Mylar可以亚微米厚度制成并且具有大约3的 介电常数。因此，在几千赫或更高的刺激频率下，Mylar将会将信号通过所 述Mylar电容性地连接，这是因为它将具有可与皮肤本身的阻抗相比的阻 抗。因此，所述Mylar将使电极和传导溶液与组织隔离，但还是允许电流 通过。
图1中的刺激器340并排地示出了两个等效电极，其中电流将在相反 的方向上穿过所述两个电极。因此，所述电流将从一个电极流过组织并且 返回穿过另一个电极，从而使彼此分离的电极的传导介质内的电路完整。 在此配置中使用两个等效电极的优点是此设计将增加它们之间的电场梯度 的幅值，这对于激发长的、直轴突(如颈部中的迷走神经及其它深外周神经) 是至关重要的。
在图3A中示出刺激器的优选实施方案。在图3B中示出刺激器的沿其 长轴线的横截面图。如所示，刺激器(30)包括两个头(31)和将它们连接起来 的本体(32)。每个头(31)都含有刺激电极。刺激器(32)的本体含有用于产生 驱动电极的信号的电子部件和电池组(未示出)，所述电子部件和电池被定位 在图3B中所示的绝缘板(33)后面。然而，在本发明的其它实施方案中，产 生应用于电极的信号的电子部件可以分开，但使用导线连接到电极头(31) 上。此外，本发明的其它实施方案可含有单个所述头或超过两个头。
刺激器(31)的头被应用于患者身体的表面上，在此期间所述刺激器可由 带或框架(未示出)固持就位，或所述刺激器可用手固持在患者的本体上。在 任一种情况下，刺激功率的电平可通过轮(34)进行调节，所述轮还充当通/ 断开关。当功率被应用于所述刺激器上时，灯(35)照亮。可提供任选的盖来 盖住刺激器头(31)中的每一个，以便在不使用时保护所述设备，以避免意外 的刺激，以及防止所述头内的材料泄漏或干燥。因此，在本发明的这个实 施方案中，刺激器的机械和电子部件(脉冲发生器、控制单元以及电源)是紧 凑、便携的且操作简单。
在图4中更详细地示出刺激器头的不同实施方案的构造。现参照图4A 中所示的分解图，电极头由以下各项组装而成：咬封盖(41)，所述咬封盖充 当用于介电或传导膜(42)的气鼓；具有开窗垫的圆盘(43)或者具有开窗垫的 圆盘(43’)；顶部杯形件(head-cup)(44)；以及电极(45)，它也是螺钉。示出 了圆盘(43)的两个实施方案。优选实施方案(43)是固体的、通常均匀传导的 圆盘(例如，金属如不锈钢)，所述圆盘在一些实施方案中可能是柔性的。用 于传导界面的材料一般来说可以是任何生物相容的、导电材料，所述材料 在体温下保持固体并且不对水或传导流体(如不锈钢、锗、钛等等)起化学反 应。还示出了圆盘(43’)的替代实施方案，所述圆盘是不传导的(例如，塑料) 孔口筛，所述孔口筛允许电流穿过其孔口。在每个刺激器中所看到的电极 (45，在图1中也为340)具有其尖端平整的螺钉的形状。所述尖端的指向将 使得电极更具有点源，以使得用于电位的上述方程可具有更密切地对应于 远场近似的解。电极表面的制圆或使得所述表面具有另一种形状将同样影 响边界条件。在图4B中示出刺激器头的完成的组装，图4B还示出了如何 将所述头附接到刺激器(47)的本体上。
膜(42)通常充当在图1中示出为351的界面。例如，膜(42)可由介电(不 导电)材料(如Mylar(双轴取向的聚对苯二甲酸乙二醇酯，也称为BoPET)薄 片制成。在其它实施方案中，所述膜可由传导材料制成，如Tecophlic材料 薄片，来自Lubrizol Corporation,29400Lakeland Boulevard,Wickliffe,Ohio 44092。在图4A中所示的一个实施方案中，替代圆盘(43’)的孔口可打开， 或所述孔口可堵塞有传导材料，例如，KM10T水凝胶，来自Katecho Inc., 4020Gannett Ave.,Des Moines IA50321。如果所述孔口被如此堵塞，并且膜 (42)由传导材料制成，那么所述膜变成任选的，并且塞子充当图1中所示的 界面351。
顶部杯形件(44)填充有传导材料(图1中的350)，例如，SIGNAGEL电 极凝胶，来自Parker Laboratories,Inc.,286Eldridge Rd.,Fairfield NJ07004。 刺激器的咬封盖(41)、孔口筛圆盘(43’)、顶部杯形件(44)以及本体由不传导 材料(如丙烯腈丁二烯苯乙烯)制成。所述顶部杯形件从其顶面到电极的深度 可在1厘米与6厘米之间。所述顶部杯形件可具有与图4中所示不同的屈 曲，或它可以是管状或圆锥形的或具有将影响洛伊曼边界条件的某个其它 内表面几何形状。
图4C中所示的刺激器头的替代实施方案也含有咬封盖(41)、由介电或 传导材料制成的膜(42)、顶部杯形件(44)以及也是螺钉(45)的电极。这个替 代实施方案不同于在图4A和图4B中关于被提供给膜(42)的机械支撑所示 的实施方案。然而，所述圆盘(43)或(43’)已在其它实施方案中提供了对所述 膜的机械支撑，在替代实施方案中，向所述膜提供加强环(40)。所述加强环 停留在被放置在顶部杯形件(44)中的不传导的支架(49)上，并将不传导的支 架环(48)放置在支架(49)中的凹口内来将所述支架固持就位。替代实施方案 的优点是在无圆盘(43)或(43’)的情况下，电流可较少受限制地穿过膜(42)， 特别是如果所述膜是由传导材料制成的话。此外，虽然支柱和支柱环在这 个替代实施方案中由不传导材料制成，但所述设计可被适配来将额外的电 极或其它传导元件放置在顶部杯形件内，以用于刺激器头的其它更专业的 配置，所述刺激器头的内含物将影响由所述设备生成的电场。在图4D中示 出了替代刺激器头的完成的组装，而不示出其到刺激器的本体上的附接。 实际上，可能将引线插入电极(45)的头下方，并且将所述电极附接到刺激器 的信号生成电子设备上的很多其它方法在本领域中是已知的。
如果膜(42)由传导材料制成，并且图4A中的圆盘(43)由固体传导材料 (如不锈钢)制成，所述膜变成任选的，并且所述圆盘充当图1中所示的界面 351。因此，在图4E和图4F中示出了无所述膜的实施方案。图4E表明， 所述设备的这个版本包括无法吸收流体(43)的固体(但在某些实施方案中可 能是柔性的)传导圆盘；里面或上面放置有所述圆盘的不传导的刺激器头(44) 以及也是螺钉的电极(45)。如图4F中所看到，这些物品被组装来变成密封 的刺激器头，所述刺激器头被附接到刺激器(47)的本体上。圆盘(43)可旋拧 到刺激器头(44)中，所述圆盘可用粘合剂附接到所述头上，或所述圆盘可通 过本领域已知的其它方法来附接。刺激器头盖的室填充有传导凝胶、流体 或糊，并且由于圆盘(43)和电极(45)紧密地密封在刺激器顶部杯形件(44)上， 因此所述刺激器头内的传导材料无法泄漏出来。
在本发明的优选实施方案中，界面(在图1中为351，或在图4中为42) 由具有高介电常数的非常薄的材料(如用于制作电容器的材料)制成。例如， 所述界面可以是介电常数为大约3的具有亚微米厚度(优选在0.5至1.5微米 范围内)的Mylar。由于Mylar的一侧是光滑的，而另一侧是显微镜下粗糙 的，因此本发明考虑两种不同的配置：其中光滑侧朝向患者皮肤取向的一 种配置以及其中粗糙侧是如此取向的另一种配置。因此，在几千赫或更高 的刺激傅里叶频率下，介电界面将会通过它本身与信号电容性地连接，这 是因为它将具有可与皮肤的阻抗相比的阻抗。因此，所述介电界面将使刺 激器的电极与组织隔离，但还是允许电流通过。在本发明的优选实施方案 中，神经的无创电刺激大致基本上电容性地完成，这减少了欧姆刺激的量， 从而减少了患者在组织表面上感受到的感觉。这将对应于(例如)其中至少 30%、优选至少50%的刺激神经的能量来自通过刺激器界面进行的电容连 接，而不是来自欧姆连接的情况。换句话说，电压降的实质部分(例如，50%) 横跨介电界面，而剩余部分穿过组织。
在某些示例性实施方案中，所述界面和/或其下面的机械支撑物包含也 将提供对所述设备的内部的实质性或完整的密封的材料。这阻止了传导材 料(如凝胶)从所述设备的内部的任何泄漏并且还阻止了任何流体进入所述 装置中。另外，这个特征允许用户很容易地清洁介电材料的表面(例如，用 异丙醇或类似的消毒剂)，从而避免在所述设备的随后使用期间的潜在污染。 一种所述材料如上所述是由不锈钢圆盘支撑的Mylar薄片。
针对介电常数的材料的选择涉及至少两个重要的变量：(1)界面的厚度； 以及(2)材料的介电常数。界面越薄和/或材料的介电常数越高，横跨介电界 面的电压降就越低(因此所需驱动电压就越低)。例如，在使用Mylar的情况 下，在介电常数为大约3时，厚度可为大约0.5至5微米(优选大约1微米)。 对于压电材料如钛酸钡或PZT(锆钛酸铅)来说，厚度可为大约100-400微米 (优选大约200微米或0.2mm)，这是因为介电常数>1000。
在另一个实施方案中，所述界面包含流体可渗透材料，所述材料允许 电流穿过所述材料的可渗透部分。在这个实施方案中，传导介质(如凝胶) 优选位于所述一个或多个电极与所述可渗透的界面之间。所述传导介质提 供用于电子的传导通路，以便穿过所述可渗透的界面到达所述界面的外表 面并到达患者皮肤。
所公开的刺激性、无创电容刺激器(在下文中更普遍称为电容电极)的新 颖性之一出现，因为它使用低压(一般来说低于100伏)的电源，这可能通过 使用合适的刺激波形(如本文所公开的波形)来进行(图2B和图2C)。另外， 所述电容电极允许使用界面，所述界面提供了对所述设备的内部的更充分 的密封。所述电容电极可通过将少量的传导材料(例如，如上所述传导凝胶) 应用于其外表面来使用。在一些实施方案中，所述电容电极还可通过与干 燥皮肤接触来使用，从而避免将电极凝胶、糊或其它电解材料应用于患者 皮肤的不方便性，并且避免与电极糊和凝胶的干燥相关的问题。在将所述 电极凝胶与皮肤接触而放置后，所述干燥电极将特别适用于显现出皮肤炎 的患者[Ralph J.COSKEY.Contact dermatitis caused by ECG electrode jelly. Arch Dermatol113(1977):839-840]。所述电容电极还可用于接触已潮湿(例 如，用自来水或更常规的电解材料)的皮肤，以便使得电极-皮肤接触(这里 为介电常数)更均匀[A L ALEXELONESCU,G Barbero,F C M Freire以及R Merletti.Effect of composition on the dielectric properties of hydrogels for biomedical applications.Physiol.Meas.31(2010)S169-S182]。
如下所述，电容生物医学电极是本领域已知的，但当用于无创地刺激 神经时，当前使用高电压电源来进行所述刺激。否则，电容生物医学电极 的在先使用已限于创伤性的、植入应用；限于涉及监测或记录信号而不是 刺激组织的无创应用；限于涉及刺激除神经之外的某种神经(例如，肿瘤) 的无创应用；或在电外科手术中作为离散电极。
盼望已久但未解决的需要的证据以及其他人未能解决由本发明解决的 问题(神经的低电压、无创电容刺激)的证据由KELLER和Kuhn提供，他们 检查GEDDES等的先前的高电压电容刺激电极并写出“当介电材料的高电 压击穿的固有危险可被消除时，电容刺激将是激活肌肉神经和纤维的优选 方式。未来研究的目标可以是改善且超薄的介电箔的研发，以使得可降低 高的刺激电压。”[L.A.GEDDES,M.Hinds以及K.S.Foster.Stimulation with capacitor electrodes.Medical and Biological Engineering and Computing 25(1987):359-360；Thierry KELLER和Andreas Kuhn.Electrodes for transcutaneous(surface)electrical stimulation.Journal of Automatic Control, University of Belgrade18(2,2008):35-45，39页]。应理解，在美国，根据2005 年国家电气规范，高电压时超过600V的任何电压。BARTROW等的、标 题为Electro-physiotherapy apparatus的专利US3077884以及HICKEY的、 标题为Neuromuscular therapy device的US4144893也描述了高电压电容刺 激电极。JUOLA等的、标题为Capacitive medical electrode的专利US7904180 描述了电容电极，所述电容电极包括经皮神经刺激作为一个预期应用，但 所述专利没有描述用于所述经皮刺激的刺激电压或刺激波形和频率。PALTI 的、标题为Electrodes for applying an electric field in-vivo over an extended period of time的专利US7715921以及PALTI的、标题为Treating a tumor or the like with an electric field的US7805201也描述了电容刺激电极，但所述 专利意图用于治疗肿瘤、不公开涉及神经的用途并且教导在50kHz至大约 500kHz范围内的刺激频率。
本发明使用与研发超薄介电箔不同的方法来降低高的刺激电压，即， 使用合适的刺激波形，如本文所公开的波形(图2B和图2C)。所述波形在与 用于经皮神经刺激的波形相比更高的频率下具有显著的傅里叶分量，如当 前所实践。因此，本领域技术人员尚未将所要求的元素结合起来，这是因 为经皮神经刺激仅在更低的频率下用具有显著傅里叶分量的波形进行，而 无创电容神经刺激在更高的电压下进行。实际上，所述结合起来的元素并 不仅仅执行每个元素单独执行的功能。可将所述介电材料与皮肤接触而单 独放置，以便进行无导电膏或干燥刺激，其中尽管具有高的刺激电压，但 仍具有比与欧姆刺激相关更均匀的电流密度[L.A.GEDDES,M.Hinds以及 K.S.Foster.Stimulation with capacitor electrodes.Medical and Biological Engineering and Computing25(1987):359-360；Yongmin KIM,H.Gunter Zieber以及Frank A.Yang.Uniformity of current density under stimulating electrodes.Critical Reviews in Biomedical Engineering17(1990,6):585-619]。 关于所述波形元素，在与当前用于经皮神经刺激的波形相比更高的频率下 具有显著傅里叶分量的波形可用于选择性地刺激深神经并且避免刺激其它 神经，如在本文中针对无创电极和电容电极两者所公开。但所述两个元素(介 电界面和波形)的结合使得可能在不使用高刺激电压的情况下电容性地刺激 神经，就像当前所实践的一样。
使用高介电常数的材料来覆盖金属生物医学电极很显然首先由 PATZOLD等在1940年针对透热疗法应用而公开[专利US2220269，标题为 Electrode means，PATZOLD等]。在20世纪60年代和20世纪70年代早期， 电容电极的公开由以下事实推动：作为假体植入物而创伤性地使用的其它 (非电容、欧姆)电极显现出不希望的电化学极化。如果所述电极由贵金属制 成，那么所述极化浪费刺激能量，这在所述电极用作电池供电植入物(例如， 心脏起搏器)时是一个问题。如果所述电极由非贵金属制成，那么电解腐蚀 反应也在所述电极的表面上发生，以使得所述电极可被损坏，并且有毒物 质潜在地可沉积在患者体内。此外，对于可极化的电极来说，电极-电解质 相互作用的性质使得不希望的电子非线性出现。使用不可极化的Ag/AgCl 电极来创伤性地刺激不是这些问题的解决方案，这是因为银的毒性[Wilson GREATBATCH,Bernard Piersma,Frederick D.Shannon以及Stephen W. Calhoun,Jr.Polarization phenomena relating to physiological electrodes.Annals New York Academy of Science167(1969,2):722-44]。
鉴于以上考虑，一些调查员描述了不会生成有毒产物的电容电极，其 中它们的植入将接触体液。所述有毒电解产物通过电容电极来避免，这是 因为所述电极的金属被绝缘介电材料围绕。MAURO描述了电容电极，其 中绝缘导线被盐溶液围绕，所述盐溶液进而与接触神经或组织的电解质直 接连通。所述电解溶液的连通由用于流体的塑料管或单个导管孔提供。在 1971年，SCHALDACH描述了植入式心脏起搏器电极，其中氧化钽的薄介 电层覆盖金属电极尖端的表面。在1973年和1974年，GUYTON和Hambrecht 考虑使用其它介电材料来涂敷植入式刺激电极，包括钛酸钡和相关陶瓷介 质、有机介电材料(如Teflon、Parylene及Mylar、及Parylene C.[Alexander MAURO.Capacity electrode for chronic stimulation.Science132(1960):356； Max SCHALDACH.New pacemaker electodes.Transactionsactions of the American Society for Artificial Internal Organs17(1971):29-35；David L. GUYTON和F.Terry Hambrecht.Capacitor electrode stimulates nerve or muscle without oxidation-reduction reaction.Science181(1973,4094):74-76； David L.GUYTON和F.Terry Hambrecht.Theory and design of capacitor electrodes for chronic stimulation.Medical and Biological Engineering12(1974, 5):613-620]。然而，所述植入式电容电极的使用受到限制，这是因为它们 可能几乎没有提供关于有毒产物的腐蚀和生成优于一些非电容植入式电极 的改善。这是因为对于贵金属电极(特别是由铂和铂铱合金制成的那些电极) 来说，感应电流反应局限于表面单层，以使得这些电极通常被描述为是伪 电容的，尽管事实是横跨贵金属电极界面发生电子转移[Stuart F.Cogan. Neural Stimulation and Recording Electrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng. 10(2008):275-309]。
在20世纪70年代早期期间，当研发植入式电容电极用于刺激时，同 时研发无创电容电极用于监测或记录目的，其目的是避免电极糊或导电膏 的使用。所述无导电膏电极将不希望用于涉及长期监测或记录来自行动患 者、危重患者、飞行员或宇航员的生理信号的情况。LOPEZ和Richardson (1969年)描述了用于记录ECG的电容电极。POTTER(1970年)描述了具有 柴堆清漆介电(pyre varnish dielectric)的电容电极，用于记录EMG。POTTER 和Portnoy(1972年)描述了具有集成阻抗变压器的电容电极。MATSUO等 (1973年)描述了用于测量EEG的电容电极。向EVERETT等、KAUFMAN 以及FLETCHER等颁布用于电容电极或系统的专利[Alfredo LOPEZ,Jr.以 及Philip C.Richardson.Capacitive electrocardiographic and bioelectric electrodes.IEEE Trans Biomed Eng.16(1969,1):99；Allan POTTER. Capacitive type of biomedical electrode.IEEE Trans Biomed Eng.17(1970,4): 350-351；专利US3568662，标题为Method and apparatus for sensing bioelectric potentials，EVERETT等；R.M.DAVID和W.M.Portnoy.Insulated electrocardiogram electrodes.Med Biol Eng.10(1972,6):742-51；专利 US3744482，标题为Dry contact electrode with amplifier for physiological signals，KAUFMAN等；MATSUO T,Iinuma K,Esashi M.A barium-titanate-ceramics capacitive-type EEG electrode.IEEE Trans Biomed Eng20(1973,4):299-300；专利US3882846，标题为Insulated electrocardiographic electrodes，FLETCHER等]。
应理解，虽然无创电容电极可用作干燥、无导电膏的电极，但它们还 可用于接触已潮湿(例如，用自来水或更常规的电解材料)的皮肤，以便使得 电极-皮肤接触(这里为介电常数)更均匀。实际上，来自皮肤的汗水将为电 极与皮肤界面之间的边界提供一些水分。此外，不是所有的无创、无导电 膏电极都是电容电极[BERGEY,George E.,Squires,Russell D.以及Sipple, William C.Electrocardiogram recording with pasteless electrodes.IEEE Trans Biomed Eng.18(1971,3):206-211；GEDDES LA,Valentinuzzi ME.Temporal changes in electrode impedance while recording the electrocardiogram with "dry"electrodes.Ann Biomed Eng.1(1973,3):356-67；DELUCA CJ,Le Fever RS,Stulen FB.Pasteless electrode for clinical use.Med Biol Eng Comput. 17(1979,3):387-90；GONDRAN C,Siebert E,Fabry P,Novakov E,Gumery PY. Non-polarisable dry electrode based on NASICON ceramic.Med Biol Eng Comput.33(1995,3Spec No):452-457；Yu Mike CHI,Tzyy-Ping Jung以及 Gert Cauwenberghs.Dry-Contact and noncontact biopotential electrodes: methodological review.IEEE Reviews in Biomedical Engineering3(2010): 106-119；Benjamin BLANKERTZ,Michael Tangermann,Carmen Vidaurre, Siamac Fazli,Claudia Sannelli,Stefan Haufe,Cecilia Maeder,Lenny Ramsey, Irene Sturm,Gabriel Curio以及Klaus-Robert Müller.The Berlin brain-computer interface:non-medical uses of BCI technology.Front Neurosci. 4(2010):198.doi:10.3389/fnins.2010.00198，第1-17页]。此外，应指出，声 称是无创的一些干燥电极实际上是微创性的，这是因为它们具有刺穿皮肤 的微端[N.S.DIAS,J.P.Carmo,A.Ferreir da Silva,P.M.Mendes,J.H.Correia. New dry electrodes based on iridium oxide(IrO)for non-invasive biopotential recordings and stimulation.Sensors and Actuators A164(2010):28–34；专利 US4458696，标题为T.E.N.S.Electrode，LARIMORE；US5003978，标题为 Non-polarizable dry biomedical electrode，DUNSEATH Jr.]。
上述无创电容电极的缺点包括对运动伪差的易感性、高的固有噪声电 平以及在存在汗水时对变化的易感性，这实际上往往比它们无导电膏或干 燥的优点以及均匀电流密度的显现更有利。然而，近年来，所述电极已经 以甚至在不接触皮肤的情况下使用为目的而进行了改善，其中当所述电极 被放置在衣服、头部和胸带、椅子、床等等内时，所述电极可记录个体的 ECG或EEG[Yu Mike CHI,Tzyy-Ping Jung以及Gert Cauwenberghs. Dry-Contact and noncontact biopotential electrodes:methodological review. IEEE Reviews in Biomedical Engineering3(2010):106-119；Jaime M.LEE, Frederick Pearce,Andrew D.Hibbs,Robert Matthews以及Craig Morrissette. Evaluation of a Capacitively-Coupled,Non-Contact(through Clothing) Electrode or ECG Monitoring and Life Signs Detection for the Objective Force Warfighter.Paper presented at the RTO HFM Symposium on“Combat Casualty Care in Ground Based Tactical Situations:Trauma Technology and Emergency Medical Procedures”，保留在St.Pete Beach,USA,16-18页，2004年8月， 并且公布在RTO-MP-HFM-109：第25-1页至第25-10页；HEUER S.,Martinez, D.R.,Fuhrhop,S.,Ottenbacher,J.Motion artefact correction for capacitive ECG measurement.Biomedical Circuits and Systems Conference(BioCAS) Proceeding26-28，2009年11月，113-116页；Enrique SPINELLI和Marcelo Haberman.Insulating electrodes:a review on biopotential front ends for dielectric skin-electrode interfaces.Physiol.Meas.31(2010)S183-S198；A SEARLE和L Kirkup.A direct comparison of wet,dry and insulating bioelectric recording electrodes.Physiol.Meas.21(2000):271-283；专利US7173437，标 题为Garment incorporating embedded physiological sensors，HERVIEUX等； US7245956，标题为Unobtrusive measurement system for bioelectric signals， MATTHEWS等]。那些公开解决了运动伪差和噪声的问题。对于接触电容 电极来说，可通过将预期通道平行于电极表面放置在介电材料的皮肤侧表 面中，将吸收性材料放置在所述电极的外围，然后将汗液引流穿过所述通 道进入所述吸收性材料中来解决汗水的问题，
电容电极也已用于刺激除神经之外的组织。所述电容电极作为离散电 极用于电外科手术中[专利US4304235，标题为Electrosurgical electrode， KAUFMAN；US4387714，标题为Electrosurgical dispersive electrode， GEDDES等；US4669468，标题为Capacitively coupled indifferent electrode， CARTMELL等；Yongmin KIM,H.Gunter Zieber以及Frank A.Yang. Uniformity of current density under stimulating electrodes.Critical Reviews in Biomedical Engineering17(1990,6)585-619]。电容电极还已用于通过在肿瘤 附近植入一对绝缘导线来创伤性地治疗肿瘤[Eilon D.Kirson,Zoya Gurvich, Rosa Schneiderman,Erez Dekel,Aviran Itzhaki,Yoram Wasserman,Rachel Schatzberger以及Yoram Palti.Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields.Cancer Research64(2004):3288-3295]。类似地，所 述电容电极还已用于无创地治疗肿瘤[专利US7715921，标题为Electrodes for applying an electric field in-vivo over an extended period of time，PALTI； US7805201，标题为Treating a tumor or the like with an electric field，PALTI]。 然而，涉及刺激除神经之外的组织的这些应用及其它无创记录应用以及创 伤性应用均未公开将显现出如何使用电容电极来使用低电压刺激器无创地 刺激神经的方法和设备。
在图5中示出了所公开的刺激器的另一个实施方案，图5示出了设备， 其中导电材料被从所述装置分配到患者皮肤。在这个实施方案中，界面(在 图1中为351)是其本身的传导材料。图5A和图5B分别提供了电刺激器50 的外表面的俯视图和仰视图。图5C提供了在沿刺激器50的长轴剖切以揭 示所述刺激器的内部后它的仰视图。
图5A和图5C示出了具有开口的网51，所述开口允许传导凝胶从刺激 器的内部传到患者皮肤的表面上在神经或组织刺激的位置处。因此，所述 具有开口的网51是应用于患者皮肤的刺激器的一部分，传导材料可通过所 述网进行分配。在任何给定的刺激器中，在图5A中在两个网开口51之间 的距离是恒定的，但应理解，不同的刺激器可以不同的网间距离来建造， 以便适应个别患者的解剖学与生理学。或者，可使得所述网间距离是可变 的，如在一副望远镜的目镜中所示。还提供盖帽(未示出)来紧靠地配合在刺 激器壳体和网开口51的顶部上方，以便当所述设备未使用时，阻止所述壳 体的传导介质泄漏或干燥。
图5B和图5C示出了自足式刺激器50的底部。通/断开关52通过端口 54附接，并且功率电平控制器53通过另一个端口54附接。所述开关被连 接到电池电源(在图1中为320)上，并且所述功率电平控制器被附接到所述 设备的控制单元(在图1中为330)上。所述电源电池和功率电平控制器以及 脉冲发生器(在图1中为310被定位在(但未示出)刺激器50的壳体的后隔室 55中。
个别导线(未示出)将脉冲发生器(在图1中为310)连接到所述刺激器的 电极56上。所述两个电极56在这里被示出为是位于刺激器50的头隔室57 与后隔室55之间的椭圆形金属圆盘。分区58将所述两个头隔室57中的每 一个彼此分离并且从单个后隔室55中分离出来。每个分区58还将其对应 电极固持就位。然而，可去除每个电极56，以便将导电凝胶(在图1中为350) 添加到每个头隔室57上。每个分区58还可滑向所述设备的头，以便将传 导凝胶通过网开孔51分配。因此，每个分区58的位置决定了其电极56与 网开口之间51的距离59，所述距离是可变的以便通过网开口51获得最佳 均匀的电流密度。刺激器50的外部壳体以及每个头隔室57的壳体及其分 区58由电绝缘材料(如丙烯腈丁二烯苯乙烯)制成，以使得所述两个头隔室 彼此电绝缘。
尽管图5中的实施方案示出为是非电容刺激器，但应理解，可通过将 网开口51更换为介电材料(如Mylar薄片)或通过用所述介电材料的薄片覆 盖网开口51来将所述非电容刺激器转换成电容刺激器。
在优选实施方案中，电极由金属(如不锈钢)制成。然而，在其它实施方 案中，所述电极可具有很多其它大小和形状，并且它们可由其它材料制成 [Thierry KELLER和Andreas Kuhn.Electrodes for transcutaneous(surface) electrical stimulation.Journal of Automatic Control,University of Belgrade, 18(2,2008):35-45；G.M.LYONS,G.E.Leane,M.Clarke-Moloney,J.V.O’Brien, P.A.Grace.An investigation of the effect of electrode size and electrode location on comfort during stimulation of the gastrocnemius muscle.Medical Engineering & Physics26(2004)873–878；Bonnie J.FORRESTER和Jerrold S. Petrofsky.Effect of Electrode Size,Shape,and Placement During Electrical Stimulation.The Journal of Applied Research4,(2,2004):346-354；Gad ALON, Gideon Kantor and Henry S.Ho.Effects of Electrode Size on Basic Excitatory Responses and on Selected Stimulus Parameters.Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy.20(1,1994):29-35。
例如，可存在超过两个电极；所述电极可包括多个同心环；并且所述 电极可以是圆盘形的或具有非平面的几何形状。所述电极可由具有不同传 导性质的其它金属或电阻材料如充满碳的硅橡胶制成[Stuart F.COGAN. Neural Stimulation and Recording Electrodes.Annu.Rev.Biomed.Eng.2008. 10:275-309；Michael F.NOLAN.Conductive differences in electrodes used with transcutaneous electrical nerve stimulation devices.Physical Therapy 71(1991):746-751]。
尽管所述电极可由传导材料的阵列组成，但图3至图5中所示的实施 方案避免了阵列或栅格电极的复杂性和费用[Ana POPOVIC-BIJELIC, Goran Bijelic,Nikola Jorgovanovic,Dubravka Bojanic,Mirjana B.Popovic以 及Dejan B.Popovic.Multi-Field Surface Electrode for Selective Electrical Stimulation.Artificial Organs29(6,2005):448-452；Dejan B.POPOVIC和 Mirjana B.Popovic.Automatic determination of the optimal shape of a surface electrode:Selective stimulation.Journal of Neuroscience Methods178(2009) 174-181；Thierry KELLER,Marc Lawrence,Andreas Kuhn,and Manfred Morari.New Multi-Channel Transcutaneous Electrical Stimulation Technology for Rehabilitation.Proceedings of the28th IEEE EMBS Annual International Conference New York City,USA，8月30日至9月3日，2006年(WeC14.5): 194-197]。这是因为图3至图5中所示的设计提供了均匀的表面电流密度， 这在其它方面将是电极阵列的潜在优点，并且是不被大多数电极设计共享 的特征[Kenneth R.BRENNEN.The Characterization of Transcutaneous Stimulating Electrodes.IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-23 (4,1976):337-340；Andrei PATRICIU,Ken Yoshida,Johannes J.Struijk,Tim P. DeMonte,Michael L.G.Joy以及Hans .Current Density Imaging and Electrically Induced Skin Burns Under Surface Electrodes.IEEE Transactions on Biomedical Engineering52(12,2005):2024-2031；R.H. GEUZE.Two methods for homogeneous field defibrillation and stimulation. Med.and Biol.Eng.and Comput.21(1983),518-520；J.PETROFSKY,E. Schwab,M.Cuneo,J.George,J.Kim,A.Almalty,D.Lawson,E.Johnson以及 W.Remigo.Current distribution under electrodes in relation to stimulation current and skin blood flow:are modern electrodes really providing the current distribution during stimulation we believe they are?Journal of Medical Engineering and Technology30(6,2006):368-381；Russell G.MAUS,Erin M. McDonald以及R.Mark Wightman.Imaging of Nonuniform Current Density at Microelectrodes by Electrogenerated Chemiluminescence.Anal.Chem. 71(1999):4944-4950]。实际上，患者发现，图3至图5中所示的设计在与可 商购的栅格图案电极直接相比时是不那么疼痛的[UltraStim栅格图案电极， Axelggard Manufacturing Company,520Industrial Way,Fallbrook CA,2011]。 使用了电容连接的电极的实施方案特别适于均匀刺激电流的生成[Yongmin KIM,H.Gunter Zieber以及Frank A.Yang.Uniformity of current density under stimulating electrodes.Critical Reviews in Biomedical Engineering17(1990,6): 585-619]。
图3至图5中所示的刺激器设计使所述电极远离皮肤表面位于室内， 其中传导材料被放置在皮肤与所述电极之间的室中。所述室设计已在得到 柔性的、平坦的一次性电极之前被使用[专利US3659614，标题为Adjustable headband carrying electrodes for electrically stimulating the facial and mandibular nerves，Jankelson；US3590810，标题为Biomedical body electode， Kopecky；US3279468，标题为Electrotherapeutic facial mask apparatus，Le Vine；US6757556，标题为Electrode sensor，Gopinathan等；US4383529， 标题为Iontophoretic electrode device,method and gel insert，Webster； US4220159，标题为Electrode，Francis等.US3862633、US4182346以及 US3973557，标题为Electrode，Allison等；US4215696，标题为Biomedical electrode with pressurized skin contact，Bremer等；以及US4166457，标题为 Fluid self-sealing bioelectrode，Jacobsen等]。图3至图5中所示的刺激器设 计也是自足式单元，安置所述电极、信号电子设备以及电源。便携式刺激 器在本领域是已知的，例如，专利US7171266，标题为Electro-acupuncture device with stimulation electrode assembly，Gruzdowich]。本发明的新颖性之 一是两个或更多个远程电极被配置成用于相对于深的长神经放置，以使得 所述刺激器连同相应合适的刺激波形一起使电场成形，从而通过刺激所述 神经产生选择性的生理响应，但避免了对除目标神经之外的神经和组织的 实质性刺激，特别是避免了对产生疼痛的神经的刺激。
剩余公开内容中的实施例将指向使用所公开的电刺激设备来治疗患者 的方法。这些应用涉及在患者的颈部中和周围刺激患者。然而，应了解， 本发明的系统和方法可能被同样很好地应用于身体的其它神经，包括但不 限于副交感神经、交感神经以及脊神经或颅神经。作为实例，通过用本文 所公开的设备替换以下专利申请中所公开的刺激器，所述公开的设备可用 于治疗特定的医疗病状。
申请人的共同转让的、标题为Toroidal Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy的共同待决的专利申请号12/964,050公开了用于使用所 述设备来治疗病状(如术后肠梗阻、与阿耳茨海默氏病中的肿瘤坏死因子-α 相关的功能障碍、术后认知功能障碍、类风湿性关节炎、支气管收缩、尿 失禁和/或膀胱过度活动症以及Oddi功能障碍的括约肌)的方法。
另一个共同转让的、标题为Non-invasive Treatment of Neurodegenerative Diseases的共同待决的申请号13/005,005公开了用于更普遍地治疗神经变 性疾病(包括阿耳茨海默氏病及其轻度认知障碍(MCI)先兆、帕金森氏病(包 括帕金森病痴呆)和多发性硬化症以及术后认知功能障碍和术后谵妄)的方 法和设备。所述装置和方法还可用于治疗那些专利申请中未公开的病状， 如过敏性鼻炎、头痛，特别是紧张性头痛、丛集性头痛、窦性头痛以及偏 头痛[Alberto Proietti CECCHINI,Eliana Mea,Vincenzo Tullo,Marcella Curone,Angelo Franzini,Giovanni Broggi,Mario Savino,Gennaro Bussone, Massimo Leone.Vagus nerve stimulation in drug-resistant daily chronic migraine with depression:preliminary data.Neurol Sci(2009)30(Suppl 1):S101-S104]。
另一个共同转让的、标题为Non-invasive methods and devices for inducing euphoria in a patient and their therapeutic application的共同待决的申 请号13/024,727公开了用于治疗抑郁症、经前期症状、行为异常、失眠症 的方法和设备以及用于执行麻醉的用途。
另一个共同转让的、标题为Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache and comorbid disorders的共同待决的申请号 13/109,250公开了用于治疗头痛包括偏头痛和丛集性头痛以及焦虑症的方 法和设备。
另一个共同转让的、标题为Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache的共同待决的申请号13/109,250公开了用于治 疗鼻炎、窦炎以及鼻窦炎的方法。
在利用了所公开的电刺激设备的方法的不同实施方案中刺激所选择的 神经纤维，包括刺激患者颈部中的位置处的迷走神经。在所述位置处，所 述迷走神经位于颈动脉鞘内，在颈动脉和颈内静脉附近。所述颈动脉鞘被 定位在颈部的每一侧上的咽后空间的侧边界处并且深至胸锁乳突肌。左迷 走神经有时被选择用于刺激，这是因为右迷走神经的刺激可对心脏产生不 希望的结果，但这取决于应用，反而可刺激所述右迷走神经或右迷走神经 和左迷走神经两者。
颈动脉鞘内的三个主要结构是共用的颈动脉、颈内静脉及迷走神经。 所述颈动脉位于所述颈内静脉内侧，并且所述迷走神经在后方位于两个血 管之间。通常，所述颈动脉鞘或颈内静脉在患者体中的位置(以及因此所述 迷走神经的位置)将以本领域已知的任何方式来确定，例如通过感觉或超声 成像。在从胸锁乳突肌上方的颈部皮肤进行到迷走神经的情况下，线路可 相继穿过所述胸锁乳突肌、所述颈动脉鞘以及所述颈内静脉，除非皮肤上 的位置立即到达颈外静脉的任一侧。在后一种情况下，所述线路可在遇到 所述迷走神经之前相继仅仅穿过所述胸锁乳突肌和所述颈动脉鞘，而错过 所述颈内静脉。因此，在颈部上邻近所述颈外静脉的点可能优选用于所述 迷走神经的无创刺激。磁刺激器线圈可集中在所述点上，在大约第五至第 六颈椎的水平处。
图6示出了使用图3至图5中所示的设备来刺激在颈部中所述位置处 的迷走神经，其中图5中的刺激器设备50示出为如上所述被应用于患者颈 部上的目标位置。还示出了以下椎骨的位置以供参考：第一颈椎71、第五 颈椎75、第六颈椎76以及第七颈椎77。
图7提供了当被定位来刺激图6中所表示的颈部位置处的迷走神经时， 电刺激器的使用的更详细的图。如所示，图5中的刺激器50通过经由传导 凝胶29(或其它传导材料)进行电接触来间接地触摸颈部，所述传导凝胶可 通过所述刺激器的网开口(在图5中标识为51)来分配或作为电极凝胶或电 极糊来应用。图7中的传导凝胶29的层示出为将所述设备连接到患者皮肤 上，但应理解，所述一种或多种凝胶层的实际位置一般来说可通过图5中 所示的网51的位置来确定。此外，应理解，对于本发明的其它实施方案来 说，所述设备的传导头可能不需要使用被应用于皮肤的额外的传导材料。 在图7中标识迷走神经60，并且在那里将颈动脉鞘61以鲜明外围轮廓标识。 所述颈动脉鞘不仅仅包封迷走神经，而且包封颈内静脉62和共用的颈动脉 63。可在颈部表面附近识别的特征包括颈外静脉64和胸锁乳突肌65。在迷 走神经附近的额外的器官包括气管66、甲状腺67、食管68、前斜角肌69 以及中斜角肌70。在图7中还示出了第六颈椎76，具有由影线标记表示的 骨性结构。
如果需要在迷走神经(或正被刺激的任何其它神经或组织)附近维持恒 定的刺激强度，还可采用调制刺激器的功率的方法，以便补偿患者运动或 将在其它方面引起刺激强度的可变性的其它机制。在刺激迷走神经的情况 下，所述可变性可由患者的呼吸引起，这可能涉及位于所述迷走神经附近 的胸锁乳突肌(在图7中标识为65)的收缩和几何形状的相关变化。用于补 偿运动及其它混杂因子的方法由本发明的申请人在SIMON的共同转让的、 标题为Non-Invasive Treatment of Bronchial Constriction的共同待决的申请 US12/859,568中公开，所述申请以引用的方式并入本文。
治疗患者的方法包括使用本文所公开的电刺激设备刺激迷走神经，如 图6和图7中所示。当使电流穿过刺激器电极时，将所述设备的位置和角 取向围绕所述位置进行调节，直到患者感知到刺激。所应用的电流逐渐增 加，首先增加到其中患者从刺激中感受到感觉的水平。随后功率增加，但 被设定为小于患者首先表示不舒适的一个水平的水平。使用带、固定带或 框架来将所述刺激器维持就位(在图6或图7中未示出)。刺激器信号可具有 被选择来在患者体中产生治疗效果的频率及其它参数。用于每个患者的刺 激参数在个性化的基础上进行调节。通常，将刺激信号的幅值设定为对于 患者来说是舒适的最大值，然后调节其它刺激参数。
在本发明的其它实施方案中，迷走神经刺激的配对可伴随着时变感官 刺激。成对感官刺激可以是舌头的强光、声音、触觉刺激，或电刺激，以 便刺激气味/味觉，例如，以与迷走神经电刺激相同的频率脉动。成对感官 刺激的基本原理是与左迷走神经和右迷走神经两者的同步、成对的刺激相 同的，即，在大脑中彼此相互作用的信号对可导致比与个别信号相关的神 经元集群更大且更连贯的神经元集群的形成，从而提高治疗效果。例如， 由于下丘脑众所周知对强光的存在起反应，因此可使患者暴露于以与迷走 神经相同的刺激频率(或所述频率的多倍)波动的强光，试图增强下丘脑在产 生所希望的治疗效果中的作用。所述成对刺激并不依赖于神经元可塑性并 且在所述意义上不同于成对刺激的其它报告[Navzer D.ENGINEER, Jonathan R.Riley,Jonathan D.Seale,Will A.Vrana,Jai A.Shetake,Sindhu P. Sudanagunta,Michael S.Borland以及Michael P.Kilgard.Reversing pathological neural activity using targeted plasticity.Nature(2011):published online doi:10.1038/nature09656]。
套件
本文所述的设备可以套件的形式包装。在一个实施方案中，所述套件 包括用于刺激受试者体中的神经的手持式电池供电的便携式刺激器设备， 以及所述刺激器设备的使用说明书。本发明的套件可单独地或以组合形式 包括以下各项中的任一项：神经刺激器、传导凝胶或流体以及说明书。
每个刺激器套件都在全面操作的状态下供应由刺激器并且适用于存储 或立即使用。套件可任选地提供在实践本发明的方法、培训以及程序中有 用的额外的部件，如传导溶液或凝胶。
套件的实例包括刺激器设备以及用于如何使用所述设备的说明书。所 述说明书一般来说被记录在合适的记录介质上。例如，所述说明书可印刷 在衬底(如纸或塑料)上。同样地，在标记套件的工具或其部件(即，与包装 或分包装相关)时，所述说明书可作为包装说明书存在于所述套件中。在其 它实施方案中，所述说明书作为合适的电子存储数据文件而存在于计算机 可读存储介质(例如，CD-ROM、软盘等)上。所述说明书可采取任何形式， 包括关于如何使用所述设备的完整说明书或参考文献，从而引导用户使用 用于额外的说明书来源，如(例如)发布在万维网上的具有说明书的网站地 址。
以下示例性说明书通过图示并且不通过限制来提供。
说明书
可将被适配成用于迷走神经上的刺激器设备由医疗人员、由受试者或 由第三方管理员无创地放置到受试者颈部的右侧上。在一些实施方案中， 所述设备工作如下。医疗人员、受试者或管理第三方从定位在刺激器上的 两个刺激表面上去除保护盖。如果首次使用所述刺激器，那么可能还必须 从所述刺激表面上去除保护性塑料盖件。
应将受试者以坐立姿势放置，其中他的/她的头部倾斜朝上并朝左，从 而暴露受试者颈部的右侧。应去除受试者头部和颈部区域的所有珠宝。应 使所述刺激器设备与受试者的以下解剖结构对齐：在胸锁乳突肌的前面； 在下颚线正下方，并且平行于气管。在将刺激器实际放置在受试者身上之 前，应将少量(大约1cc)的合适的电极凝胶放置在刺激表面的每一个上。
接下来，准备打开刺激器设备。医疗人员、受试者或管理员应将拇指 轮朝向刺激器表面缓慢地转动，直到听到咔哒声。当刺激器即可使用(即， 操作)时，LED照明器将变绿并且所述设备将发出可听音或哔哔声。医疗人 员、受试者或管理员应将刺激器定位在受试者颈部的右侧上在上述区域中。 随着刺激器就位，用户通过逐渐朝向受试者的颈部旋转拇指轮来缓慢地增 加刺激强度，直到由受试者达到最大可忍受的舒适度水平。受试者可体验 刺激表面下方的肌肉的轻微震颤。如果肌肉收缩太强或不舒适，那么刺激 水平可通过调节拇指轮来降低。
由于患者之间的解剖差异以及刺激器的定位，将刺激强度调节至受试 者舒适忍受的最高设置可能是适当的。然而，治疗可能即使在受试者感觉 到皮肤下方的肌肉的轻微震颤时或之前的水平下也是有效的。一旦设置了 正确的强度，刺激器就应被固持就位整个治疗时期(在实施方案中为90秒)。 请注意，刺激器可在它打开后活跃多达120秒，以便给予受试者、医疗人 员或第三方管理员充足的时间来定位所述设备并设置正确的刺激强度。
如果不愉快的皮肤或肌肉感觉持续，以使得受试者无法忍受治疗90秒， 那么应遵循以下程序：(a)从受试者的颈部上去除刺激器，(b)通过旋转拇指 轮远离刺激表面来降低刺激强度；(c)将刺激器重新定位在受试者的颈部上； 以及(d)如果刺激仍是无法忍受的，那么关闭刺激器并中断治疗。
在治疗完成后，刺激器可通过旋转拇指轮来关闭，直到它发出咔哒声。 应用软的干布从刺激表面上清除任何过量凝胶。应更换保护盖，并将刺激 器存储在干净的干燥位置以供下一次使用。
在各种实施方案中，整个治疗时期可以是固定的时间时期，如(例如)30 秒、40秒、50秒、60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、110秒、120秒或 大于120秒，或整个治疗时期可以是可变的时间期间，这取决于多种因素， 如(例如)患者体重、患者医疗病状(包括基于脉冲、血压、血氧含量等的医 疗病状)、正接受治疗的病状类型或任何其它因素。所述刺激器可活跃整个 治疗时期或大约整个治疗时期的时间段。
尽管本发明已在本文中参照具体实施方案进行了描述，但应理解，这 些实施方案仅仅说明本发明的原理和应用。因此应理解，可对说明性实施 方案做出众多修改并且可设计其它布置，而不脱离由所附权利要求书所限 定的本发明的精神和范围。
机译： 用于患者颈部的无创电容式电刺激的装置和方法，以及用于迷走神经刺激的装置和方法。
机译： 用于患者颈部的无创电容式电刺激的装置和方法，以及用于迷走神经刺激的装置和方法。
机译： 用于患者颈部的无创电刺激的装置和方法及其在迷走神经刺激中的用途
