伯胺二醇二氮烯鎓杂环衍生物

摘要

具有结构(I)的化合物，其可用于治疗高血压、肺动脉高压（PAH）、充血性心力衰竭、过度水潴留所致病况、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮机能障碍、硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病。

说明书

背景技术

WO09103875描述了指定式的二醇二氮烯鎓类（diazeniumdiolate）二氢吲哚衍生物，其用于治疗高血压和心血管疾病。WO07144512描述了指定式的二醇二氮烯鎓类四唑-联苯衍生物，其用于治疗高血压和心血管疾病。US 2005137191描述了硝酸酯化合物，例如，1,2-二氯-4-(2-甲基-丁基二硫烷基)-苯，其可用于预防或减轻与老化、脓毒性休克、溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病关联的组织和/或细胞损伤。US 2005065194描述了使用内皮基因分化受体调节剂诸如1-(2-乙氧苯基)-3-(羟基苯基氨基)-吡咯烷-2,5-二酮来调节由受体介导的生物活性（诸如由溶血磷脂酸刺激的细胞增殖（其引起卵巢癌及其它形式的癌症））；和治疗病况诸如癌症、心血管疾病、局部缺血和动脉粥样硬化。WO 9746521描述了脂族硝酸酯，其可用于治疗神经病况，尤其是帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病。

本发明涉及可用作抗高血压药的新的二醇二氮烯鎓类杂环衍生物。

发明内容

本发明包括二醇二氮烯鎓类杂环衍生物（包括这些形式的各种药学上可接受的盐和水合物在内），以及包含二醇二氮烯鎓类杂环衍生物的药物制剂。

本发明还包括治疗高血压、肺动脉高压（PAH）、充血性心力衰竭、过度水潴留所致病况、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮机能障碍、硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病的方法，该方法包括向患此类病况或存在患此类病况风险的患者给药本发明化合物。

发明的详细描述和优选的实施方案

本发明是式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

X是O或NR⁷；

与除了与R¹和R²连接的碳以外的任何环碳原子连接；

R¹是氢、-C(O)OC_1-6烷基或-C(O)OH，或与R²一起形成＝O；

R²是氢或与R¹一起形成＝O；

R⁴是

-C_1-6烷基，

-CD₂C_1-5烷基，

-C_2-5亚烷基-OH，

-C_2-5亚烷基-O-C(O)C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-芳基，或

-CH₂CH=CH₂；

R⁵和R⁶，其与任何可用碳环原子连接，独立地是

氢，

氘，

-C_1-6烷基，

-C(O)OC_1-6烷基，

-C(O)OH，

芳基，

或者R⁵和R⁶，当它们与相同碳原子连接时，一起形成=O；

R⁷是

氢，

-C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-芳基，

-C_1-6亚烷基C(O)O-C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-CR⁸R⁹R¹⁰，

-CN，

-C(O)O-C_1-6烷基，

-C(O)O-C_1-6亚烷基 CR⁸R⁹R¹⁰，

-C(O)C_1-6烷基，

-C(O)OC_3-6碳环，

-C(O)CHF₂，

-C(O)CF₃，

-C(O)CH₂OH，

-C(O)芳基，

-C(O)杂芳基，其中杂芳基是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元环，

-C(O)C_1-6亚烷基OH，

-C(O)C_3-6碳环，

-C(O)NH₂，

-C(O)NHC_1-6烷基，

-C(O)NH-金刚烷基，

-C(O)杂环，其中杂环是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的饱和的单环5-至8-元环，或具有1-6个选自N、O和S的杂原子的7-至12-元饱和的双环环系，

-C(O)NHC_3-6碳环，

-C(O)N(C_1-6烷基)C_1-6烷基，

-C(O)NHSO₂芳基，

-SOC_1-6烷基，

-SO₂C_1-6烷基，

-SO₂NH(C_1-6烷基)，

-SO₂N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，

-SO₂CF₃，

-SO₂芳基，

-SO₂杂芳基，其中杂芳基是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元环，

芳基，

具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元杂芳基环，或

-C_3-6碳环；

其中芳基、烷基、亚烷基、碳环、杂芳基和杂环是未取代的或被1-4个独立地选自下述的基团取代：-CN、 卤素、 -CF₃、 -OCF₃、 -C(O)NH₂、 -C_1-6烷基、-C_3-6碳环、 =O、 -C(O)OC_1-6烷基、 -COOH、 -C(CH₃)₂OH、 -SO₂(C_1-6烷基)、 芳基、 具有1-3个氮原子的不饱和的5-元杂芳基环、或–OC_1-6烷基，

其中R⁸和R⁹与它们连接的碳一起形成C_3-6碳环或4-8-元杂环，并且

其中R¹⁰是C_1-6烷基；

和其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，所述化合物是式Ia的化合物，其为

、、

或。

在另一个实施方案中， 所述化合物是式Ib的化合物，其为

、、

、或

。

在另一个实施方案中， 所述化合物是式 Ic的化合物，其为

、、

、、

或。

在另一个实施方案中，R¹是氢。

在另一个实施方案中，R²是氢。

在另一个实施方案中，X是–NR⁷并且R⁷是

-C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-CR⁸R⁹R¹⁰，

-C(O)O-C_1-6烷基，

-C(O)O-C_1-6亚烷基 CR⁸R⁹R¹⁰，

-C(O)C_1-6烷基，

-C(O)OC_3-6碳环，

-C(O)CF₃，

-C(O)芳基，

-C(O)杂芳基，其中杂芳基是具有1-2个氮原子的不饱和的6-元环，

-C(O)NHC_1-6烷基，

-C(O)NH-金刚烷基，

-SO₂C_1-6烷基，

芳基，或

杂芳基，其中杂芳基是具有1-2个氮原子的不饱和的6-元环，

其中芳基、烷基、亚烷基、碳环和杂芳基是未取代的或被1-4个独立地选自下述的基团取代：-CN、 -CF₃、 Cl、-OCF₃、 -C(O)NH₂、 -C_1-6烷基、-C_3-6碳环、 =O、 -C(O)OC_1-6烷基、芳基、具有3个氮原子的不饱和的5-元杂芳基环或–OC_1-6烷基，

其中R⁸和R⁹与它们连接的碳一起形成C_3-6碳环或4-8-元杂环，并且

其中R¹⁰是C_1-6烷基。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是-C_1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1或2个-CF₃取代。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是-C(O)O-C_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6亚烷基 CR⁸R⁹R¹⁰、-C(O)OC_3-6碳环、 -C(O)CF₃、 -C(O)芳基、 -C(O)吡啶基、-C(O)NHC_1-6烷基或-C(O)NH-金刚烷基，

其中烷基是未取代的或被芳基或-CF₃取代，

其中R⁸和R⁹与它们连接的碳一起形成C_3-6碳环或4-8-元杂环，并且

其中R¹⁰是C_1-6烷基。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是-SO₂C_1-6烷基。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是芳基，其中芳基是未取代的或被1-2个独立地选自下述的基团取代：-CN、 -CF₃、 -OCF₃、 -CH₃或具有3个氮原子的不饱和的5-元杂芳基环。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是具有1-2个氮原子的不饱和的杂芳基6-元环，其中杂芳基是未取代的或被1-4个独立地选自下述的基团取代：Cl、具有3个氮原子的不饱和的5-元杂芳基环、-CN、-CF₃和-C(O)NH₂。

在该实施方案的一类中， X是–NR⁷并且R⁷是

或。

在另一个实施方案中， R¹、R²、R⁵和R⁶是氢。

在另一个实施方案中，R¹和R²与它们连接的原子一起形成=O，并且R⁵和R⁶是氢。

在另一个实施方案中，R⁴是-C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，R⁴是–C(CH₃)₃。

在另一个实施方案中， X是–NR⁷并且R⁷是

-C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-芳基，

-C_1-6亚烷基C(O)O-C_1-6烷基，

-C_1-6亚烷基-CR⁸R⁹R¹⁰，

-CN，

-C(O)O-C_1-6烷基，

-C(O)O-C_1-6亚烷基 CR⁸R⁹R¹⁰，

-C(O)C_1-6烷基，

-C(O)OC_3-6碳环，

-C(O)CHF₂，

-C(O)CF₃，

-C(O)CH₂OH，

-C(O)芳基，

-C(O)杂芳基，其中杂芳基是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元环，

-C(O)C_1-6亚烷基OH，

-C(O)C_3-6碳环，

-C(O)NH₂，

-C(O)NHC_1-6烷基，

-C(O)NH-金刚烷基，

-C(O)杂环，其中杂环是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的饱和的单环5-至8-元环，或具有1-6个选自N、O和S的杂原子的7-至12-元饱和的双环环系，

-C(O)NHC_3-6碳环，

-C(O)N(C_1-6烷基)C_1-6烷基，

-C(O)NHSO₂芳基，

-SOC_1-6烷基，

-SO₂C_1-6烷基，

-SO₂NH(C_1-6烷基)，

-SO₂N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，

-SO₂CF₃，

-SO₂芳基，

-SO₂杂芳基，其中杂芳基是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元环，

芳基，

具有1-4个选自N、O和S的杂原子的不饱和的5-或6-元杂芳基环，或

-C_3-6碳环；

其中芳基、烷基、亚烷基、碳环、杂芳基和杂环是未取代的或被1-4个独立地选自下述的基团取代：-CN、卤素、-CF₃、-OCF₃、-C(O)NH₂、-C_1-6烷基、-C_3-6碳环、=O、-C(O)OC_1-6烷基、-COOH、-C(CH₃)₂OH、-SO₂(C_1-6烷基)、芳基、具有1-3个氮原子的不饱和的5-元杂芳基环、或–OC_1-6烷基，

其中R⁸和R⁹与它们连接的碳一起形成C_3-6碳环或4-8-元杂环，并且

其中R¹⁰是C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是

O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(环己基氧基)羰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(丙-2-基氧基)羰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(2,2-二甲基丙氧基)羰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(环丙基甲氧基)羰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]羰基}吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(叔丁基氨甲酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨甲酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(2-苯基丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

(±)-O²-[1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-(1-乙酰基哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{1-[(4-氰基苯基)羰基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{1-[(2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

(±)-O²-[1-(吡啶-4-基羰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(3-氰基苯基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(3-氰基苯基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(6-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{1-[3-(1H -1,2,4-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{1-[3-(1H -1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{1-[5-(1H -1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-(四氢-2H-吡喃-4-基) 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，或

O²-{(3R)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是

O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(6-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[1-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

O²-{(3R)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，

或其药学上可接受的盐。

本发明化合物可用于治疗高血压、治疗绞痛、改善胰岛素敏感度和提供肾保护。所述化合物可单独使用或与其它抗高血压药诸如血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、ACE抑制剂、β-阻断剂和钙通道阻断剂组合（例如，分开但共同给药，或以固定的剂量给药）使用。

药学上可接受的盐包括无毒盐，诸如衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些，或例如由无机或有机酸或碱形成的季铵盐。酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它具体的阴离子盐包括抗坏血酸盐、葡庚糖酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐（glucoronate）、苯磺酸盐、辛酸盐、羟乙磺酸盐、龙胆酸盐、丙二酸盐、萘磺酸盐、乙二磺酸盐（edfisylate）、双羟萘酸盐、昔萘酸盐和萘二磺酸盐。

碱盐包括铵盐，碱金属盐诸如钠和钾盐，碱土金属盐诸如钙和镁盐，与有机碱例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺所成的盐，以及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸所成的盐等。此外，碱性含氮基团可用如下试剂季化：诸如，低级烷基卤化物诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯诸如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物诸如苯甲基和苯乙基的溴化物等。其它具体的阳离子盐包括氨丁三醇、苄星、苯乙苄胺、二乙基铵、吡咯乙醇、哈胺。

当本发明化合物含1个手性中心时，术语“立体异构体”既包括对映体又包括对映体混合物，诸如特定的50:50混合物，其被称为外消旋混合物。本发明化合物可具有多个手性中心，提供多种立体异构体。本发明包括所有立体异构体及其混合物。除另有明确陈述外，论及一个立体异构体时适用于任何可能的立体异构体。只要未指明立体异构体组成，则包括所有可能的立体异构体。使用时，结构标记“*”表示手性中心碳原子所在位置。当将至手性碳的键绘成直线时，应理解为代表手性碳的(R)和(S)两种构型，和因此代表两种对映体及其混合物。

本文所述化合物中有一些可以互变异构体形式存在。所述化合物涵盖各个互变异构体及其混合物。

在通式I的化合物中，原子可显示出它们的天然同位素丰度，或者一或多个原子可经人工富集有特殊的同位素，该同位素具有同样的原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中发现的主导原子质量或质量数。本发明意图包括通式I的化合物所有适宜的同位素变体。例如，氢（H）的不同同位素形式包括氕（¹H）和氘（²H）。氕是自然界中发现的主导氢同位素。富集氘可赋予某些治疗学优点，诸如提高活体内半衰期或降低剂量要求，或者可提供能用作生物样品表征用标准品的化合物。可利用适宜的同位素富集的试剂和/或中间体，通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本文路线和实施例中所述那些类似的过程，制得同位素富集的通式I范围内的化合物，而无需过度的试验。

在本文中使用时，除有注释的情况外，“烷基”意在包括具有指定碳原子数目的支链和直链饱和脂族烃基团。在整篇说明书中使用烷基的常用缩写，例如甲基可由常规缩写代表，所述缩写包括“Me”或CH₃，或由伸直的键符号代表（作为端基），例如 ，乙基可由“Et”或CH₂CH₃代表，丙基可由“Pr”或CH₂CH₂CH₃代表，丁基可由“Bu”或CH₂CH₂CH₂CH₃代表，等等。例如，“C_1-4烷基”(或“C₁-C₄烷基”)意指具有指定碳原子数目的直链或支链烷基，包括所有异构体在内。C_1-4烷基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，正丙基和异丙基，乙基以及甲基。如果未指定数目，则直链或支链烷基基团意在具有1-4个碳原子。

术语“亚烷基”指具有特定范围内碳原子数目的任何二价直链或支链脂族烃基。因此，例如，“-C₁-C₆亚烷基-”指任一C₁至C₆直链或支链亚烷基，“-C₁-C₄亚烷基-”指任一C₁至C₄直链或支链亚烷基。本发明特别关注的亚烷基组别是-(CH₂)_1-6-，特别关注的亚组包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。关注的另一亚组是选自如下的亚烷基：-CH₂-、-CH(CH₃)-和-C(CH₃)₂-。诸如“C₁-C₄亚烷基-苯基”和“被苯基取代的C₁-C₄烷基”的表达具有同一含义并可互换使用。

除本文中有注释的情况外，烷基和亚烷基基团可以是未被取代的，或者在任何一或多个碳原子上被1至3个取代基取代，所述取代基如卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代、CN、N₃、-OH、-OC(O)C₁-C₆烷基、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2-、HS(O)_0-2-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、HS(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、(C₀-C₆烷基)C(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、HC(O)-、(C₁-C₆烷基)C(O)-、HOC(O)-、(C₁-C₆烷基)OC(O)-、HO(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、HC(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2-、HOC(O)NH-、(C₁-C₆烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基，其中这样的取代导致形成稳定的化合物。

单独或以组合形式存在的术语“芳基”涉及苯基、萘基或茚满基，优选苯基。缩写“Ph”代表苯基。

除另有指明的情况外，如本文中使用的术语“碳环”（和其变型诸如“碳环的”或“碳环基”）指C₃至C₈单环型饱和或不饱和环。碳环可在导致稳定化合物的任何碳原子处与分子其余部分连接。饱和碳环也称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等等。

术语“杂芳基”指具有特定数目的原子成员（例如，5或6-元）的不饱和环（所述原子成员包括特定数目的杂原子（例如1、2、3或4个独立地选自N、O或S的杂原子）），例如，含1个氮（吡咯）、1个氧（呋喃）或1个硫（噻吩）原子的5元环，含1个氮和1个硫（噻唑）原子的5元环，含1个氮和1个氧（噁唑或异噁唑）原子的5元环，含2个氮（咪唑或吡唑）原子的5元环，含3个氮原子的5元芳环，含1个氧、1个氮或1个硫原子的5元芳环，含2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5元芳环，含1个氮（吡啶）或1个氧（吡喃）原子的6元环，含2个氮（吡嗪、嘧啶或哒嗪）原子的6元环，含3个氮（三嗪）原子的6元环，四唑基环；噻嗪基环；或香豆素基。此类环系的示例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、咪唑基、三嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基和异噁唑基。

术语“杂环”和“杂环的”是指具有1-4个选自N、O和S的杂原子的饱和的单环5-至8-元环，或具有1-6个选自N、O和S的杂原子的7-至12-元饱和的双环环系。代表性的示例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

除本文中有注释的情况外，芳基和碳环可以是未被取代的，或者在任何一或多个可用碳原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基如卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代、CN、N₃、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、HS(O)_0-2-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、HS(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2、(C₁-C₆烷基)C(O)NH-、HC(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、(C₁-C₆烷基)C(O)-、HC(O)-、(C₁-C₆烷基)OC(O)-、HOC(O)-、(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、HO(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2-、HC(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)OC(O)NH-、HOC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基，其中这样的取代导致形成稳定的化合物。

除本文中有注释的情况外，杂芳基和杂环可以是未被取代的，或者在任何一或多个可用碳原子上被1、2或3个取代基取代，所述取代基如卤素、C₁-C₂₀烷基、CF₃、NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、氧代、CN、N₃、-OH、-O(C₁-C₆烷基)、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2-、HS(O)_0-2-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、HS(O)_0-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)S(O)_0-2-、(C₁-C₆烷基)C(O)NH-、HC(O)NH-、H₂N-C(NH)-、-O(C₁-C₆烷基)CF₃、HC(O)-、(C₁-C₆烷基)C(O)-、(C₁-C₆烷基)OC(O)-、HOC(O)-、(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆烷基)-、HO(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)O-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、HC(O)_1-2(C₁-C₆烷基)-、(C₁-C₆烷基)C(O)_1-2、(C₁-C₆烷基)OC(O)NH-、HOC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环或氰基-杂环基烷基，或者独立地或额外地在任何一或多个可用氮原子上被1或2个取代基取代，所述取代基如C₁-C₂₀烷基、氧代、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)NHC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C₁-C₆烷基C(O)NH₂、-C₁-C₆烷基OC(O)NH₂，或者独立地或额外地在任何一或多个硫原子上被1个取代基取代，所述取代基如C₁-C₂₀烷基、氧代、C₃-C₁₀环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、芳基，其中这样的取代导致形成稳定的化合物。取代的杂环包括环状脲，诸如咪唑烷-2-酮和四氢嘧啶-2(1H)-酮，所述环含3个连续的为氮、碳和niotrogen的原子，其中碳原子被氧代取代基取代。

本发明化合物可用于治疗高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、绞痛、过度水潴留所致病况、心血管疾病、糖尿病、氧化应激、内皮机能障碍、硬化、先兆子痫、骨质疏松症或肾病，包括向患此类病况或存在患此类病况风险的患者给药本发明化合物。本发明还涉及本发明化合物用于制备治疗和/或预防上述疾病的药物的用途。

本发明上述化合物也可与其它药理学活性化合物组合使用，所述药理学活性化合物包括：血管紧张素II受体拮抗剂（例如，氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦），血管紧张素转化酶抑制剂（例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利），中性肽链内切酶抑制剂（例如，塞奥芬（thiorphan）和膦酰二肽），醛甾酮拮抗剂，肾素抑制剂（例如，二和三肽的脲衍生物（参见美国专利5,116,835），氨基酸和衍生物（美国专利5,095,119和5,104,869），通过非肽键连接的氨基酸链（美国专利5,114,937），二和三肽衍生物（美国专利5,106,835），肽基氨基二醇（美国专利5,063,208和4,845,079）和肽基β-氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯（美国专利5,089,471）；还有，如下述美国专利5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512和4,894,437中所公开的各种其它的肽类似物，和小分子肾素抑制剂（包括二醇磺酰胺和亚磺酰基化物（美国专利5,098,924），N-吗啉代衍生物（美国专利5,055,466），N-杂环醇（美国专利4,885,292）和pyrolimidazolones（美国专利5,075,451）；还有，胃酶抑素衍生物（美国专利4,980,283）以及含statone肽的氟代和氯代衍生物（美国专利5,066,643），依那吉仑，RO 42-5892，A 65317，CP 80794，ES 1005，ES 8891，SQ 34017，阿利吉仑（aliskiren）（(2S,4S,5S,7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富马酸盐/酯），SPP600，SPP630和SPP635），内皮缩血管肽受体拮抗剂，血管扩张剂，钙通道阻断剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米（veraparmil）、地尔硫卓、戈洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平（nimodipins）、尼卡地平），钾通道激活剂（例如，尼可地尔、吡那地尔、色满卡林、米诺地尔、阿普卡林、氯普唑仑），利尿剂（例如，氢氯噻嗪），交感神经阻滞药，β-肾上腺素能阻断药（例如，普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔），α肾上腺素能阻断药（例如，多沙唑嗪（doxazosin）、特拉唑嗪、哌唑嗪（prazosin）或α甲基多巴），中枢α肾上腺素能激动剂，周围血管扩张药（例如肼屈嗪），降脂药（例如，辛伐他汀、洛伐他汀、依泽替米贝（ezetamibe）、阿托伐他汀、普伐他汀），代谢改变剂，包括胰岛素敏化剂和相关化合物，包括（i）PPARγ激动剂，诸如格列酮类（例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮等）及其它PPAR配体，包括PPARα/γ双重激动剂，诸如KRP-297、莫格他唑、naveglitazar、Galida、tesaglitazar、TAK-559，PPARα激动剂，诸如非诺贝酸衍生物（吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特），和选择性PPARγ调节剂（SPPARγM's），诸如WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中所公开的那些；（ii）双胍类，诸如二甲双胍和苯乙双胍，和（iii）蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1B）抑制剂，格列吡嗪，DPP-IV抑制剂诸如sitagliptin、vildagliptin、alogliptin和saxagliptin，其抑制二肽基肽酶-IV酶并可用于治疗糖尿病，或者本发明上述化合物也可与其它有益于预防或治疗上述疾病的药物组合使用，所述药物包括硝普盐和二氮嗪。这样的组合可通过将两种活性成分组合在单一剂量制剂中来实现，所述单一剂量制剂含两种独立的活性成分，例如，血管紧张素II受体拮抗剂和本发明的硝基氧基环戊烷衍生物。

应用本发明化合物的剂量方案根据多种因素来进行选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治病况的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所采用的具体化合物或其盐。普通技术医师或兽医可容易地确定和指定预防、对抗或制止病况进展所需的药物有效量。

当用于所标效果时，本发明化合物的口服剂量为约0.0125 mg/kg体重/日（mg/kg/日）～约7.5 mg/kg/日，优选0.0125 mg/kg/日～3.75 mg/kg/日，更优选0.3125 mg/kg/日～1.875 mg/kg/日。例如， 80 kg患者将接受约1 mg/日～600 mg/日，优选1 mg/日～300 mg/日，更优选5 mg/日～150 mg/日，和更优选5 mg/日～100 mg/日。因此，针对一日一次给药而适当制备的药物将含1 mg～600 mg，优选1 mg～300 mg，和更优选25 mg～300 mg，例如，25 mg、50 mg、100 mg、150、200、250和300 mg。有利地，本发明化合物可以每日两、三或四次的分份剂量给药。针对每日两次给药，适当制备的药物将含0.5 mg～300 mg，优选0.5 mg～150 mg，更优选12.5 mg～150 mg，例如，12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg和150 mg。

本发明化合物可以诸如片剂、胶囊剂和颗粒剂之类的口服形式给药。本发明化合物典型地作为与如下所述适宜药物粘合剂混合的活性成分给药。% w/w表示所标组合物成分与组合物总体相比的重量百分数。这些剂型中所用的适宜填充剂包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖、甘露醇和淀粉，优选微晶纤维素、磷酸二钙、乳糖或其混合物。适宜粘合剂包括羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。这些剂型中所用润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸等，优选硬脂酸镁。适宜的包衣组合物包括不溶性聚合物诸如乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素和丙烯酸酯共聚物（商品名为Eudragit?）的水分散体或有机溶液。增塑剂包括柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋汀和蓖麻油。抗粘着剂包括滑石、白陶土、胶体二氧化硅或其混合物。

合成方法

在下面的方案和实施例中描述制备本发明化合物的若干方法。原料和中间体由已知工序制得或另见说明。R¹¹是氮保护基，诸如–CH₂CH=CHR，其中 R是例如氢、 C_1-6烷基（例如-C(CH₃)₃）、芳基和CH₂芳基。M是可以是二醇二氮烯鎓盐的抗衡离子的原子或基团，诸如锂、钠、钾、铷、铯、镁、钙、锶、钡或铵R¹³R¹⁴R¹⁵R¹⁶N⁺（其中R¹³-R¹⁶是氢或C_1-6烷基）。R¹²是例如甲基、CF₃或取代的苯基。X是Cl或–OSO₂R¹²。

方案1描述了用于制备本发明中的一般结构1-2 的碱金属二醇二氮烯鎓盐(alkali metal diazeniumdiolates) 的便利的方法。在适当的温度(诸如室温)在合适的碱(诸如氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、三甲基硅醇钠，或相应的钾碱)的存在下在适当的溶剂(诸如乙腈、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺，或水)中将烯丙基胺1-1用氧化氮（nitric oxide）处理 。二醇二氮烯鎓钠盐的制备的示例可以从文献Chakrapani, H.；Showalter, B. M.；Citro, M. L.；Keefer, L. K.；Saavedra, J. E. Org. Lett.　2007, 9, 4551–4554和专利WO2009/094242中找到。

方案2描述了用于制备本发明中的一般结构2-6 的O²-烷基化的二醇二氮烯鎓的方法。一般结构2-1的叔丁氧基羰基保护的吡咯烷醇可以在合适的温度(诸如室温)在存在或不存在碱(诸如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶，或二甲基吡啶)的情况下在适当的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，或N-甲基吡咯烷酮)中用合适的试剂(诸如甲磺酸酐、苯磺酰氯、4-(三氟甲基)苯基磺酰氯)活化从而用于置换(displacement)。所得的磺酸酯2-2可以在合适的温度(诸如室温)在适当的溶剂(诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺，或N-甲基吡咯烷酮)中被适当的碱金属二醇二氮烯鎓盐 1-2 置换。由于置换，在磺酸酯碳处的立体化学通常被反转。然后叔丁氧基羰基 保护基可以用酸(诸如盐酸、 三氟乙酸或磷酸)从产物2-3除去，得到官能化的吡咯烷2-4。可以使用适当的方法将所需的基团R⁷偶联至吡咯烷2-4。例如，如果R⁷是芳族或杂芳族取代基，采用钯源(诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二(钯))与适当的配位体(诸如三苯基膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,2-双(二苯基膦基)丙烷、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)或适当的环钯配合物（pallacycle）(诸如氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II))的适当的组合，可以将适当的芳族或杂芳族卤化物偶联至2-4。可替换地，如果R⁷是缺电子芳族或杂芳族系统，所述偶联可以通过亲核芳族(通过将适当的芳族或杂芳族卤化物与2-4在适当的碱(诸如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺)的存在下在高温反应)来进行。如果R⁷是酰基或磺酰基，可以使用相应的酰卤或磺酰卤。如果R⁷是氨甲酰基， 可以使用相应的异氰酸酯。R¹¹在最后一步时除去。当R¹¹是烯丙基时，产物2-5 可以在适当的清除剂(诸如N,N'-二甲基巴比妥酸、双甲酮、硫柳酸(thiosalicyclic acid))或适当的氢供体(诸如氢气、甲酸、硼氢化钠、三乙基硅烷、三丁基锡烷)的存在下用钯或铂源(诸如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二(钯)、二氯(1,5-环辛二烯)铂(II))与适当的配位体(诸如三苯基膦、三(叔丁基)膦、三环己基膦、外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,2-双(二苯基膦基)丙烷、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)或适当的环钯配合物(诸如氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-异丙基-1,1'-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II))或异质的钯或铂源(诸如碳载钯、中毒的碳酸钙载钯(poisoned palladium on calcium carbonate)、碳载铂 、碳载硫化铂(sulfided platinum on carbon))的适当的组合脱保护。

方案3描述了用于制备本发明中的一般结构 3-4的O²-烷基化的二醇二氮烯鎓的可替换的方法。这些步骤与方案2中概述的那些类似，但是那些步骤的执行的顺序被修改了。R⁷可以首先被安置在吡咯烷醇上，并且产物 3-1可以被活化从而用于置换。所得的磺酸酯3-2可以被适当的碱金属二醇二氮烯鎓盐 1-2置换，以得到3-3。R¹¹在最后一步时除去。执行所述转化的典型的条件已经在上面进行了描述。

实施例1

O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向正在搅拌的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3.90 g， 19.4 mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶 (0.23 g， 1.9 mmol)以及三乙胺 (8.0 mL， 57 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(4.75 g， 19.4 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应用1.0 M 盐酸 (100 mL)淬灭并用乙醚(2 x 250 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)， 过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。将其不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.06 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.83 (d，J = 8.2 Hz，2H)，4.79 (tt，J = 7.6，3.6 Hz，1H)，3.62 (ddd，J = 13.6，7.4，4.0 Hz，2H)，3.27 (ddd，J = 13.8，7.8，3.9 Hz，2H)，1.86–1.79 (m，2H)，1.75–1.68 (m，2H)，1.44 (s，9H)。

步骤B：O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向正在搅拌的在50℃的4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (2.1 g，5.1 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (13 mL)溶液中加入1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物钠盐(1.0 g，5.1 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物用水 (25 mL)稀释并用乙醚(4 x 40 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.77 (ddt，J = 17.1，10.0，6.7 Hz，1H)， 5.27 (dd，J = 17.1，1.6 Hz，1H)，5.15 (d，J = 10.1 Hz，1H)，4.48–4.41 (m，1H)，3.83–3.73 (br s，2H)，3.64 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.14 (ddd，J = 13.6，9.0，3.6 Hz，2H)，2.00–1.90 (br s，2H)，1.75 (dtd，J = 13.3，8.7，4.0 Hz，2H)，1.45 (s，9H)，1.26 (s，9H)；LC–MS: m/z 379.2 (M + Na)。

步骤C：O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向正在搅拌的O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (422 mg，1.19 mmol)的甲醇 (11.8 mL)溶液中加入碳载硫化铂(5 重量%，462 mg，0.118 mmol)。将反应混合物加热至60℃，同时搅拌4小时，并且每2小时加入两批次的甲酸(91 μL，2.1 mmol)。将其通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.82 (s，1H)，4.39 (tt，J = 8.6，3.9 Hz，1H)，4.05–3.65 (m，2H)，3.16 (ddd，J = 13.6，9.2，3.5 Hz，2H)，2.12–1.86 (m，2H)，1.79 (dtd，J = 13.2，8.9，4.1 Hz，2H)，1.48 (s，9H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 339.1 (M + Na)。

实施例2

O²-[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.95–5.89 (m，1H)，4.87 (br s，1H)，3.75–3.45 (m，4H)，2.29–2.22 (m，1H)，2.15–2.03 (m，1H)， 1.46 (s，9H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 303.2 (M + H)。

实施例3

O²-{(3R)-1-[(环己基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：O²-[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤A和B中描述的方法制备，用(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.81 (ddt，J = 17.1，10.0，6.7 Hz，1H)，5.30 (d，J = 17.1 Hz，1H)，5.20 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.95 (br s，1H)，3.69----–3.43 (m，6H)，2.27 (dd，J = 13.8，6.4 Hz，1H)，2.13–2.06 (m，1H)，1.47 (s，9H)，1.29 (s，9H)；LC–MS: m/z 365.1 (M + Na)。

步骤B：O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向在室温的O²-[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (1.00 g，2.92 mmol)的二氯甲烷 (8 mL)溶液中加入4.0 M盐酸的二噁烷溶液(1.46 mL，5.84 mmol)。将反应混合物搅拌16小时并在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。LC–MS: m/z 243.3 (M + H)。

步骤C：O²-{(3R)-1-[(环己基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向在室温的O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (400 mg，1.44 mmol)的二氯甲烷 (4 mL)溶液中加入三乙胺 (0.60 mL，4.3 mmol)，随后加入氯甲酸环己酯(350 mg，2.15 mmol)。2小时后，将反应混合物在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为油状物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.78 (m，1H)，5.28 (m，1H)，5.16 (m，1H)，4.94 (m，1H)，4.66 (m，1H)，3.71–3.20 (m，6H)，2.23 (m，1H)，2.05 (m，1H)，1.80 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.50–1.20 (m，15H)；LC–MS: m/z 391.3 (M + Na)。

步骤D：O²-{(3R)-1-[(环己基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用O²-{(3R)-1-[(环己基氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 6.00 (bs，1H)，4.85 (m，1H)，4.64 (m，1H)，3.73–3.45 (m，4H)，2.23 (m，1H)，2.09 (m，1H)，1.80 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.50–1.20 (m，15H)；LC–MS: m/z 351.4 (M + Na)。

实施例4

O²-{(3R)-1-[(丙-2-基氧基)羰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例3中描述的方法制备，用氯甲酸异丙酯代替步骤C中的氯甲酸环己酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 6.14 (m，1H)，4.80 (m，2H)，3.62–3.35 (m，4H)，2.14 (m，1H)，2.00 (m，1H)，1.19 (s，9H)，1.12 (d，J = 6.0 Hz，6H)；LC–MS: m/z 311.4 (M + Na)。

实施例5

O²-{(3R)-1-[(2,2-二甲基丙氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸2,2-二甲基丙酯

向二氯甲烷 (5 mL)和水(5 mL)的混合物中加入碳酸氢钠(0.96 g，11 mmol)，随后加入(3S)-吡咯烷-3-醇(1.00 g，11.5 mmol)。然后滴加氯甲酸新戊酯(1.71 mL，11.5 mmol) ，并将得到的混悬液在室温搅拌1.5小时。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 4.50 (br s，1H)，3.81–3.77 (m，2H)，3.59–3.41 (m，4H)，2.07–1.96 (m，2H)，1.75–1.72 (m，1H)，0.97 (s，9H)。

步骤B：O²-{(3R)-1-[(2,2-二甲基丙氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸2,2-二甲基丙酯代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 6.00 (bs，1H)，4.85 (m，1H)，4.64 (m，1H)，3.73–3.45 (m，4H)，2.23 (m，1H)，2.09 (m，1H)，1.80 (m，2H)，1.70 (m，2H)，1.50–1.20 (m，15H)；LC–MS: m/z 339.4 (M + Na)。

实施例6

O²-{(3R)-1-[(环丙基甲氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：O²-{(3R)-1-[(环丙基甲氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向环丙烷甲醇(0.71 mL，9.0 mmol)和三乙胺(1.25 mL，8.97 mmol)的乙腈 (10 mL)溶液中加入N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1840 mg，7.17 mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时，然后向其中加入O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的盐酸盐(500 mg，1.79 mmol)，随后另行加入2.5当量的三乙胺。将反应混合物在室温另行搅拌4小时。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.80 (m，1H)，5.31 (m，1H)，5.20 (m，1H)，4.98 (m，1H)，4.20 (d，J = 7.4Hz，2H)，3.92 (m，2H)，3.67 (m，1H)，3.65 (m，3H)，2.23 (m，1H)，2.30 (m，1H)，1.30 (s，9H)，1.08 (m，1H)，0.70 (m，2H)，0.40 (m，2H)；LC–MS: m/z 363.4 (M + Na)。

步骤B：O²-{(3R)-1-[(环丙基甲氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用O²-{(3R)-1-[(环丙基甲氧基)羰基]吡咯烷-3-基}1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 6.00 (m，1H)，4.84 (m，1H)，3.85 (d，J = 7.2Hz，2H)，3.70 (m，1H)，3.60–3.46 (m，3H)，2.24 (m，1H)，2.07 (m，1H)，1.26 (s，9H)，1.08 (m，1H)，0.49 (m，2H)，0.22 (m，2H)；LC–MS: m/z 323.3 (M + Na)。

实施例7

O²-[(3R)-1-{[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]羰基}吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例6中描述的方法制备，用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替步骤A中的环丙烷甲醇。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.98 (m，1H)，4.95 (m，1H)，4.56 (m，2H)，4.20 (m，3H)，4.10 (m，2H)，3.78 (m，2H)，3.60 (m，4H)，2.30 (m，1H)，2.05 (m，1H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 331.4 (M + H)。

实施例8

O²-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：O²-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的盐酸盐 (实施例3，步骤B，500 mg，1.47 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)溶液中加入三乙胺 (410 μL，2.95 mmol)和甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.5 mmol)。1小时后，将反应混合物用二氯甲烷(30 mL)稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.83 (m，1H)，5.28 (d，1H)，5.19 (d，1H)，4.98 (m，1H)，3.67 (d，J = 6.7 Hz，2H)，3.29 (m，1H)，3.16 (q，J = 9.5 Hz，2H)，2.95 (m，3H)，2.22–2.17 (m，1H)，2.11–2.09 (m，1H)，1.28 (s，9H)；LC–MS: m/z 325.1 (M + H)。

步骤B：O²-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用O²-[(3R)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.84 (s，1H)，4.90–4.84 (m，1H)，3.26 (dd，J = 11.1，6.2 Hz，1H)，3.12 (q，J = 9.5 Hz，2H)， 2.90–2.83 (m，3H)，2.25–2.14 (m，1H)，2.12–2.05 (m，1H)，1.30 (s，9H)；LC–MS: m/z 285.2 (M + H)。

实施例9

O²-[(3R)-1-(叔丁基氨甲酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(3S)-N-叔丁基-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

向在0℃的(S)-3-羟基吡咯烷(19.8 mL，244 mmol)和三乙胺(45.0 mL，323 mmol)的二氯甲烷 (200 mL)和乙醚(200 mL)溶液中加入异氰酸叔丁酯(28.0 mL，245 mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，过滤，并在真空中浓缩，得到标题化合物 ，为白色固体。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 4.50–4.45 (m，1H)，3.50–3.34 (m，4H)，2.08–1.93 (m，2H)，1.35 (s，9H)；LC–MS: m/z 187.3 (M + H)。

步骤B：O²-[(3R)-1-(叔丁基氨甲酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用(3S)-N-叔丁基-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.87 (s，1H)，4.90–4.85 (m，1H)，4.02 (s，1H)，3.66 (dt，J = 12.1，1.5 Hz，1H)，3.58 (dd，J = 12.1，4.8 Hz，1H)，3.47–3.38 (m，2H)，2.33–2.26 (m，1H)，2.16 (dtd，J = 13.9，9.4，5.0 Hz，1H)，1.34 (s，9H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 302.2 (M + H)。

实施例10

O²-[(3R)-1-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基氨甲酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例9中描述的方法制备，用异氰酸1-金刚烷酯代替步骤A中的异氰酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.89 (s，1H)，4.90–4.92 (m，1H)，3.93 (s，1H)，3.68 (d，J = 12.2 Hz，1H)， 3.62 (dd，J =12.2，4.8 Hz，1H)，3.49–3.42 (m，2H)，2.42–2.31 (m，1H)，2.22–2.15 (m，1H)，2.10 (s，3H)，2.01 (br s，6H)，1.70 (m，6H)，1.34 (s，9H)；LC–MS: m/z 402.1 (M + Na)。

实施例11

O²-{(3R)-1-[(2-苯基丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(3S)-3-[(苯基羰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向苯甲酸(4.03 g，33.0 mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.4 g，54.0 mmol)的二氯甲烷 (100 mL)溶液中加入(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (5.62 g，30.0 mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，用水(200 mL)稀释并装入乙醚(200 mL)。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，得到标题化合物。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。

步骤B：(3S)-苯甲酸吡咯烷-3-酯

向 (3S)-3-[(苯基羰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (2.62 g，9.00 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液中滴加三氟乙酸 (5.55 mL，72.0 mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。

步骤C：(2-异氰酸根合丙-2-基)苯

向枯基胺(1.80 g，13.3 mmol)和三乙胺(1.86 mL，13.3 mmol)的苯 (2 mL)溶液中滴加20%光气的甲苯溶液(17.5 mL，33.3 mmol)。完成之后，将反应混合物加热至60℃保持2小时。然后将其冷却至室温，装入乙醚(20 mL)，并过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。

步骤D：(3S)-苯甲酸1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-酯

标题化合物按照实施例9步骤A中描述的方法制备，用(3S)-苯甲酸吡咯烷-3-酯代替(S)-3-羟基吡咯烷并用(2-异氰酸根合丙-2-基)苯代替异氰酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.03 (dd，J = 8.4，1.2 Hz，2H)，7.59 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.46 (t，J = 7.8 Hz，2H)，7.42 (d，J = 7.4 Hz，2H)，7.32 (t，J = 7.7 Hz，2H)，7.22 (t，J = 7.3 Hz，1H)，5.57 (s，1H)，4.61 (br s，1H)，3.71 (dd，J = 11.6，4.8 Hz，1H)，3.62–3.53 (m，3H)，2.28-–2.24 (m，2H)，1.73 (s，6H)；LC–MS: m/z 353.0 (M + H)。

步骤E：(3S)-1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-醇

向(3S)-苯甲酸1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-酯 (2.50 g，7.09 mmol)的甲醇 (15 mL)溶液中加入4.0 M 氢氧化钾溶液 (3.19 mL，12.8 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷 (50 mL)，用水(50 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并在真空中浓缩，得到标题化合物 ，为白色固体。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.42 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.32 (t，J = 7.7 Hz，2H)，7.21 (t，J = 7.3 Hz，1H)，4.52 (s，1H)，4.40 (br s，1H)，3.49–3.38 (m，3H)，3.34 (d，J = 11.0 Hz，1H)，2.04–1.91 (m，2H)，1.71 (s，6H)；LC–MS: m/z 249.2 (M + H)。

步骤F：O²-{(3R)-1-[(2-苯基丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用(3S)-1-(2-苯基丙-2-基)吡咯烷-3-醇代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.45 (m，2H)，7.35 (m，2H)，7.24 (m，1H)，5.90 (s，1H)，4.92 (m，1H)，4.52 (s，1H)，3.71 (d，J = 12.2 Hz，1H)，3.65 (dd，J =12.2，4.8 Hz，1H)，3.55–3.49 (m，2H)，2.38–2.33 (m，1H)，2.25–2.17 (m，1H)，1.73 (s，3H)，1.74 (s，3H)，1.34 (s，9H)；LC–MS: m/z 364 (M + H)。

实施例12

O²-{(3R)-1-[(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例11中描述的方法制备，用2,2,2-三氟-1,1-二甲胺代替步骤C中的枯基胺。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.91 (s，1H)，4.93 (t，J = 4.6 Hz，1H)，4.22 (s，1H)，3.72 (d，J = 12.2 Hz，1H)，3.63 (dd，J =12.2 Hz，4.6 Hz，1H)，3.54–3.48 (m，2H)，2.39– 2.35 (m，1H)，2.25–2.17 (m，1H)，1.66 (s，3H)，1.62 (s，3H)，1.30 (s，9H)；LC–MS: m/z 356 (M + H)。

实施例13

(±)-O²-[1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(±)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向在0℃的4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯 (18.1 g，85.0 mmol)的甲醇 (250 mL)溶液中加入硼氢化钠 (8.01 g，212 mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷 (250 mL)并用盐水洗涤。通过过滤除去沉淀，并将滤液干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) 3.87 (br s，1 H)，3.49–3.18 (m，4H)，2.05–1.48 (m，6H)，1.46 (s，9H)；LC–MS: m/z 238.2 (M + Na)。

步骤B：(±)-O²-氮杂环庚烷-4-基1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例3步骤A和B中描述的方法制备，用(±)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯代替步骤A中的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 9.86–9.50 (m，2H)，5.75 (ddt，J = 17.1，10.0，6.7 Hz，1H)，5.26 (dd，J = 17.0，1.6 Hz，1H)，5.14 (d，J = 10.1 Hz，1H)，4.67–4.61 (m，1H)，3.63 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.42–3.15 (m，4H)，2.42–2.27 (m，2H)，2.18–2.01 (m，3H)，1.91–1.82 (m，1H)，1.25 (s，9H)；LC–MS: m/z 271.0 (M + H)。

步骤C：(±)-O²-[1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例9步骤A中描述的方法制备，用(±)-O²-氮杂环庚烷-4-基 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替(S)-3-羟基吡咯烷。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.77 (ddt，J = 17.1，10.1，6.7 Hz，1H)，5.27 (dd，J = 17.1，1.6 Hz，1H)，5.15 (d，J = 10.1 Hz，1H)，4.44 (tt，J = 7.4，3.8 Hz，1H)，4.17 (br s，1H)，3.64 (d，J = 6.7 Hz，2H)，3.49–3.39 (m，3H)，3.27-3.19 (m，1H)，2.15–2.07 (m，1H)，2.03–1.88 (m，4H)，1.72–1.58 (m，1H)，1.35 (s，9H)，1.26 (s，9H)；LC–MS: m/z 370.1 (M + H)。

步骤D：(±)-O²-[1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用(±)-O²-[1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.81 (s，1H)，4.39 (tt，J = 7.6，3.5 Hz，1H)，4.21 (s，1H)，3.55–3.47 (m，1H)，3.45 (t，J = 5.7 Hz，2H)，3.30–3.23 (m，1H)，2.19–2.11 (m，1H)，2.07–1.93 (m，4H)，1.76–1.60 (m，1H)，1.38 (s，9H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 330.2 (M + H)。

实施例14

O²-(1-乙酰基哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：O²-(哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例3步骤A和B中描述的方法制备，用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替步骤A中的(3S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.76 (ddt，J = 17.1，10.1，6.7 Hz，1H)，5.26 (dd，J = 17.0，1.6 Hz，1H)，5.13 (dd，J = 10.1，1.5 Hz，1H)，4.65–4.55 (m，1H)，3.63 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.36–3.16 (m，4H)，2.36–2.26 (m，2H)，2.23–2.17 (m，2H)，1.25 (s，9H)；LC–MS: m/z 257.0 (M + H)。

步骤B：O²-(1-乙酰基哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向O²-(哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (1.18 g，4.03 mmol)和三乙胺(1.40 mL，10.1 mmol)的二氯甲烷 (20 mL)溶液中加入乙酰氯(0.344 mL，4.84 mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，用乙醚(40 mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.77 (ddt，J = 17.1，10.0，6.7 Hz，1H)，5.27 (dd，J = 17.1，1.6 Hz，1H)，5.15 (dd，J = 10.1，1.5 Hz，1H)， 4.55–4.49 (m，1H)，3.91 (ddd，J = 13.5，7.4，4.1 Hz，1H)；3.75–3.61 (m，1H)，3.38 (ddd，J = 13.7，8.2，3.9 Hz，1H)，3.31 (ddd，J = 13.9，8.2，3.7 Hz，1H)，2.10 (s，3H)，2.02–1.92 (m，2H)，1.89–1.77 (m，2H)，1.26 (s，9H)；LC–MS: m/z 299.0 (M + H)。

步骤C：O²-(1-乙酰基哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用O²-(1-乙酰基哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.87 (s，1H)，4.45 (ddt，J = 8.2，7.6，3.8 Hz，1H)，3.98 (ddd，J = 13.5，7.1，4.1 Hz，1H)，3.73 (ddd，J = 13.8，7.1，4.0 Hz，1H)，3.42–3.30 (m，2H)，2.12 (s，3H)，2.05–1.95 (m，2H)，1.95–1.74 (m，2H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 259.3 (M + H)。

实施例15

O²-[1-(2,2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例14中描述的方法制备，用特戊酰氯代替步骤B中的乙酰氯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.83 (s，1H)，4.47 (tt，J = 8.1，3.9 Hz，1H)，4.03 (ddd，J = 13.5，6.7，3.8 Hz，2H)，3.39 (ddd，J = 13.7，8.7，3.4 Hz，2H)，2.05–1.98 (m，2H)，1.88–1.79 (m，2H)，1.34 (s，9H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 301.1 (M + H)。

实施例16

O²-{1-[(4-氰基苯基)羰基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例14中描述的方法制备，用4-氰基苯甲酰氯代替步骤B中的乙酰氯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.75 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.0 Hz，2H)，5.87 (s，1H)，4.56–4.50 (m，1H)，4.20–3.94 (m，1H)，3.65 (s，2H)，3.44–3.13 (m，1H)，2.16–2.01 (m，1H)，2.10–1.85 (m，2H)，1.98–1.72 (m，1H)，1.34 (s，9H)；LC–MS: m/z 346.1 (M + H)。

实施例17

O²-{1-[(2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例14中描述的方法制备，用邻-甲苯酰氯代替步骤B中的乙酰氯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.31–7.27 (m，1H)，7.24–7.17 (m，2H)，7.15 (d，J = 7.4 Hz，1H)，5.82 (s，1H)，4.47 (s，1H)，4.24–4.00 (m，1H)，3.68–3.42 (m，2H)，3.13 (ddd，J = 13.7，8.2，3.7 Hz，1H)，2.30 (s，3H)，2.15–2.05 (m，1H)，2.00–1.85 (m，2H)，1.80–1.70 (m，1H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 335.2 (M + H)。

实施例18

(±)-O²-[1-(吡啶-4-基羰基)氮杂环庚烷-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例14中描述的方法制备，用(±)-O²-氮杂环庚烷-4-基 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物(实施例13，步骤B)代替O²-(哌啶-4-基) 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物并用异烟酰氯盐酸盐代替步骤B中的乙酰氯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.72–8.70 (m，2H)，7.33–7.29 (m，2H)，5.84 (s，1H，R1)，5.82 (s，1H，R2)，4.55–4.43 (m，1H)，3.84–3.64 (m，2H)，3.52–3.26 (m，2H)，2.29-2.15 (m，1H)，2.13–1.75 (m，4H)，1.65–1.55 (m，1H)，1.34 (s，9H，R1)，1.32 (s，9H，R2)；LC–MS: m/z 336.1 (M + H)。

实施例19

O²-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(3S)-甲磺酸1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-酯

向在0℃的(S)-3-羟基吡咯烷 (5.0 g，57 mmol)和三乙胺(24.0 mL，172 mmol)的二氯甲烷 (200 mL)溶液中加入甲磺酰氯(7.23 g，63.1 mmol)。然后加入4-(二甲基氨基)吡啶 (0.70 g，5.7 mmol)，并将该混合物在室温搅拌2小时。将其用二氯甲烷 (50 mL)稀释，并将合并的有机层用1 M盐酸水溶液(30 mL)、水 (30 mL)、盐水 (30 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物。将粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.28 (t，J = 4.5 Hz，1H)，3.71 (d，J = 12.9 Hz，1H)，3.64 (dd，J = 12.7，4.0 Hz，1H)，3.59 (td，J = 9.2，2.3 Hz，1H)，3.46 (td，J = 10.1，6.7 Hz，1H)，3.07 (s，3H)，2.89 (s，3H)，2.39–2.33 (m，1H)，2.29–2.19 (m，1H)；LC–MS: m/z 244.1 (M + H)。

步骤B：O²-[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤B和C中描述的方法制备，用(3S)-甲磺酸1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-酯代替步骤B中的4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 4.93 (br s，1H)，3.74–3.55 (m，3H)，3.46–3.39 (m，1H)，2.87 (s，3H)，2.40–2.33 (m，1H)，2.24–2.15 (m，1H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 281.1 (M + H)。

实施例20

O²-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：4-(三氟甲基)苯磺酸1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酯

向在0℃的4-羟基哌啶(2.00 g，19.8 mmol)和三乙胺(4.13 mL，29.7 mmol)的二氯甲烷 (60 mL)溶液中加入甲磺酸酐(3.10 g，17.8 mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后向其中加入4-(二甲基氨基)吡啶 (0.242 g，1.98 mmol)、三乙胺 (4.13 mL，29.7 mmol)以及4-(三氟甲基)苯磺酰氯(5.32 g，21.8 mmol)。令反应混合物升温至室温，另行搅拌一小时，并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.06 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.85 (d，J = 8.3 Hz，2H)，4.84–4.79 (m，1H)，3.36 (dt，J = 12.3，5.1 Hz，2H)，3.27 (ddd，J = 12.4，8.3，4.0 Hz，2H)，2.79 (s，3H)，2.11–1.90 (m，4H)；LC–MS: m/z 388.0 (M + H)。

步骤B：O²-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤B和C中描述的方法制备，用4-(三氟甲基)苯磺酸1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酯代替步骤B中的4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.89 (s，1H)，4.49–4.43 (m，1H)，3.42–3.30 (m，4H)，2.81 (s，3H)，2.09–2.04 (m，4H)，1.34 (s，9H)；LC–MS: m/z 317.0 (M + Na)。

实施例21

O²-[1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：4-(三氟甲基)苯磺酸哌啶-4-酯

向4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1，步骤A，1.20 g，2.93 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸 (500 μL，6.73 mmol)。将反应混合物搅拌16小时并在真空中浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。LC–MS: m/z 309.9 (M + H)。

步骤B：4-(三氟甲基)苯磺酸1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-酯

向在-78℃的4-(三氟甲基)苯磺酸哌啶-4-酯的三氟乙酸盐(800 mg，1.97 mmol)的四氢呋喃 (20 mL)溶液中加入叔丁基亚磺酰氯(209 μL，2.20 mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟 ，然后加入三乙胺 (1.10 mL，7.88 mmol)。然后将其在-78℃另行搅拌2小时。将乙醚(50 mL)加入到反应混合物中，并将合并的有机层用1 M 盐酸 (30 mL)、水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在真空中浓缩。将得到的油状物溶于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，并且将间-氯过氧苯甲酸(374 mg，2.17 mmol)加入到该溶液中。除去冰浴，并将该混合物在室温搅拌45分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(40 mL)、水 (40 mL)、盐水 (40 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。

步骤C：O²-[1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤B和C中描述的方法制备，用4-(三氟甲基)苯磺酸1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-酯代替步骤B中的4-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 4.46 (br s，1H)，3.64 (br s，2H)，3.37 (br s，2H)，2.13–2.01 (m，2H)，2.03–1.82 (m，2H)，1.38 (s，9H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 359.3 (M + Na)。

实施例22

O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈

向2-氯-5-氰基吡啶 (36.2 g，262 mmol)和4-羟基哌啶(27.9 g，275 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (100 mL)溶液中加入碳酸钾 (40.1 g，290 mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。将其冷却至室温，用水(400 mL)稀释，并用二氯甲烷 (3 x 250 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为固体。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.39 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.58 (dd，J = 9.1，2.4 Hz，1H)，6.62 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.10 (dt，J = 13.6，5.0 Hz，2H)，4.01 (tt，J = 8.3，3.9 Hz，1H)，3.37 (ddd，J = 13.6，9.2，3.4 Hz，2H)，2.61 (s，1H)，1.99–1.92 (m，2H)，1.62-–1.53 (m，2H)；LC–MS: m/z 204.2 (M + H)。

步骤B：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.42 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 9.1，2.3 Hz，1H)，6.67 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.84 (br s，1H)，4.52 (tt，J = 7.6，3.9 Hz，1H)，4.04 (ddd，J = 13.6，7.4，3.9 Hz，2H)，3.59 (ddd，J = 13.7，8.0，3.7 Hz，2H)，2.10–2.03 (m，2H)，1.98–1.90 (m，2H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 319.1 (M + H)。

实施例23

O²-[1-(3-氰基苯基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：3-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈

向三(二亚苄基丙酮)二钯 (2.06 g，2.25 mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯 (0.839 g，2.81 mmol)、叔丁醇钠(4.05 g，42.2 mmol)的甲苯 (140 mL)混悬液中加入3-溴苄腈 (5.11 g，28.1 mmol)，随后加入4-羟基哌啶(2.84 g，28.1 mmol)。将反应混合物加热至80℃保持5小时，同时在氮气下搅拌。令其冷却至室温，过滤，并且在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.33–7.24 (m，1H)，7.15–7.10 (m，2H)，7.06 (d，J = 7.5 Hz，1H)，3.95–3.87 (m，1H)，3.57 (dt，J = 12.7，4.8 Hz，2H)，3.00 (ddd，J = 12.8，9.5，3.2 Hz，2H)，2.05–1.95 (m，2H)，1.73–1.59 (m，2H)；LC–MS: m/z 203.2 (M + H)。

步骤B：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用3-(4-羟基哌啶-1-基)苄腈代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.36–7.31 (m，1H)，7.17–7.08 (m，3H)，5.84 (s，1H)，4.45 (tt，J = 8.4，3.9 Hz，1H)，3.63–3.56 (m，2H)，3.12 (ddd，J = 12.9，8.8，3.4 Hz，2H)，2.18–2.11 (m，2H)，2.04–1.95 (m，2H)，1.35 (s，9H)；LC–MS: m/z 318.2 (M + H)。

实施例24

O²-[1-(4-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例22中描述的方法制备，用2-氯-4-氰基吡啶代替步骤A中的2-氯-5-氰基吡啶 。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.29 (d，J = 5.0 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，6.76 (d，J = 5.0 Hz，1H)，5.85 (s，1H)，4.51 (tt，J = 8.2，3.9 Hz，1H)，4.02 (ddd，J = 13.4，6.6，4.0 Hz，2H)，3.41 (ddd，J = 13.5，8.7，3.6 Hz，2H)，2.14–2.06 (m，2H)，1.96–1.86 (m，2H)，1.34 (s，9H)；LC–MS: m/z 319.3 (M + H)。

实施例25

O²-[1-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例22中描述的方法制备，用2,5-二氯吡啶代替步骤A中的2-氯-5-氰基吡啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.10 (d，J = 2.6 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 9.0，2.7 Hz，1H)，6.62 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.80 (s，1H)，4.45 (tt，J = 8.5，3.9 Hz，1H)，4.00–3.93 (m，2H)，3.32–3.25 (m，2H)，2.11–2.04 (m，2H)，1.92–1.83 (m，2H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 328.0 (M + H)。

实施例26

O²-{1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：1-苄基-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶

向N-苄基-4-羟基哌啶(1.90 g，9.93 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)溶液中加入咪唑(1.35 g，19.9 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.57 g，10.4 mmol)。1.5小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯 (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水 (50 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.36–7.21 (m，5H)， 3.75–3.65 (m，1H)，3.49 (s，2H)，2.72–2.63 (m，2H)，2.26–2.12 (m，2H)，1.78–1.71 (m，2H)，1.62–1.53 (m，2H)，0.88 (s，9H)，0.04 (s，6H)；LC–MS: m/z 306.1 (M + H)。

步骤B：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶

向1-苄基-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶(2.80 g，9.18 mmol)的甲醇 (28 mL)溶液中加入碳载氢氧化钯(20 重量%，280 mg. 0.40 mmol)并在氢气大气压下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到标题化合物。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 3.77–3.70 (m，1H)，3.09–3.02 (m，2H)，2.61 (ddd，J = 12.5，9.5，3.0 Hz，2H)，1.82–1.72 (m，2H)，1.42 (dtd，J = 13.0，9.0，3.7 Hz，2H)，0.89 (s，9H)，0.05 (s，6H)；LC–MS: m/z 216.2 (M + H)。

步骤C：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶

在小瓶中将1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑(224 mg，1.00 mmol)和4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}哌啶(323 mg，1.50 mmol)的二噁烷 (5 mL)溶液用鼓泡的氮气脱气。然后加入2-(二环己基膦基)-2'-(二甲基氨基)联苯 (20 mg，0.051 mmol)、乙酸钯(II)(11 mg，0.050 mmol)以及叔丁醇钠 (384 mg，4.0 mmol)。将反应混合物再次脱气，并将小瓶密封。将其加热至100℃保持20小时并令其冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.96 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.38–7.31 (m，2H)，7.02 (d，J = 7.9 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8.5 Hz，1H)，3.97–3.89 (m，1 H)，3.53 (ddd，J = 12.4，7.5，3.5 Hz，2H)，3.16 (ddd，J = 12.5，7.8，3.5 Hz，2H)，1.95–1.81 (m，2H)，1.72–1.64 (m，2H)，0.90 (s，9H)，0.08 (s，6H)；LC–MS: m/z 359.1 (M + H)。

步骤D：1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-醇

向4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶(1.83 g，5.12 mmol)的乙醇(18 mL)溶液中加入浓盐酸(1030 μL，12.5 mmol)。6小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL)淬灭并装入乙酸乙酯 (30 mL)。将反应混合物剧烈搅拌10分钟。将水层用更多的乙酸乙酯 (2 x 30 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，并且在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.97 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.37 (s，1H)，7.36 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7.04 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.98 (d，J = 8.5 Hz，1H)，3.97–3.87 (m，1H)，3.66 (dt，J = 12.7，4.7 Hz，2H)，3.05 (ddd，J = 12.7，9.7，3.1 Hz，2H)，2.07–1.98 (m，2H)，1.75–1.66 (m，2H)；LC–MS: m/z 245.2 (M + H)。

步骤E：O²-{1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-醇代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.97 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.37 (s，1H)，7.36 (t，J = 8.1 Hz，1H)，7.06 (d，J = 7.7 Hz，1H)，6.98 (dd，J = 8.4，2.4 Hz，1H)，5.82 (s，1H)，4.44 (tt，J = 8.5，3.9 Hz，1H)，3.66 (dt，J = 12.8，5.0 Hz，2H)，3.14 (ddd，J = 12.8，9.0，3.3 Hz，2H)，2.21–2.08 (m，2H)，2.04–1.95 (m，2H)， 1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 360.2 (M + H)。

实施例27

O²-{1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例26中描述的方法制备，用1-(3-溴苯基)-1H-1,2,4-三唑代替步骤C中的1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.53 (s，1H)，8.09 (s，1H)，7.35 (t，J = 8.2 Hz，1H)，7.31–7.24 (m，1H)，7.05 (br s，1H)，6.95 (br s，1H)，5.82 (s，1H)， 4.47–4.40 (m，1H)，3.65 (dt，J = 12.6，5.0 Hz，2H)，3.17–3.08 (m，2H)，2.20–2.09 (m，2H)，2.04–1.96 (m，2H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 328.0 (M + H)。

实施例28

O²-{1-[5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例22中描述的方法制备，用2-氟-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶代替步骤A中的2-氯-5-氰基吡啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.44 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.90–7.81 (m，3H)，6.79 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.85 (s，1H)，4.50 (tt，J = 8.2，3.8 Hz，1H)，4.06 (ddd，J = 13.5，6.5，3.9 Hz，2H)，3.43 (ddd，J = 13.5，8.7，3.4 Hz，2H)，2.15–2.05 (m，2H)， 1.96–1.87 (m，2H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 361.1 (M + H)。

实施例29

O²-[1-(5-氨甲酰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (实施例22，200 mg，0.628 mmol)的水 (2 mL)/甲醇 (2 mL)溶液中加入过硼酸钠四水合物(483 mg，3.14 mmol)。然后将反应混合物加热至50℃保持18小时，用水 (5 mL)稀释并用乙酸乙酯 (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩，得到标题化合物。1H NMR (500 MHz，(CD₃)₂SO) δ 8.56 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.02 (dd，J = 9.1，2.4 Hz，1H)，7.82 (s，1H)，7.21 (s，1H)，7.00 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.50–4.20 (m，1H)，4.04 (dt，J = 13.7，4.8 Hz，2H)，3.45–3.33 (m，2H)，2.04–1.95 (m，2H)，1.69–1.59 (m，2H)，1.18 (s，9H)；LC–MS: m/z 337.0 (M + H)。

实施例30

O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例23步骤A中描述的方法制备，用O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (实施例3，步骤B)代替4-羟基哌啶并用3-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替3-溴苄腈。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.25–8.03 (m，1H)，7.31–7.27 (m，2H)，5.73 (ddt，J = 17.1，10.0，6.7 Hz，1H)，5.18 (d，J = 17.0 Hz，1H)，5.07–5.00 (m，2H)，3.84 (dd，J = 11.9，4.8 Hz，1H)，3.65-3.48 (m，4H)，3.35 (td，J = 8.5，2.4 Hz，1H)，2.40–2.34 (m，1H)，2.29–2.19 (m，1H)，1.22 (s，9H)；LC–MS: m/z 388.1 (M + H)。

步骤B：O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1步骤C中描述的方法制备，用O²-{(3R)-1-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物代替O²-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.19–8.14 (m，1H)，7.35–7.31 (m，2H)，5.06–4.92 (m，1H)，3.88–3.81 (m，1H)，3.65–3.53 (m，2H)，3.41–3.34 (m，1H)，2.49–2.28 (m，1H)，2.30–2.21 (m，1H)，1.29 (s，9H)；LC–MS: m/z 348.1 (M + H)。

实施例31

O²-{(3R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例30中描述的方法制备，用3-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替步骤A中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.30 (t，J = 8.0 Hz，1H)，6.93 (d，J = 7.7 Hz，1H)，6.74 (s，1H)，6.70 (d，J = 8.5 Hz，1H)，5.86 (s，1H)，5.07–5.03 (m，1H)，3.67 (dd，J = 11.4，5.0 Hz，1H)，3.59 (d，J = 11.4 Hz，1H)，3.53 (td，J = 9.1，7.0 Hz，1H)，3.45 (td，J = 8.9，2.9 Hz，1H)，2.47–2.41 (m，1H)，2.34–2.25 (m，1H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 347.1 (M + H)。

实施例32

O²-[(3R)-1-(3-氰基苯基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例30中描述的方法制备，用3-溴苄腈代替步骤A中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶 。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.31–7.26 (m，1H)，6.96 (d，J = 7.4 Hz，1H)，6.80–6.67 (m，2H)，5.93 (s，1H)，5.12–5.00 (m，1H)，3.64 (dd，J = 11.3，4.9 Hz，1H)，3.57 (d，J = 11.5 Hz，1H)，3.51 (td，J = 9.3，6.9 Hz，1H)，3.43 (td，J = 8.8，2.8 Hz，1H)，2.49–2.42 (m，1H)，2.35–2.26 (m，1H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 304.2 (M + H)。

实施例33

O²-[(3R)-1-(6-氰基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例22中描述的方法制备，用6-氟吡啶-2-甲腈代替2-氯-5-氰基吡啶并用(S)-3-羟基吡咯烷代替步骤A中的4-羟基哌啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.47 (t，J = 8.0 Hz，1H)，6.93 (d，J = 7.2 Hz，1H)，6.53 (d，J = 8.7 Hz，1H)，5.90 (s，1H)，5.04–4.99 (m，1H)，3.93–3.84 (m，2H)，3.70 (dd，J = 12.8，4.7 Hz，1H)，3.62–3.55 (m，1H)，2.48–2.39 (m，1H)，2.31–2.21 (m，1H)，1.30 (s，9H)；LC–MS: m/z 305.1 (M + H)。

实施例34

O²-[(3R)-1-(5-氰基吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例22中描述的方法制备，用5-溴吡嗪-2-甲腈代替2-氯-5-氰基吡啶并用O²-[(3R)-吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (实施例3，步骤B)代替步骤A中的4-羟基哌啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.36 (s，1H)，7.91 (s，1H)，5.19 (br s，1H)，4.10–3.70 (m，4H)，2.60–2.50 (m，1H)，2.40–2.30 (m，1H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 306.3 (M + H)。

实施例35

O²-{(3R)-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例30中描述的方法制备，用1-(3-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑代替步骤A中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.0–6.6 (m，6H)，5.92 (s，1H)，5.08 (br s，1H)，3.8–3.5 (m，4H)，2.6–2.1 (m，2H)，1.33 (s，9H)；LC–MS: m/z 368.1 (M + Na)。

实施例36

O²-[(3R)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：(3S)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-酮

将(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮 (1.52 g，15.0 mmol)、3-溴甲苯 (2.57 g，15.0 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.26 g，0.45 mmol)、乙酸钯(II)(0.067 g，0.30 mmol)和碳酸铯(7.33 g，22.5 mmol)在二噁烷 (50 mL)中混合在一起并搅拌过夜(在80℃过夜)。将反应混合物用水(150 mL)洗涤，并将水层用二氯甲烷(3 x 150 mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.47 (s，1H)，7.42 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.26 (t，J = 7.9 Hz，1H)，7.00 (d，J = 7.6 Hz，1H)，4.81 (d，J = 3.1 Hz，1H)，4.56–4.49 (m，1H)，3.80–3.70 (m，2H)，2.60–2.53 (m，1H)，2.37 (s，3H)，2.16–2.06 (m，1H)。

步骤B：O²-[(3R)-1-(3-甲基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用(3S)-3-羟基-1-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-酮代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.46 (s，1H)，7.40 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.26 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.00 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.13 (s，1H)，5.03 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.90 (td，J = 9.2，3.8 Hz，1H)，3.79 (dt，J = 9.7，7.3 Hz，1H)，2.65–2.57 (m，1H)，2.45–2.33 (m，4H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 307.2 (M + H)。

实施例37

O²-{(3R)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例36中描述的方法制备，用1-溴-3-(三氟甲氧基)苯代替步骤A中的3-溴甲苯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 7.67 (s，1H)，7.53 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.38 (t，J = 8.3 Hz，1H)，7.03 (d，J = 8.3 Hz，1H)，6.15 (s，1H)，5.04 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.92 (dt，J = 13.3，4.7 Hz，1H)，3.80 (q，J = 8.2 Hz，1H)，2.68–2.60 (m，1H)。2.45–2.36 (m，1H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 399.0 (M + Na)。

实施例38

O²-[(3R)-1-(5-氯吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例36中描述的方法制备，用3-溴-5-氯吡啶代替步骤A中的3-溴甲苯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.64 (s，1H)，8.39 (s，1H)，8.35 (s，1H)，6.17 (s，1H)，5.06 (m，1H)，3.98 (m，1H)，3.85 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.47(m，1H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 328.2 (M + H)。

实施例39

O²-[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例36中描述的方法制备，用6-溴吡啶-3-甲腈代替步骤A中的3-溴甲苯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.64 (d，J = 2.2 Hz，1H)，8.58 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.93 (dd，J = 8.8，2.3 Hz，1H)，6.00 (s，1H)，5.09 (t，J = 8.1 Hz，1H)，4.26 (ddd，J = 11.5，9.0，3.6 Hz，1H)，3.97 (dt，J = 11.5，7.7 Hz，1H)，2.64 (dtd，J = 13.6，8.1，3.7 Hz，1H)，2.41 (dq，J = 13.6，8.2 Hz，1H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 319.1 (M + H)。

实施例40

O²-{(3R)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例36中描述的方法制备，用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替步骤A中的3-溴甲苯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.84 (d，J = 2.5 Hz，1H)，8.48 (dd，J = 8.7，2.5 Hz，1H)，7.70 (d，J = 8.7 Hz，1H)，5.07 (dd，J = 8.4，7.1 Hz，1H)，4.03 (td，J = 9.2，4.0 Hz，1H)，3.90 (dt，J = 9.5，7.3 Hz，1H)，2.72 (dtd，J = 13.8，8.1，4.0 Hz，1H)，2.49 (ddt，J = 13.8，8.8，6.9 Hz，1H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 362.2 (M + H)。

实施例41

O²-(四氢-2H-吡喃-4-基) 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

标题化合物按照实施例1中描述的方法制备，用四氢-2H-吡喃-4-醇代替步骤A中的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 5.85 (s，1H)，4.41 (m，1H)，3.98 (m，2H)，3.52 (m，2H)，2.05–1.80 (m，4H)，1.31 (s，9H)；LC–MS: m/z 240.2 (M + Na)。

实施例42

O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A：6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈

向2-氯-5-氰基吡啶 (36.2 g，262 mmol)和4-羟基哌啶(27.9 g，275 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (100 mL)溶液中加入碳酸钾 (40.1 g，290 mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。将其冷却至室温，用水 (400 mL)稀释，并用二氯甲烷 (3 x 250 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并在真空中浓缩，得到标题化合物，为固体。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.39 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.58 (dd，J = 9.1，2.4 Hz，1H)，6.62 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.10 (dt，J = 13.6，5.0 Hz，2H)，4.01 (tt，J = 8.3，3.9 Hz，1H)，3.37 (ddd，J = 13.6，9.2，3.4 Hz，2H)，2.61 (s，1H)，1.99–1.92 (m，2H)，1.62-–1.53 (m，2H)；LC–MS: m/z 204.2 (M + H)。

步骤B：4-(三氟甲基)苯磺酸1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-酯

向6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-甲腈 (3.19 g，15.7 mmol)和三乙胺(9.0 mL，65 mmol)的二氯甲烷 (50 mL)溶液中加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(4.31 g，17.6 mmol)。然后加入4-(二甲基氨基)吡啶 (0.19 g，1.6 mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。加入乙醚(100 mL)，随后加入1.0 M 盐酸 (70 ml，70.0 mmol)。将有机层分离，并用1.0 M 盐酸 (2 x 50 mL)、饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，得到标题化合物，为固体。将该粗产物不经过进一步纯化地用于随后的步骤。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.39 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.08 (d，J = 8.3 Hz，2H)，7.85 (d，J = 8.2 Hz，2H)，7.61 (dd，J = 9.0，2.4 Hz，1H)，6.61 (d，J = 9.1 Hz，1H)，4.94–4.88 (m，1H)，3.87 (ddd，J = 13.7，7.9，3.8 Hz，2H)，3.62 (ddd，J = 13.8，7.3，3.9 Hz，2H)，1.97–1.90 (m，2H)，1.89–1.81 (m，2H)；LC–MS: m/z 412.0 (M + H)。

步骤C：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向 4-(三氟甲基)苯磺酸1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-酯(5.99 g，14.6 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100 mL)溶液中加入(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物钠盐(3.51 g，18.0 mmol)。将混合物加热至45℃并搅拌2小时。将反应混合物用水 (75 mL)稀释并用乙酸乙酯 (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为无色油状物，其在放置后固化。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) 8.39 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.60 (dd，J = 9.0，2.4 Hz，1H)，6.62 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.78 (ddt，J = 17.1，10.1，6.7 Hz，1H)，5.28 (dd，J = 17.1，1.6 Hz，1H)，5.16 (d，J = 10.1 Hz，1H)，4.62–4.55 (m，1H)，3.99 (ddd，J = 13.6，7.2，3.9 Hz，2H)，3.65 (d，J = 6.8 Hz，2H)，3.51 (ddd，J = 13.7，8.2，3.7 Hz，2H)，2.08–2.01 (m，2H)，1.93–1.84 (m，2H)，1.27 (s，9H)；LC–MS: m/z 359.3 (M + H)。

步骤D：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

向正在搅拌的O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (6.53 g，18.2 mmol)的甲醇 (150 mL)溶液中加入碳载硫化铂(5 重量%，7.16 g，1.84 mmol)。然后加入甲酸(1.4 mL，37 mmol)。将反应混合物加热至60℃，同时搅拌2小时，并加入另一批次的甲酸(1.4 mL，37 mmol)。3小时后，将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。采用硅胶色谱法，用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到无色液体。在回流的环己烷中加热该物质，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ 8.42 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.64 (dd，J = 9.1，2.3 Hz，1H)，6.67 (d，J = 9.1 Hz，1H)，5.84 (br s，1H)，4.52 (tt，J = 7.6，3.9 Hz，1H)，4.04 (ddd，J = 13.6，7.4，3.9 Hz，2H)，3.59 (ddd，J = 13.7，8.0，3.7 Hz，2H)，2.10–2.03 (m，2H)，1.98–1.90 (m，2H)，1.32 (s，9H)；LC–MS: m/z 319.1 (M + H)。

实施例43

O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物

步骤A和B：4-(三氟甲基)苯磺酸1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-酯按照实施例42中的步骤A和B制备。

步骤C：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的制备

向500 mL 3-颈圆底(配备有顶置式搅拌器、热电偶、滴液漏斗和氮气入口)中装入4-(三氟甲基)苯磺酸1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-酯(30.00 g，1当量)、双[(1Z)-3-叔丁基-3-(丙-2-烯-1-基)三氮-1-烯-1-醇化物-2-氧化物钙盐(17.73 g，93 wt%，0.60当量)和2-Me-THF (180 mL，6体积)。将得到的混合物在55℃搅拌8-17 h。加入0.100当量的双[(1Z)-3-叔丁基-3-(丙-2-烯-1-基)三氮-1-烯-1-醇化物-2-氧化物钙盐(2.94 g，93 wt%)并将得到的混合物在55℃搅拌7-10小时。

将反应混合物冷却至25-30℃并加入Solka Flock粉状纤维素(30 g，100 wt%)。将得到的料浆在室温搅拌10 min并通过Solka Flock粉状纤维素(15 g，50 wt%)过滤，用2-甲基-THF (180 mL，6 体积)漂洗。在合并的滤液中测定期望的产物O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物为25.1 g。在30-35℃将反应混合物浓缩至60 mL (2体积，总体积)。将得到的溶液冷却至20℃并播种晶种(50 mg晶种)。形成料浆，并将得到的料浆在20℃搅拌0.5 h。历时0.5 h滴加庚烷(90 mL，3 体积)。将得到的料浆在20℃搅拌1 h，并在10℃搅拌1 h。

通过过滤收集结晶产物O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物，用庚烷:2-Me-THF (3:1，45 mL，1.5 体积)漂洗。将湿滤饼制浆，用D.I. 水 (60 mL x 1，2 体积)洗涤，用D.I. 水 (30 mL x 1，1 体积)干燥，并在真空下干燥(用氮气吹扫)，得到干燥产物O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物(23.76 g)，为米色结晶固体，熔点92.0-92.8℃。¹H NMR (500 MHz，CDCl₃) δ：8.39 (d，J = 2.4 Hz，1 H)，7.59 (dd，J = 8.9，2.4 Hz，1 H)，6.61 (d，J = 8.9 Hz，1 H)，5.78 (ddt，J = 17.1，10.2，6.7 Hz，1 H)，5.27 (ddd，J = 17.1，2.6，1.4 Hz，Hz，1 H)，5.15 (ddd，J = 10.2，2.6，1.1 Hz，1 H)，4.58 (m，1 H)，3.98 (ddd，J = 13.4，7.2，3.9 Hz，2 H)，3.64 (dt，J = 6.7，1.1 Hz，2 H)，3.51 (ddd，J = 13.4，8.1，3.7 Hz，2 H)，2.05 (m，2 H)，1.89 (m，2 H)，1.26 (s，9 H)。

步骤D：O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的制备

向氮气净化的250 mL 3-颈圆底(配备有顶置式搅拌器、热电偶和氮气入口)中装入O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基-N-烯丙基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物 (10.0 g)和硼氢化钠 (1.306 g)。将该烧瓶用氮气净化1h。加入脱气的乙醇(45 mL)并将料浆在20-22℃缓慢搅拌。

在氮气气氛下，在单独的10 mL圆底烧瓶中，装入乙酸钯(62 mg)和DPPP (148 mg)。将该烧瓶用氮气净化30 min并加入脱气乙醇(6.6 mL)(在室温)。将混合物在室温搅拌30 min，得到黄色均质溶液。

经由注射器将该黄色催化剂溶液一次性加入至上述烯丙基O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物料浆中。将该黄色料浆在25℃老化1小时，然后升温至40℃保持4 h。通过HPLC监测反应进程。在40 C时，反应在3.5 h内完成了>99.9%。

完成反应后，将混合物冷却至25℃并播种结晶的O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的晶种(5 mg)。将混合物在20℃老化30 min，以得到稠的但可搅拌的料浆。将该料浆冷却至5℃ 并历经30 min加入乙酸(4.98 g)于水(100 mL)中的溶液(保持5-10℃)。

将料浆在5-10℃老化30 min。将褐色固体过滤并用2:1 水/乙醇(20 mL)洗涤并风干(在漏斗上)3小时。粗产量为12.6 g (水含量为大约30% w/w)。

在室温将褐色固体溶于IPAC (120 mL)。加入SiO₂ (4 g)并将料浆搅拌30 min(在室温)。历经10 min通过SiO₂ (4 g)过滤料浆并将滤饼用IPAC (40 mL)洗涤。将合并的滤液进行测定。在该点的测定产量为52.0 mg/mL (161 mL)，8.38 g。

通过线内5μm滤器净化(clarification)将IPAC溶液再装入至容器中并浓缩至约50 mL。向该批次播种O²-[1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-4-基] 1-(N-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎓-1,2-二醇化物的晶种(5 mg)并令其搅拌30 min以得到料浆。加入庚烷(50 mL)并将料浆溶剂以恒定的体积和 30-40℃转换至> 90%庚烷。将所得的料浆(IPAC水平在5-10% v/v(通过HPLC测定))在20℃老化30 min。将料浆过滤并用庚烷(30 mL)洗涤，风干1 h并在真空中在30℃干燥过夜，得到8.1g (> 99.7A%，210 nm)。

活性

利用下面描述的下述犬遥测术流程，评估本发明化合物的降血压效力。

通过手术给体重在10～16 kg间的雄性比格犬（beagle dogs）（约1-3岁龄）植入DSI无线电遥测术装置（型号：TL11M2-D70-PCT）。简言之，借助吸入剂麻醉——异氟烷/氧气混合物（1～3.5%/起效），腹内放置并固定遥测术装置机身。随后，将遥测术装置的动脉插管皮下穿至腹股沟区域，引入股动脉中，并前进至降主动脉的水平。用2-0结扎丝线将导管固定。利用吸收性缝线将导管上的肌肉和下衬筋膜闭合，利用非吸收性缝线将皮肤闭合。在手术和评估测试化合物之间，让动物恢复最少2星期的时间。

化合物评估由3 mg/kg剂量下的3日范例构成。在第一天，在基线数据收集的24小时期间不给药化合物。以10分钟的间隔，不断地收集一分钟周期的血压和心率数据。在给药化合物的日子里，半数动物接受测试品，而另半数动物接受化合物制剂用介质。所有测试材料经口服强饲以1 mL/kg的体积给药。数据以原始值（mm Hg或者每分钟心跳）显示，或以自基线（用药之前低活性期间中约12小时的平均值）的变化显示。随着时间的SBP（收缩压）的PP（脉压）变化显示如下：

在所示时间段上，实施例化合物使血压降低。