(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并3,4-d咪唑-2,4-二酮的制备方法

摘要

一种应用于生物素中间体制备领域中的(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法，所述方法包括步骤，在有机溶剂存在下，(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯与碱金属氢氧化物水合物反应得到二羧酸单酯碱金属盐；所述二羧酸单酯碱金属盐与络合硼氢化物进行还原反应得到羟基羧酸碱金属盐；所述羟基羧酸碱金属盐在酸性环境中进行环化反应得到(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮；所述的碱金属氢氧化物水合物为碱金属氢氧化物一水合物、碱金属氢氧化物二水合物。该发明原料易得且贮存方便、反应过程操作简便、安全性高、成本低、所得产品收率高、质量好、适合于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及生物素中间体制备领域中的一种(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四 氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法。

背景技术

(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮，英文名 (3aS,6aR)-1,3-dibenzyltetrahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione， 简称d-内酯，结构式见附图1，分子式C₁₉H₁₈N₂O₃，分子量332.37，CAS号 28092-62-8，是d-生物素（维生素H，辅酶R）工业制备所需的关键中间体。

借助于手性醇由环状内消旋羧酸酐不对称合成d-内酯是本领域公知的。韩 卫华等在《生物素中间体内酯合成进展》（《化学通报》2004年08期）中提到， 利用氯霉素中间体右旋氨基二醇作为手性试剂进行不对称合成为环酰亚胺，经 过还原、开环，然后酸处理，得到需要的d-内酯，经重结晶后收率65%。该路 线是目前国内厂家主要采用的路线，虽然此手性拆分剂价廉易得，但是该方法 存在产品收率低、质量差、操作繁琐工时长的缺点，从而导致最终产品成本偏 高。

中国专利CN1768063A公布了一种立体选择性合成d-内酯的方法，公开的 方法中碱金属氢氧化物需要以水溶液形式添加，操作比较复杂，在配制碱金属 氢氧化物水溶液的过程中还存在安全隐患，不利于工业化生产。因此，研究开 发一种(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制 备方法是目前丞待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并 [3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法，该方法操作简便、安全性高、收率高、产 品质量好、成本低。

本发明的目的是这样实现的：(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并 [3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备方法，所述方法包括步骤，

（1）在有机溶剂存在下，(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧 酸-5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯与碱金属氢氧化物水合物反应得 到二羧酸单酯碱金属盐；

（2）所述二羧酸单酯碱金属盐与络合硼氢化物进行还原反应得到羟基羧酸 碱金属盐；

（3）所述羟基羧酸碱金属盐在酸性环境中进行环化反应得到 (3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮；

所述的碱金属氢氧化物水合物为碱金属氢氧化物一水合物、碱金属氢氧化 物二水合物；所述的碱金属氢氧化物一水合物选自氢氧化锂一水合物、氢氧化 钠一水合物、氢氧化钾一水合物、氢氧化铷一水合物、氢氧化铯一水合物中的 一种；所述的碱金属氢氧化物二水合物选自氢氧化锂二水合物、氢氧化钠二水 合物、氢氧化钾二水合物、氢氧化铷二水合物、氢氧化铯二水合物中的一种； 在步骤（1）中，所述的有机溶剂为无水有机溶剂，所述的有机溶剂选自醚类溶 剂，所述的醚类溶剂选自乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷中的一 种或几种；在步骤（2）中，所述的络合硼氢化物为碱金属硼氢化物，所述的碱 金属硼氢化物选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的一种；在步骤（2）中， 所述的硼氢化锂为硼氢化锂溶液，所述的硼氢化锂溶液由硼氢化锂和醚类溶剂 配制而得，所述的醚类溶剂选自乙醚、丁醚、戊醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷 中的一种或几种；所述的(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸 5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯、碱金属氢氧化物水合物、络合硼氢 化物的摩尔比为：(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸5-[(s)-2- 羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯：碱金属氢氧化物水合物：络合硼氢化物=1： 1.0-1.5：1.0-5.0；在步骤（1）中，所述反应的温度为-10℃-40℃；在步骤（2） 中，所述反应为将硼氢化锂溶液滴加至二羧酸单酯碱金属盐溶液中进行反应， 所述滴加完成后继续反应的时间为2-6小时，所述反应的温度为40℃-80℃，所 述反应完成后还包括对反应液进行蒸出有机溶剂、加水溶解和用甲苯进行萃取 的步骤；在步骤（3）中，所述环化反应的温度为60℃-95℃，所述反应的时间 为3-7小时，所述酸性环境的pH值为1-5。

本发明的要点在于(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑 -2,4-二酮的制备方法。其药学原理是：（1）在有机溶剂存在下，尤其是在无水 有机溶剂存在下，通过采用碱金属氢氧化物水合物与(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2- 氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯反应得到二 羧酸单酯碱金属盐，可以取得非常好的反应效果，所得的d-内酯的收率高，且 操作简便、安全性高。如果以中国专利CN1768063A中所述的氢氧化物成盐，则 需要在添加0.5-1.5摩尔当量水的情况下进行，该操作存在安全隐患，操作繁 琐且不易控制。（2）通过对反应中(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷 二羧酸5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯、碱金属氢氧化物水合物及络 合硼氢化物的摩尔比进行选择，可以更好的提高产物收率和质量。（3）通过对 反应时间、反应温度等反应条件进行优化后可获得良好的反应效果。（4）所述 醚类特别优选为四氢呋喃或者二氧杂环己烷，以达到降低成本的目的。

(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮的制备 方法与现有技术相比，具有原料易得且贮存方便、反应过程操作简便、安全性 高、成本低、所得产品收率高、质量好、适合于工业化生产等优点，将广泛地 应用于生物素中间体制备领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1是(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮 的结构式图。

图2是(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸-5-[(s)-2-羟基 -1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯的结构式图。

图3是二羧酸单酯碱金属盐的结构式图；

图4是羟基羧酸碱金属盐的结构式图；

图5为本发明制备(3aS,6aR)-1,3-二苯甲基-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑 -2,4-二酮的合成路线示意图。

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以 说明，本发明并不限于这些内容。

术语说明：

二羧酸单酯，结构式见附图2，其中文名称为：(4S,5R)-1,3-二苯甲基-2-氧代 -4,5-咪唑烷二羧酸-5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯，英文化学名为： (4S,5R)-1,3-dibenzyl-5-(((S)-1-hydroxy-1,1-diphenylpropan-2-yloxy)carbonyl)-2-ox  oimidazolidine-4-carboxylic acid；

二羧酸单酯碱金属盐，结构式见附图3，其中文名称为：(4S,5R)-1,3-二苯甲 基-2-氧代-5-咪唑烷羧酸-5-[(s)-2-羟基-1-甲苯-2,2-二苯乙基]酯-4-羧酸碱金属盐， 英文化学名为alkali metal(4S,5R)-1,3-dibenzyl-5-(((S)-1-hydroxy-1,1- diphenylpropan-2-yloxy)carbonyl)-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate；

羟基羧酸碱金属盐，结构式见附图4，其中文名称为：（4S，5R）-1,3-二苄 基-5-羟甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸碱金属盐，英文化学名为alkali metal (4S,5R)-1,3-dibenzyl-5-(hydroxymethyl)-2-oxoimidazolidine-4-carboxylate。

实施例一

采用不同的碱金属氢氧化物水合物对反应收率的影响：

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml无水四 氢呋喃，搅拌溶清后加入碱金属氢氧化物水合物40.5mmol，所述碱金属氢氧化 物水合物的选择情况见表1，20℃搅拌至有大量二羧酸单酯碱金属盐固体析出。

（2）升温至50-60℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液40ml(其 中含有硼氢化锂55.1mmol)。滴加完毕继续反应4h，常压蒸出四氢呋喃。降至 室温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有羟基 羧酸碱金属盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为3，然后升温至80℃反 应5小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色d- 内酯固体，收率情况见表1。

表1：碱金属氢氧化物水合物的选择情况及d-内酯的收率

序号 碱金属氢氧化物水合物 收率% 1 氢氧化锂一水合物 90.2 2 氢氧化钠一水合物 86.7 3 氢氧化钾一水合物 87.6 4 氢氧化锂二水合物 85.8 5 氢氧化钠二水合物 82.8 6 氢氧化钾二水合物 83.6

实施例二

采用不同的碱金属氢氧化物配制成的水溶液对反应收率的影响：

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml无水四 氢呋喃，搅拌溶清后加入由碱金属氢氧化物和水配制成的碱金属氢氧化物水溶 液，所述碱金属氢氧化物和水的选择情况见表2，20℃搅拌至有大量二羧酸单酯 碱金属盐固体析出。

（2）升温至50-60℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液40ml(其 中含有硼氢化锂55.1mmol)。滴加完毕继续反应4h，常压蒸出四氢呋喃。降至 室温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有羟基 羧酸碱金属盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为3，然后升温至80℃反 应5小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色d- 内酯固体，收率情况见表2。

表2：碱金属氢氧化物和水的选择情况及d-内酯的收率

序号 碱金属氢氧化物和水 收率% 1 40.5mmol氢氧化锂+40.5mmol水 82.3 2 40.5mmol氢氧化钠+40.5mmol水 79.7 3 40.5mmol氢氧化钾+40.5mmol水 81.4 4 40.5mmol氢氧化锂+81mmol水 80.5 5 40.5mmol氢氧化钠+81mmol水 77.4 6 40.5mmol氢氧化钾+81mmol水 79.8

实施例三

碱金属氢氧化物水合物不同的加入量对反应收率的影响：

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml无水四 氢呋喃，搅拌溶清后加入碱金属氢氧化物水合物，所述碱金属氢氧化物水合物 不同加入量的选择情况见表3，20℃搅拌至有大量二羧酸单酯碱金属盐固体析 出。

（2）升温至50-60℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液40ml(其 中含有硼氢化锂55.1mmol)。滴加完毕继续反应4h，常压蒸出四氢呋喃。降至 室温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有羟基 羧酸碱金属盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为3，然后升温至80℃ 反应5小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色 d-内酯固体，收率情况见表3。

表3：碱金属氢氧化物水合物不同加入量的选择情况及d-内酯的收率

序号 碱金属氢氧化物水合物及加入量 收率% 1 氢氧化锂一水合物1.5g(35.7mmol) 87.6 2 氢氧化锂一水合物1.7g(40.5mmol) 90.2 3 氢氧化锂一水合物2.1g(50.0mmol) 91.1 4 氢氧化钾一水合物2.1g(35.7mmol) 83.2 5 氢氧化钾一水合物2.3g(40.5mmol) 87.6 6 氢氧化钾一水合物2.9g(50.0mmol) 88.5

实施例四

还原剂不同的加入量对反应收率的影响：

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml无水四 氢呋喃，搅拌溶清后加入氢氧化锂一水合物2.1g(50.0mmol)，20℃搅拌至有 大量二羧酸单酯锂盐固体析出。

（2）升温至50-60℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液，所述硼氢 化锂四氢呋喃溶液的加入量见表4。滴加完毕继续反应4h，常压蒸出四氢呋喃。 降至室温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有 羟基羧酸锂盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为3，然后升温至80℃反 应5小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色d- 内酯固体，收率情况见表4。

表4：还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液的加入量及d-内酯的收率

序号 硼氢化锂四氢呋喃溶液的加入量 收率 1 40ml(含硼氢化锂55.1mmol) 91.1% 2 60ml(含硼氢化锂82.65mmol) 94.6% 3 90ml(含硼氢化锂123.98mmol) 95.2%

实施例五

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml四氢呋 喃，搅拌溶清后加入一水合氢氧化锂1.49g(35.4mmol)，-10℃搅拌至有大量 白色二羧酸单酯锂盐固体析出。

（2）升温至40-50℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液25.7ml(其 中含有硼氢化锂35.4mmol)。滴加完毕继续反应2h，常压蒸出四氢呋喃。降至 室温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有羟基 羧酸锂盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为1，然后升温至60℃ 反应3小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色 d-内酯固体8.9g，收率78.0%，mp118-120℃，[α]_D²⁰=+63.0°(C=2.0.CHCl₃)。

实施例六

（1）向三口瓶中加入二羧酸单酯20g（35.4mmol），加入300ml四氢呋 喃，搅拌溶清后加入一水合氢氧化锂2.24g(53.1mmol)，40℃搅拌至有大量白 色二羧酸单酯锂盐固体析出。

（2）升温至70-80℃，缓慢滴加还原剂硼氢化锂四氢呋喃溶液128.5ml(其 中含有硼氢化锂177mmol)。滴加完毕继续反应6h，常压蒸出四氢呋喃。降至室 温，加水300ml，分别用120ml甲苯萃取水层两次。留水相，其中含有羟基羧 酸锂盐。

（3）将水相置于反应瓶中，用稀盐酸酸化至pH值为5，然后升温至95℃反 应7小时。反应结束，降温，过滤，滤饼水洗至中性，干燥滤饼。得到白色d- 内酯固体10.9g，收率95.6%，mp118-120℃，[α]_D²⁰=+62.9°(C=2.0.CHCl₃)。

其中，图3、图4和图5中的R为锂、钠、钾、铷或者铯。