公开/公告号CN103570574A
专利类型发明专利
公开/公告日2014-02-12
原文格式PDF
申请/专利权人 中国科学院上海有机化学研究所;
申请/专利号CN201210253879.1
申请日2012-07-20
分类号C07C229/34;C07C227/18;C07C227/32;C07C227/08;C07C69/734;C07C67/08;C07C69/96;C07C68/00;C07F7/18;C07D205/08;
代理机构上海一平知识产权代理有限公司;
代理人马莉华
地址 200032 上海市徐汇区零陵路345号
入库时间 2024-02-19 21:44:33
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2016-04-13
授权
授权
2015-05-27
实质审查的生效 IPC(主分类):C07C229/34 申请日:20120720
实质审查的生效
2014-02-12
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。
背景技术
含有β-内酰胺结构的依泽替米贝(Ezetimibe)是由先灵葆雅(Schering Plough)公司研发，2002 年底美国食品药物管理局(FDA)批准上市的一种新型降胆固醇药物。它通过抑制外源性胆固醇 在小肠的吸收来降低血浆中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇的浓度，临床上单独使用时可降 低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，总胆固醇也明显降低；与他汀类药物合用可达到相当于单用 他汀8倍剂量的降胆固醇水平。
欧洲专利EP720599首次公开了依泽替米贝的合成方法：
自首次报道该合成方法以来，目前已经有几种依泽替米贝的合成路线报道，如文献US 5856473、US5739321、EP1137634、EP720599、WO1995/08532、EP0720599，都提供了依 泽替米贝的合成路线。
在目前已报道的方法中，对于内酰胺四元环中关键的C-4的手性的构建，都是采用了当量 的手性辅基恶唑烷酮或手性起始原料(S)-羟基-丁内酯，不经济环保，成本高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体。
本发明的第一方面，提供一种式I化合物，
式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
X为H或CO2R2；R2选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基 或金刚烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物为式4化合物、或式4化合物的对映体，
式中，P、R1、R2的定义如前所述。
在另一优选例中，所述式I化合物为式5化合物、或式5化合物的对映体，
式中，P、R1的定义如前所述。
本发明的第二方面，提供式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在碱的存在下，式1化合物和对氟苯胺发生烯丙基胺化反应，制备得到式2化合物；
(b)式2化合物与式3化合物在碱的作用下发生加成反应，制备具有式4A所示结构的式 I化合物；以及任选地，
(c)具有式4A所示结构的式I化合物脱除处于酮羰基β位的酯基后生成具有式5A所示结 构的式I化合物，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1、R2独立地选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷 基；
LG取自乙酰基(Ac)、叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基(-CO2Me)、二(乙氧基)膦氧基(POEt2)。
在另一优选例中，所述步骤(a)以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催化剂，
所述膦配体为：或包含两者的消旋体， 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、或芳基；R9、R10分别独立取自C3～C10的环烷 基、C1～C10的烷基、2-呋喃基、或芳基；X选自CH2、NH、NCH3、O或S；n＝0～4；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基；
所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、 Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2中的一种或两种以上。优选 为Pd2(dba)3或[Pd(C3H5)Cl]2。
在另一优选例中，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙 基胺、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐(TBAT)中的至少 一种；
所述步骤(b)中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (BABCO)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、乙醇钠、甲醇钠中的至少一种。
本发明的第三方面，提供式6A化合物的制备方法，所述方法包括式I化合物在碱的作用 下发生环化反应，生成式6A化合物的步骤，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
X为H。
在另一优选例中，所述的碱选自二(六甲基二硅基胺基)锡(Sn[N(TMS)2]2)、六甲基二硅基 胺基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的至少一种。
本发明的第四方面，提供依泽替米贝式8化合物的制备方法，包括以下步骤：
(i)式5化合物在碱的作用下发生环化反应，生成式6化合物；
(ii)在有机溶剂中，式6化合物经过酮羰基不对称还原反应得到式7化合物；
(iii)脱除式7化合物上的保护基，得到所述依泽替米贝式8化合物，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基。
在另一优选例中，所述的碱选自二(六甲基二硅基胺基)锡(Sn[N(TMS)2]2)、六甲基二硅基 胺基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的至少一种。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1, 2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
本发明的第五方面，提供一种式Ⅱ化合物，
式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
Z为O-LG，或
LG取自乙酰基(Ac)、叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基(-CO2Me)、二(乙氧基)膦氧基(POEt2)。
在另一优选例中，所述化合物为式1化合物、式2化合物或式2化合物的对映体，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
LG取自乙酰基(Ac)、叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基(-CO2Me)、二(乙氧基)膦氧基(POEt2)。
本发明的第六方面，提供式1化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)式A化合物和式B化合物发生Morita-Baylis-Hillman反应制备式C化合物；
(2)对式C化合物中的羟基进行保护得到式1化合物，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
LG取自乙酰基(Ac)、叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基(-CO2Me)、二(乙氧基)膦氧基(POEt2)。
本发明将钯催化的不对称烯丙基胺化反应应用到依泽替米贝及其中间体的合成中，成功地 避免了手性辅基的使用，实现了依泽替米贝中关键的C-4手性的催化不对称构建。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的 各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一 累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，制备出手性芳香螺缩酮骨架双膦配体，以此为催 化剂进一步制得了依泽替米贝中间体及依泽替米贝，成功避免了使用现有技术的手性辅基，实 现了依泽替米贝中关键的C-4手性的催化不对称构建。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，如-CH3或-CH(CH3)2。术语“烷氧基”表示指烷 基与氧原子连结后的生成基团，如-OCH3，-OCH2CH3。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部 分，例如环己基。术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分，包括但不限于苯基、亚苯 基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基、菲基、苄基。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、和芳基同时包括取代的和未取代的部 分。烷基、烷氧基、环烷基、和芳基上可能的取代基包括，但不限于：C1-C6烷基,C1-C6卤代 烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C10环烷基,C3-C10环烯基,C1-C6烷氧基,芳基,羟基,卤素,氨 基。
式Ⅱ化合物
如本文所用，式II化合物，化合物II，如式Ⅱ所示的化合物，式II所示的化合物均具有 相同的含义，均是指具有如下结构的化合物：
式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
Z为O-LG，或
LG取自乙酰基(Ac)、叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基(-CO2Me)、二(乙氧基)膦氧基(POEt2)。
在另一优选例中，所述式II化合物为式1化合物、或式2化合物，
各式中，P、R1、LG的定义如前所述。
本发明的式2化合物可以为消旋体，或为式2X化合物，或式2X化合物的对映体，
本发明中，可以采用以下方法制备式1化合物，方法包括步骤：
(1)式A化合物和式B化合物发生Morita-Baylis-Hillman反应制备式C化合物；
(2)对式C化合物中的羟基进行保护得到式1化合物，
各式中，P、R1、LG的定义如前所述。
在另一优选例中，式A化合物和式B化合物在有机溶剂、或者有机溶剂与水的混合溶剂、 或无溶剂的条件下，在碱(如三级胺、有机膦)存在的条件下，在0～60℃反应2小时到15天得 到式C化合物。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
所述步骤(2)中可以采用本领域惯常使用的方法对式C化合物中的羟基进行保护。
本发明中，可以采用以下方法制备式2化合物，方法包括步骤：
在碱的存在下，式1化合物和对氟苯胺发生烯丙基胺化反应，制备得到式2化合物；
各式中，P、R1、LG的定义如前所述。
反应可在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯 化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至 少一种或两种以上的混合溶剂。
该反应中，可以以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催化剂，
所述膦配体为：或包含两者的消旋体， 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、或芳基；R9、R10分别独立取自C3～C10的环烷 基、C1～C10的烷基、2-呋喃基、或芳基；X选自CH2、NH、NCH3、O或S；n＝0～4；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基；
所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、 Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2中的一种或两种以上。优选 为Pd2(dba)3或[Pd(C3H5)Cl]2。
所述取代为单取代、二取代、三取代、或四取代，较佳为单取代、二取代、或三取代。
在另一优选例中，以与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为 催化剂，得到的式2X化合物；
各式中，P、R1、LG的定义如前所述。
在另一优选例中，以与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催 化剂，得到的式2X化合物的对映体。
在另一优选例中，采用消旋的膦配体，得到消旋的式2化合物。
所述膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物由所述手性膦配体与所述过渡金属催化 剂前体在惰性气体氛围下，在有机溶剂中，于-78°C～100°C下反应0.1～1.0小时而得。所述 的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋 喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
在另一优选例中，所述膦配体、过渡金属催化剂前体与式1化合物的摩尔比为：(1～10)： 1：50～10000。
所述的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，O-双(三甲基硅烷基) 乙酰胺(BSA)、四正丁基铵二氟代三苯基硅酸盐(TBAT)中的至少一种。所述的碱可以溶于水中 使用，如采用碳酸钾水溶液，浓度为0.1～8.0摩尔每升，较佳为0.5~5摩尔每升。
在另一优选例中，所述步骤(a)中的碱优选为碳酸钾水溶液(1～2摩尔每升)或三乙胺。
在另一优选例中，所述步骤(a)中所述的碱、对氟苯胺与式1化合物的摩尔比为1～10：1～ 10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a)中反应时间为0.1～48小时。
式I化合物
如本文所用，式I化合物，化合物I，如式I所示的化合物，式I所示的化合物均具有相 同的含义，均是指具有如下结构的化合物：
式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅 基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
X为H或CO2R2；R2选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基 或金刚烷基。
在另一优选例中，所述式I化合物为式4化合物、或式4化合物的对映体，
式中，P、R1、R2的定义如前所述。
在另一优选例中，所述式I化合物为式5化合物、或式5化合物的对映体，
式中，P、R1的定义如前所述。
本发明的式I化合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)在碱的存在下，式1化合物和对氟苯胺发生烯丙基胺化反应，制备得到式2化合物；
(b)式2化合物与式3化合物在碱的作用下发生加成反应，制备具有式4A所示结构的式 I化合物；以及任选地，
(c)具有式4A所示结构的式I化合物脱除处于酮羰基β位的酯基后生成具有式5A所示结 构的式I化合物，
各式中，P、R1、R2、LG的定义如前所述。
在另一优选例中，所述步骤(a)以膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物作为催化剂，
所述膦配体为：或包含两者的消旋体， 式中R3、R4、R5、R6、R7、R8分别独立选自氢、卤素、取代或未取代的以下基团：C1～C10的烷基、C1～C4的烷氧基、C3～C30的环烷基、或芳基；R9、R10分别独立取自C3～C10的环烷 基、C1～C10的烷基、2-呋喃基、或芳基；X选自CH2、NH、NCH3、O或S；n＝0～4；
所述取代是指被选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、或C1-6烷氧基；
所述过渡金属催化剂前体为钯催化剂前体，为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3、 Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2中的一种或两种以上。优选 为Pd2(dba)3或[Pd(C3H5)Cl]2。
在另一优选例中，式2X化合物与式3化合物在碱的作用下发生加成反应，得到式4化合 物，
各式中，P、R1、R2的定义如前所述。
在另一优选例中，式4化合物脱除处于酮羰基β位的酯基后生成式5化合物，
各式中，P、R1、R2的定义如前所述。
在另一优选例中，所述膦配体与过渡金属催化剂前体形成的络合物由所述手性膦配体与所 述过渡金属催化剂前体在惰性气体氛围下，在有机溶剂中，于-78°C～100°C下反应0.1～1.0 小时而得。所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、 乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
在另一优选例中，所述膦配体、过渡金属催化剂前体与式1化合物的摩尔比为：(1～10)： 1：50～10000。
在另一优选例中，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾水溶液(0.1～8.0 摩尔每升)、三乙胺、二异丙基乙基胺、N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)、四正丁基铵二氟 代三苯基硅酸盐(TBAT)中的至少一种；
所述步骤(b)中的碱选自1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (BABCO)、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、乙醇钠、甲醇钠中的至少一种。
在另一优选例中，所述步骤(a)中的碱优选为碳酸钾水溶液(1～2摩尔每升)或三乙胺。
在另一优选例中，所述步骤(a)中所述的碱、对氟苯胺与式1化合物的摩尔比为1～10：1～ 10：1。
在另一优选例中，所述步骤(a)中反应时间为0.1～48小时。
在另一优选例中，所述步骤(b)中的碱优选为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
在另一优选例中，式3化合物与式2化合物的摩尔比推荐为1～10：1。优选为1.5～2：1。
在另一优选例中，所述的碱与式2化合物的摩尔比推荐为1～10：1。优选为2～3：1。
在另一优选例中，所述步骤(b)的反应时间推荐为6～48小时。优选为12～24小时。
式4A化合物可不从反应体系中分离直接用于脱酯生成式5A化合物；也可分离纯化后再 用于脱酯生成式5A化合物。
在另一优选例中，R2为Bn时，所述步骤(c)用Pd/C为催化剂，在氢气氛围下反应，即可 脱除-CO2Bn。
在另一优选例中，R2为烯丙基时，所述步骤(c)用金属钯盐(如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、 Pd2(dba)3·CHCl3、Pd(dba)2、[Pd(C3H5)Cl]2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)Cl2中的一种 或两种以上，优选为Pd2(dba)3或[Pd(C3H5)Cl]2)作为催化剂，在存在添加剂(如吗啉、环己胺、 二烷基胺或其混合物)的情况下可脱除烯丙酯。
在另一优选例中，当R2为甲基时，所述步骤(c)在碱(如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、 碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或其混合物)存在的情况下加热即可脱除-CO2Me。
式6A化合物的制备方法
本发明提供的式6A化合物的制备方法，包括式I化合物在碱的作用下发生环化反应，生 成式6A化合物的步骤，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基；
X为H。
在另一优选例中，式5化合物在碱的作用下发生环化反应，生成式6化合物的步骤，
各式中，P、R1的定义如前所述。
在另一优选例中，所述的碱选自二(六甲基二硅基胺基)锡(Sn[N(TMS)2]2)、六甲基二硅基 胺基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的至少一种。
在另一优选例中，所述的碱优选为六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)
在另一优选例中，所述的碱与式I化合物（或式5化合物）的摩尔比为1～10：1。优选 为2～3：1。
反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化 碳、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少 一种。
依泽替米贝的制备方法
本发明的依泽替米贝式8化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(i)式5化合物在碱的作用下发生环化反应，生成式6化合物；
(ii)在有机溶剂中，式6化合物经过酮羰基不对称还原反应得到式7化合物；
(iii)脱除式7化合物上的保护基，得到所述依泽替米贝式8化合物，
各式中，P为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基 硅基、叔丁基二甲基硅基或二苯基甲基硅基；
R1选自：H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苄基、烯丙基或金刚烷基。
在另一优选例中，脱除式7化合物上的保护基后，经过重结晶纯化得到光学纯的所述依泽 替米贝式8化合物。
在另一优选例中，所述的碱选自二(六甲基二硅基胺基)锡(Sn[N(TMS)2]2)、六甲基二硅基 胺基锂(LHMDS)、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂、叔丁基锂、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁、 异丙基氯化镁、异丙基溴化镁中的至少一种。
在另一优选例中，所述的碱优选为六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)
在另一优选例中，所述的碱与式5化合物的摩尔比为1～10：1。优选为2～3：1。
所述步骤(i)和(ii)可以采用本领域已知的方法。
在另一优选例中，所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2- 二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的至少一种。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特 征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似 目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
本发明的有益之处在于：
(1)提供了一种新型的依泽替米贝中间体。
(2)提供了一种新型的制备依泽替米贝的方法，避免了手性辅基恶唑烷酮或手性起始原料 的使用。
(3)本发明的方法简单易行，可高活性和选择性的制备β-芳胺基α-亚甲基的羧酸衍生物， 经过简单转化即可合成手性的依泽替米贝合成中间体，可进一步合成手性药物依泽替米贝。
(4)本发明的方法经济环保，减低成本，易于推广应用。
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是：以下实施例只用于对本 发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的 上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体 条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1化合物(R)-2a的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(S，S，S)-Lc(193mg,0.25mmol) 分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物 1a(3.54g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室 温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后，柱层析纯化，得不对称胺化的产物(R)-2a。反应式如下所示：
(R)-2a,白色固体,87%产率.Mp72-73°C,[α]D20=-111.0(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效 液相色谱测定，手性AD-H柱，正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(minor)=21.39min; tR(major)=24.29min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.24(m,7H),6.94-6.92(m,2H),6.85 (t,J=8.8Hz,2H),6.50-6.47(m,2H),6.35(t,J=0.8Hz,1H),5.88(t,J=1.2Hz,1H),5.27(s,1H), 5.04(s,2H),4.19-4.10(m,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=166.0, 158.2,155.7(d,J(F，C)=233Hz),143.0(d,J(F，C)=1.8Hz),140.2(s),136.7(s),132.7(s),128.5(s), 128.4(s),127.8(s),127.3(s),125.3(s),115.3(d,J(F，C)=21.9Hz),114.8(s),114.0(d,J(F，C)=7.5Hz), 69.7,60.6,58.7,13.8ppm;19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.5ppm.（注：Bn为苄基）
实施例2
本实施例以不同的膦配体(S，S，S)-L与金属盐[Pd(η-C3H5)Cl]2现场制备催化剂，催化底物1a 的烯丙基胺化反应，制备化合物(R)-2a(反应式如下)：
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(S，S，S)-L(0.25mmol)分别加 入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物1a(3.54 g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室温下搅拌 三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩 后，柱层析纯化，得不对称胺化的产物(R)-2a。
表1：底物1a的不对称胺化结果
实施例3化合物(R)-2a的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(S，S，S)-Lc(193mg,0.25mmol) 分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物 1b(4.12g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室 温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后，柱层析纯化，得不对称胺化的产物(R)-2a。反应式如下所示：
(R)-2a,85%产率,93%ee.
实施例4化合物(R)-2b的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(S，S，S)-La(165mg,0.25mmol) 分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物 1b(3.78g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室 温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后，柱层析纯化，得不对称胺化的产物(R)-2b。反应式如下所示：
(R)-2b,无色液体,86%产率,[α]D20=-89.1(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定，手性 AD-H柱，正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(minor)=4.15min;tR(major)=4.60 min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.78(m,4H),6.51-6.47(m, 2H),6.34(s,1H),5.88(s,1H),5.26(s,1H),4.19-4.08(m,2H),4.00(s,br，1H),1.20(t,J=7.2Hz, 3H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=166.1,155.8(d,J(F，C)=234.3 Hz),155.1(s),143.0(d,J(F，C)=1.9Hz),140.4(s),133.1(s),128.5(s),125.2(s),120.0(s),115.4(d, J(F，C)=22.3Hz),114.1(d,J(F，C)=7.4Hz),60.6,58.9,25.5,18.0,13.9,-4.5ppm;19F-NMR(376MHz, CDCl3)δ-127.5ppm.
实施例5化合物4a的制备。
(R)-2a(3.44g,8.48mmol)和亲核试剂3a(2.82g,12.7mmol)加入一茄形瓶中，加入四氢呋 喃(100mL)，DBU(4.25g,16.96mmol)。在室温下搅拌12小时后，薄层色谱TLC检测至原料 消失。反应液浓缩后柱层析纯化，可得化合物4a，82%产率。(注：Allyl烯丙基) ESI-MS m/z:628.4[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C37H36NO6F2+1:628.2505,Found: 628.2504[M+H+]。反应体系也可不做后处理，直接用于下一步。反应式如下所示：
实施例6化合物5a的制备。
向实施例5的反应体系中，继续加入吗啉(4.43g,50.88mmol)和Pd(PPh3)4(98mg,0.0848 mmol)，继续在室温下搅拌6小时，浓缩后柱层析纯化。
从化合物2a到5a的总收率为71%。化合物5a是由一对非对映异构体组成，比例为2～3:1。 无需分离这对非对映异构体，可直接用于下一步。
ESI-MS m/z:544.2[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C33H31NO4F2Na+1:566.2113,Found: 566.2113[M+Na+].
实施例7化合物6a的制备。
化合物5a(3.5g,6.4mmol)和无水四氢呋喃(50mL)加入一茄形瓶中，冷却至-20°C下，缓 慢滴加六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)(1.0M THF,14ml,14mmol)。反应体系在该温度下继续 搅拌40分钟后，加入5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×100mL)，有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化。得化合物6a。
6a,77%产率.[α]D20=+1.9(c1.00,MeOH),95%ee[由高效液相色谱测定,手性OD-H柱正己烷/ 异丙醇=70:30,1.0mL/min,254nm;tR(major)=19.60min;tR(minor)=25.83min].1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=7.98-7.94(m,2H),7.41-7.30(m,5H),7.25-7.23(m,4H),7.09(t,J=8.8Hz,2H), 6.96-6.88(m,4H),5.02(s,1H),4.67(d,J=2.4Hz,1H),3.31-3.23(m,1H),3.17-3.08(m,2H), 2.42-2.20(m,2H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=197.2,167.1,165.6(d,J(F，C)=253.9Hz), 158.9,158.8(d,J(F，C)=242.2Hz),136.5,133.7(d,J(F，C)=2.7Hz),132.9(d,J(F，C)=2.8Hz),130.5(d, J(F，C)=9.4Hz),129.3,128.5,127.9,127.3,127.1,118.2(d,J(F，C)=7.9Hz),115.7(d,J(F，C)=8.4Hz), 115.5(d,J(F，C)=8.3Hz),115.3,69.9,60.9,59.6,35.4,23.0ppm;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -104.8,-117.9ppm.
化合物6a的比旋光方向与文献报道相同，核磁数据与文献报道相同。文献：
(a)Wu,G.;Wong,Y.;Chen,X.;Ding,Z.J.Org.Chem.1999,64,3714.(b)Sasikala,C.H.V.A.;Padi, P.R.;Sunkara,V.;Ramayya,P.;Dubey，P.K.;Uppala,V.B.R.;Praveen,C.Org.Process Res.Dev. 2009,13,907.(c)Sova,M.;Mravljak,J.;A.;S.;Z.;Gobec,S.;Synthesis,2010, 20,3433.
实施例8化合物7a的制备。
二氯甲烷(40mL)和四氢呋喃(5mL)分别加入一茄形瓶中，冷却至0°C，加入硼烷二甲基硫 醚络合物(0.46mL,7.23mmol)和(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(133mg,0.482mmol)。化合物 6a(2.4g,4.82mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中加入。在相同温度下搅拌5小时，反应结束后用 甲醇(10mL)淬灭反应，浓缩后，加入1摩尔每升稀盐酸酸化，二氯甲烷(×)萃取，有机相用饱 和氯化钠洗涤，浓缩后，在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得化合物7a，90%产率，>99%ee。
反应式如下：
7a,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.47-7.21(m,11H),7.07-6.92(m,6H),5.05(s,2H),4.75-4.72 (m,1H),4.58(m,1H),3.17-3.09(m,1H),2.04-1.85(m,4H)ppm.
实施例9化合物8的制备。
氢化瓶中加入7a(2.14g,4.3mmol)，甲醇(30mL)，加入Pd/C(50mg)，转移入高压斧中， 用氢气置换三次后，充入氢气5atm，室温搅拌6小时后，放空氢气，硅藻土过滤，用少量甲 醇(10mL)洗涤，浓缩后，残余物在甲基叔丁基醚和正己烷的混合溶剂中重结晶，得化合物8， 78%产率。
8,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=9.50(s,1H),7.41-7.07(m,10H),6.79(d,J=8.6Hz,2H), 5.27-5.25(m,1H),4.78-4.71(m,1H),4.47-4.44(m,1H),3.07-3.08(m,1H),1.85-1.75(m,4H)ppm.
实施例10化合物1a(P=Bn苄基)的制备。
步骤1：4-苄氧基苯甲醛(21.2g,0.1mol)、丙烯酸乙酯(10.0g,0.1mol)和1,4-二氮杂二环 ［2.2.2］辛烷(DABCO,11.2g,0.1mol)分别加入一茄形瓶中，油浴加热至45℃，在该温度下搅 拌十天后，冷却至室温，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩后，残余物柱层析纯化。得化合物C，55%产率。白色固体，Mp66-67°C.1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ=7.41-7.24(m,7H),6.92(d,J=8.7Hz,2H),6.30(s,1H),5.83(s,1H),5.48(s,1H), 5.01(s,2H),4.12(q,J=6.9Hz,2H),3.15(s,br，1H),1.21(t,J=6.9Hz,3H)ppm;13C NMR(75 MHz,CDCl3)δ=166.2,158.2,142.2,136.7,133.7,128.4,127.9,127.8,127.3,125.1,114.5,72.5, 69.8,60.7,13.9ppm。
步骤2：将步骤1中所得的化合物C(15.6g,0.05mol)、吡啶(5.9g,0.075mol)和二氯甲烷 分别加入一茄形瓶中，缓慢加入乙酰氯(5.88g,0.075mol)。加完后，在室温下继续搅拌1小时。 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，过滤后，滤液浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物1a，产率92%。
白色固体，Mp60-61°C,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.40-7.29(m,7H),6.92(d,J=8.8Hz, 2H),6.64(s,1H),6.37(s,1H),5.83(s,1H),5.01(s,2H),4.16-4.08(m,2H),2.06(s,3H),1.19(t,J= 7.2Hz,3H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=169.2,164.8,158.6,139.7,136.6,129.9,129.0, 128.4,127.8,127.3,124.7,114.5,72.7,69.7,60.7,20.9,13.8ppm。
实施例11化合物1b的制备。
由实施例10中制备的化合物C为原料，制备化合物1b。将化合物C(15.6g,0.05mol)、 三乙胺(7.58g,0.075mol)和二氯甲烷分别加入一茄形瓶中，缓慢加入二碳酸二叔丁酯(16.3g, 0.075mol),在室温下搅拌两小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲 烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物 1b，产率92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42-7.25(m,7H),6.95(d,J=9.2Hz,2H),6.68(s,1H),6.39(s, 1H),5.79(s,1H),5.12(s,2H),4.11-4.01(m,2H),1.63(s,9H),1.19(t,J=7.2Hz,3H),0.89(s,6H) ppm。
实施例12化合物1c(P=TBS叔丁基二甲基硅基)的制备。
步骤1：4-(叔丁基二甲基硅氧基)苯甲醛(23.6g,0.1mol)、丙烯酸乙酯(10.0g,0.1mol)和1,4- 二氮杂二环［2.2.2］辛烷(DABCO,11.2g,0.1mol)分别加入一茄形瓶中，室温下搅拌十天后， 加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，残余物柱层析 纯化。得化合物C，55%产率。
油状液体，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.15(d,J=8.7Hz,2H),6.74(d,J=8.7Hz,2H), 6.24(s,1H),5.77(s,1H),5.43(s,1H),4.11-4.01(m,2H),3.35(s,br，1H),1.15(t,J=7.2Hz,3H), 0.93(s,9H),0.14(s,6H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=166.1,155.0,142.4,134.1,127.8, 124.9,119.6,72.3,60.5,25.4,17.9,13.8,-4.6ppm。
步骤2：将步骤1中所得的化合物C(16.8g,0.05mol)、吡啶(5.9g,0.075mol)和二氯甲烷 分别加入一茄形瓶中，缓慢加入乙酰氯(5.88g,0.075mol)。加完后，在室温下继续搅拌1小时。 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，过滤后，滤液浓缩，残余物经柱层析纯化得化合物1，产率90%。
无色液体，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.16(d,J=8.1Hz,2H),6.72(d,J=8.4Hz,2H),6.56(s, 1H),6.29(s,1H),5.73(s,1H),4.12-4.01(m,2H),2.00(s,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),0.90(s,9H), 0.11(s,6H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=169.2,164.8,155.5,139.9,130.3,128.9,124.7, 119.7,72.6,60.6,25.4,20.9,18.0,13.8,-4.6ppm。
实施例13消旋的化合物2a的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和消旋的双膦配体La(165mg, 0.25mmol)分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先 后加入底物1a(3.54g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30 mmol)。室温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得胺化的产物消旋的2a，产率89%。反应式如下所示：
2a,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.24(m,7H),6.94-6.92(m,2H),6.85(t,J=8.8Hz,2H), 6.50-6.47(m,2H),6.35(t,J=0.8Hz,1H),5.88(t,J=1.2Hz,1H),5.27(s,1H),5.04(s,2H), 4.19-4.10(m,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)ppm。
实施例14消旋的化合物2b的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和消旋的双膦配体La(165mg, 0.25mmol)分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先 后加入底物1c(3.78g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30 mmol)。室温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩后，柱层析纯化，得胺化的产物消旋的2b。83%产率。
2b,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.78(m,4H),6.51-6.47(m, 2H),6.34(s,1H),5.88(s,1H),5.26(s,1H),4.19-4.08(m,2H),4.00(s,br，1H),1.20(t,J=7.2Hz, 3H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)ppm。
实施例15消旋的化合物4a的制备。
消旋的2a(3.44g,8.48mmol)和亲核试剂3a(2.82g,12.7mmol)加入一茄形瓶中，加入四 氢呋喃(100mL)，DBU(4.25g,16.96mmol)。在室温下搅拌12小时后，TLC检测至原料消失。 反应液浓缩后柱层析纯化，可得化合物4a，84%产率。反应体系也可不做后处理，直接做下 一步。反应式如下所示：
ESI-MS m/z:628.5[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C37H36NO6F2+1:628.2505,Found: 628.2506[M+H+]。
实施例16消旋的化合物5a的制备。
向实施例15的反应体系中，继续加入吗啉(4.43g,50.88mmol)和Pd(PPh3)4(98mg,0.0848 mmol)，继续在室温下搅拌6小时，浓缩后柱层析纯化。
从化合物2a到5a的总收率为68%。
ESI-MS m/z:544.2[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C33H31NO4F2Na+1:566.2113,Found: 566.2113[M+Na+].
实施例17化合物(S)-2a的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(R，R，R)-La(165mg,0.25mmol) 分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物 1a(3.54g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室 温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后，柱层析纯化，得胺化的产物(S)-2a，产率89%,94%ee。反应式如下所示：
(S)-2a,白色固体,81%产率.[α]D20=+113.0(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测 定，手性AD-H柱，正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(major)=21.45min;tR(minor) =24.27min].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.43-7.24(m,7H),6.94-6.92(m,2H),6.85(t,J=8.8 Hz,2H),6.50-6.47(m,2H),6.35(t,J=0.8Hz,1H),5.88(t,J=1.2Hz,1H),5.27(s,1H),5.04(s, 2H),4.19-4.10(m,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)ppm.
实施例18化合物(S)-2b的制备。
反应如下：氩气氛围下，[Pd(C3H5)Cl]2(54.8mg,0.15mmol)和(R，R，R)-La(165mg,0.25mmol) 分别加入一Schlenk管中，加入无水CH2Cl2(50mL)，室温下搅拌10分钟后，先后加入底物 1c(3.78g,10mmol)，K2CO3(1.0M水溶液,30mL,30mmol)和对氟苯胺(3.33g,30mmol)。室 温下搅拌三小时后，分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后，柱层析纯化，得胺化的产物(S)-2b。87%产率。
(S)-2b,无色液体,86%产率,[α]D20=+89.9(c1.00,CHCl3),95%ee[由高效液相色谱测定， 手性AD-H柱，正己烷/异丙醇=95:5,1.0mL/min,254nm;tR(major)=4.19min;tR(minor)= 4.63min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.89-6.78(m,4H),6.51-6.47 (m,2H),6.34(s,1H),5.88(s,1H),5.26(s,1H),4.19-4.08(m,2H),4.00(s,br，1H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H),0.97(s,9H),0.18(s,6H)ppm.
实施例19化合物4a的制备。
(S)-2a(3.44g,8.48mmol)和亲核试剂3a(2.82g,12.7mmol)加入一茄形瓶中，加入四氢呋喃 (100mL)，DBU(4.25g,16.96mmol)。在室温下搅拌12小时后，TLC检测至原料消失。反应 体系不做后处理，直接做下一步。反应式如下所示：
ESI-MS m/z:628.2[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C37H36NO6F2+1:628.2505,Found: 628.2508[M+H+]。
实施例20化合物5a的制备。
向实施例19的反应体系中，继续加入吗啉(4.43g,50.88mmol)和Pd(PPh3)4(98mg,0.0848 mmol)，继续在室温下搅拌6小时，浓缩后柱层析纯化。
从化合物2a到5a的总收率为74%。
ESI-MS m/z:544.4[M+H+];HRMS(ESI)m/z:calcd.for C33H31NO4F2Na+1:566.2113,Found: 566.2115[M+Na+].
实施例21化合物9的制备。
向50mL单口瓶中加入3-溴水杨醛(10.25g，51.0mmol)，环己酮(2.5mL，25.0mmol)，乙 醇(20.0mL)，氢氧化钠水溶液(20wt%，15mL)，室温搅拌24小时；向反应体系中加入100mL 蒸馏水，用浓度为6mol/L的盐酸水溶液中和至pH=5，过滤，固体用蒸馏水洗涤后干燥；用 丙酮-石油醚重结晶，得4.6g黄色固体式9化合物，产率60%。
化合物9，mp174-175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,br，2H),7.75(s,2H),7.54 (d,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=7.6Hz,2H),6.86(t,J=8.0Hz,2H),2.76(t,J=5.6Hz,4H), 1.68-1.62(m,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.9,152.5,137.1,133.3,131.5,129.5, 125.8,120.9,111.8,28.0,22.8ppm.
实施例22化合物(R，R，R)-10的制备。
以实施例21制备的化合物9为氢化底物，以化合物11a为催化剂，制备手性芳香螺缩酮化合物 (R,R,R)-10。反应如下：9(46.4mg，0.1mmol)，催化剂11a(1.6mg，0.001mmol)，2mL无水二氯 甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50大气压， 室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，残余物经柱层析分离。得到 (R,R,R)-5a的产率为93%，ee值为>99%。
(R,R，R)-10，白色固体，mp97-98℃；[α]D20=-85.2(c0.80,CHCl3),>99%ee[由高效液相色 谱测定手性AD-H柱;正己烷/异丁醇=99:1,0.5mL/min,230nm;tR(major)=11.74min;tR(minor)=13.10min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.1,0.9Hz,2H),7.03(dd,J=7.5, 0.6Hz,2H),6.77(t,J=7.5Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.3Hz,2H),2.70(dd,J=16.8Hz,7.2Hz, 2H),2.40-2.36(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.62-1.50(m,4H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 148.5,131.0,128.3,122.6,121.7,110.8,101.9,33.3,27.8,27.3,19.1ppm.
催化剂11a参照文献Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
实施例23手性双膦配体(R，R，R)-La～(R，R，R)-Li的制备。
(R，R，R)-La的制备，反应路线如下所示。
10mL schlenk管无水无氧处理后，加入底物(R，R，R)-10(175mg,0.389mmol)，无水四氢呋喃 (4mL)，冷却至-78°C下，缓慢滴加正丁基锂(0.39mL,2.5M in hexane,0.972mmol)，反应混合 物在-78°C下搅拌半小时后，缓慢滴加二苯基氯化膦(0.18mL,0.972mmol)，加完后自然升至室 温，在室温下搅拌10小时。加入10mL蒸馏水淬灭反应后，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，有机 相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，残余物柱层析纯化，得目标产物(R，R，R)-La(187mg,73%产 率).
(R，R，R)-La,白色固体.Mp101-103°C,[α]D20=+113.4(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.30-7.26(m,20H),6.89(d,J=7.2Hz,2H),6.74(t,J=7.2Hz,2H),6.53-6.50(m,2H), 2.34-2.30(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.30-1.29(m,2H),1.17-1.15(m,4H)ppm;13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ153.1(d,J(P，C)=14.2Hz),137.1(d,J(P，C)=11.8Hz),136.7(d,J(P，C)=10.9Hz),134.2 (d,J(P，C)=21.9Hz),133.9(d,J(P，C)=20.2Hz),130.9(d,J(P，C)=3.2Hz),129.9(s),128.5(s), 128.2-128.1(m),124.9(d,J(P，C)=14.1Hz),120.4-120.3(m),101.3,33.5,27.6,26.7,19.4ppm; 31P(162MHz,CDCl3)δ-15.8(s)ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Lb，不同之处在于由二(邻甲 基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦。
(R，R，R)-Lb,白色固体,40%产率.Mp125-127°C,[α]D20=+143.5(c1.00,CHCl3).1H NMR (400MHz,CDCl3)δ=7.24-7.12(m,8H),7.05(t,J=7.2Hz,4H),6.88-6.85(m,4H),6.79-6.72(m, 4H),6.53-6.50(m,2H),2.39(s,6H),2.34-2.23(m,2H),2.18(s,6H),1.99-1.95(m,2H),1.34-1.15 (m,8H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.5(d,J(P，C)=15.2Hz),143.2(d,J(P，C)=28.3Hz), 142.7(d,J(P，C)=25.9Hz),135.3(d,J(P，C)=11.4Hz),134.9(d,J(P，C)=13.8Hz),133.5(d,J(P，C)=40.1 Hz),131.0(d,J(P，C)=2.9Hz),130.0-129.6(m),128.3(d,J(P，C)=15.8Hz),125.8(d,J(P，C)=24.0Hz), 123.3(d,J(P，C)=12.7Hz),120.6-120.5(m),101.4,33.3,27.7,26.6,21.2(d,J(P，C)=21.1Hz),21.0(d, J(P，C)=23.7Hz),19.3ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-33.4ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Lc，不同之处在于由二(3,5- 二甲基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Lc,白色固体,70%产率.Mp102-103°C,[α]D20=+166.5(c1.00,CHCl3).1H NMR (300MHz,CDCl3)δ=6.93-6.84(m,14H),6.73(t,J=6.9Hz,2H),6.47(t,J=4.8Hz,2H), 2.45-2.38(m,4H),2.24(s,12H),2.21(s,12H),2.04-1.97(m,2H),1.30-1.26(m,2H),1.12-1.07(m, 4H)ppm;13C NMR(75MHz,CDCl3)δ=153.1(d,J(P，C)=14.7Hz),137.3(d,J(P，C)=7.4Hz),137.2 (d,J(P，C)=7.8Hz),136.9(d,J(P，C)=10.2Hz),136.5(d,J(P，C)=10.9Hz),132.1(s),131.8(s),131.5(s), 130.8(d,J(P，C)=1.5Hz),130.2(s),129.8(d,J(P，C)=41.7Hz),125.5(d,J(P，C)=14.2Hz),120.1(s), 120.1(d,J(P，C)=1.7Hz),101.1,33.4,27.3,26.7,21.3,21.2,19.5ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-15.2 ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Ld，不同之处在于由二(3,5- 二叔丁基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Ld,白色固体,45%产率.Mp100-101°C,[α]D20=+140.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=6.91-6.82(m,14H),6.69(t,J=6.6Hz,2H),6.37(t,J=5.0Hz,2H),2.41-2.32(m, 4H),2.28(s,36H),2.15(s,36H),2.10-1.97(m,2H),1.30-1.28(m,2H),1.11-1.09(m,4H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=155.1(d,J(P，C)=15.0Hz),139.5(d,J(P，C)=8.4Hz),137.7(d,J(P，C)=8.0 Hz),136.1(d,J(P，C)=10.8Hz),135.4(d,J(P，C)=11.2Hz),133.4(s),131.8(s),130.9(s),130.8(d,J(P，C)=12.0Hz),130.4(s),129.6(d,J(P，C)=42.2Hz),126.5(d,J(P，C)=16.2Hz),120.9(s),120.4(d,J(P，C)= 2.2Hz),99.1,33.4,29.8,27.3,26.7,25.6,21.3,21.2,19.5ppm;31P(121MHz,CDCl3)δ-17.8ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Le，不同之处在于由二(对甲 基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Le,白色固体,67%产率.Mp90-92°C,[α]D20=+118.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=7.21-7.14(m,8H),7.10-7.07(m,8H),6.87(d,J=7.2Hz,2H),6.73(t,J=7.6Hz, 2H),6.54(t,J=5.6Hz,2H),2.36-2.25(m,16H),1.96-1.92(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.19-1.15(m, 4H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=153.1(d,J(P，C)=14.5Hz),138.2(s),137.8(s), 134.3-133.8(m),133.4(d,J(P，C)=10.4Hz),130.8(d,J(P，C)=2.6Hz),129.7(s),129.0-128.9(m), 125.5(d,J(P，C)=14.0Hz),120.3-120.2(m),101.2,33.4,27.6,26.7,21.3,19.4ppm;31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ-17.9ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Lf，不同之处在于由二(对氟 苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Lf，白色固体,80%产率.Mp76-77°C,[α]D20=+88.0(c1.00,CHCl3).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=7.27-7.20(m,8H),6.99-6.93(m,10H),6.76(t,J=7.6Hz,2H),6.49-6.46(m,2H), 2.50-2.39(m,4H),2.01-1.94(m,2H),1.33-1.32(m,2H),1.20-1.11(m,4H)ppm;31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ–17.8ppm;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.3,-112.5ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Lg，不同之处在于由二(对甲 氧基苯基)氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Lg,白色固体,65%产率.Mp91-92°C,[α]D20=+122.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=7.26-7.19(m,8H),6.88-6.87(m,2H),6.84-6.81(m,8H),6.73(t,J=7.2Hz,2H), 6.51(t,J=5.2Hz,2H),3.75(s,6H),3.71(s,6H),2.35-2.31(m,4H),1.94-1.91(m,2H),1.31-1.26 (m,3H),1.20-1.16(m,3H)ppm;13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=159.8(d,J(P，C)=38.8Hz),152.8 (d,J(P，C)=13.9Hz),135.5-135.0(m),130.4(s),129.5(s),128.3(d,J(P，C)=8.1Hz),127.6(d,J(P，C)= 9.0Hz),125.8(d,J(P，C)=13.3Hz),120.1(d,J(P，C)=1.6Hz),113.8-113.7(m),101.0,55.0,54.9,33.4, 27.6,26.6,19.3ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-18.8ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Lh，不同之处在于由二环己 基氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Lh,白色固体,55%产率.Mp95-96°C,[α]D20=+88.5(c1.00,CHCl3).1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ=7.21-7.15(m,4H),6.89-6.85(m,2H),2.39-2.30(m,8H),1.98-1.87(m,6H), 1.30-1.25(m,18H),1.23-1.14(m,20H)ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-21.6ppm.
使用相同方法，可制备手性芳香螺缩酮骨架双膦配体(R，R，R)-Li，不同之处在于由二叔丁 基氯化膦代替二苯基氯化膦.
(R，R，R)-Li,白色固体,81%产率.[α]D20=+78.1(c1.00,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ= 7.28-7.21(m,2H),6.99-6.81(m,4H),2.38-2.21(m,4H),1.98-1.88(m,6H),1.66-1.45(m,14H), 1.30-1.29(m,8H),1.17-1.15(m,16H)ppm;31PNMR(162MHz,CDCl3)δ-22.8ppm.
实施例24化合物(S，S，S)-10的制备
以实施例21制备的化合物9为氢化底物，以化合物11b为催化剂，制备手性芳香螺缩酮 化合物(S，S，S)-10。反应如下：9(464mg，1mmol)，催化剂11b(16mg，0.01mmol)，20mL无水 二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至50 大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，残余物经柱层析分离。 得到(S，S，S)-10的产率为91%，ee值为>99%。
催化剂11b参照文献Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5345的方法制备。
(S，S，S)-10，白色固体，[α]D20=+86.1(c1.00,CHCl3),>99%ee[由高效液相色谱测定手性 AD-H柱;正己烷/异丁醇=99:1,0.5mL/min,230nm;tR(minor)=11.87min;tR(major)=14.10 min].1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J=8.1,0.9Hz,2H),7.03(dd,J=7.5,0.6Hz,2H), 6.77(t,J=7.5Hz,2H),3.05(dd,J=16.8,6.3Hz,2H),2.70(dd,J=16.8Hz,7.2Hz,2H),2.40-2.36 (m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.62-1.50(m,4H)ppm.
实施例25手性双膦配体(S，S，S)-La～(S，S，S)-Li的制备。
参照实施例23的制备方法，不同之处在于由(S，S，S)-10代替(R，R，R)-10，即可分别制备手 性双膦配体(S，S，S)-La～(S，S，S)-Li，核磁数据与(R，R，R)-La～(R，R，R)-Li相同。
(S，S，S)-La,白色固体,[α]D20=-113.7(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Lb,白色固体,[α]D20=-145.5(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Lc,白色固体,[α]D20=-164.5(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Ld,白色固体,[α]D20=-145.2(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Le,白色固体,[α]D20=-117.6(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Lf，白色固体,[α]D20=-87.2(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Lg,白色固体,[α]D20=-125.4(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Lh,白色固体,[α]D20=-85.1(c1.00,CHCl3)；
(S，S，S)-Li,白色固体,[α]D20=-78.3(c1.00,CHCl3)。
实施例26
以实施例21制备的化合物9为氢化底物，以非手性化合物11c作为催化剂，制备消旋的 芳香螺缩酮化合物10。反应如下：3a(306mg,1mmol)，催化剂11c(74mg，0.05mmol)，20mL 无水二氯甲烷加入到氢化瓶中，在手套箱中转移到高压反应釜。置换氢气三次后，充入氢气至 50大气压，室温反应24小时。放空氢气后，打开反应釜，减压除去溶剂，由核磁粗谱确定产 物的顺反比，残余物经柱层析分离。得到消旋的化合物10，产率90%。
催化剂11c参照文献Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,2897的方法制备。
实施例27消旋的双膦配体La-Li的制备
参照实施例23的制备方法，不同之处在于由消旋的化合物10代替(R，R，R)-10，即可分别 制备消旋的双膦配体La-Li。
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机译： 依泽替米贝的合成方法及其所用中间体
机译： 酶法制备（S）-5-（4-氟-苯基）-5-羟基-1吗啉-4-基-戊丹-1-酮（依泽替米贝的中间体并进一步转化为依泽替米贝）
机译： 酶法制备依泽替米贝的中间体（S）-5-（4-氟-苯基）-5-羟基-1吗啉-4-基戊基-1-酮并进一步转化为依泽替米贝
