包含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组成物

摘要

一种包含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组成物，由于其具良好的药物溶解率及贮存稳定性且甚至在加速贮存6个月后，显示无延迟释放性质，所以可有效提高血清HDL水平且可降低血清LDL及TG水平并可用以治疗高脂血症。

说明书

技术领域

本发明是有关于含ω-3脂肪酸酯及一HMG-CoA还原酶抑制剂的口服复合组成物。

背景技术

海产油(亦通称为鱼油)为可调整脂质代谢的ω-3脂肪酸(亦即二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA))的主要来源。在无有害的副作用下，ω-3可增加血清高密度脂蛋白(HDL)胆固醇并降低血清三酸甘油酯(TG)、收缩期及舒张期血压、心率、及血液凝固因子VII-磷脂复合物的活化作用。

目前可取得的含ω-3脂肪酸酯药物为ω-3脂肪酸乙酯(下文称为“ω-3脂肪酸酯”)，其为ω-3脂肪酸(亦即得自含DHA及EPA的鱼油的多不饱和性脂肪酸)的乙基酯化浓缩物，且是以品名贩卖。如美国专利第5,502,077号、第5,656,667号及第5,698,594号中所揭示，通常可将这类ω-3脂肪酸酯调配成胶囊形式。

除了天然酦酵产物，美伐他汀(mevastatin)及洛伐他汀(lovastatin)(见美国专利第4,231,938号)外，存在不同类型的合成及半合成HMG-CoA还原酶抑制剂。其包括辛伐他汀(simvastatin)(见美国专利第4,444,784号)、普伐他汀(pravastatin)钠盐(见美国专利第4,346,227号)、氟伐他汀(fluvastatin)钠盐(见美国专利第5,354,772号)、阿托伐他汀(atorvastatin)钙盐(见美国专利第5,273,995号)、薛利伐他汀(cerivastatin)钠盐(亦称为黑伐他汀(rivastatin)；见美国专利第5,177,080号)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)钙盐(见韩国专利第105431号)及匹塔伐他汀(pitavastatin)钙盐(见韩国专利第101149号)。所述HMG-CoA还原酶抑制剂含有3-羟基内酯或对应的开环二羟基酸，且通称为“他汀(statin)”。在治疗上，他汀典型上用于使胆固醇维持在正常范围内。他汀可抑制能调节胆固醇合成的HMG-CoA还原酶，因此可以使胆固醇的制造减慢，或可通过上调肝内的LDL受体而降低血清低密度脂蛋白(LDL)。因此，所述他汀的主要机能为降低LDL胆固醇。已知他汀可以使冠状动脉心脏病(CHD)的危险减少三分之一，而且对TG及血清HDL的影响有限。

罹患血胆固醇过多症及混合型血脂异常的患者显示高水平的LDL及TG。最好使用ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组合物，因为其可兼用以治疗高水平的LDL及TG。

因此，ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组合物的研发可用于治疗高脂血症，其是通过提高血清HDL水平并降低LDL及TG水平。所以，对于ω-3脂肪酸酯的合并调配物已经有很多的研究。例如美国专利公开案第2007/0212411号揭示按顺序通过进行聚合物载剂涂覆、药物涂覆及表面涂覆而制成的合并调配物。可用于所述涂覆物的活性药学成份的实例包括辛伐他汀、非诺贝特(fenofibrate)、普伐他汀、普萘洛尔(propranolol)、依拉普利(enalapril)及皮利酮(prioglitazone)。

韩国专利公开案第2007-0038553号、第2007-0108945号及第2009-0086078号揭示直接混合ω-3脂肪酸酯及他汀的药学组成物，然而当直接混合时，并不能保证它们的药物稳定性。同样地，韩国专利公开案第2007-0108945号及第2007-0083715号是有关于含他汀或其微胶囊的药学组成物。将所述组成物调配成软胶囊形式，与可以使他汀延缓释放的ω-3脂肪酸油混合，因此该他汀的溶解速率比市售他汀药物的溶解速率慢很多。

目前，并无具有与所述市售他汀药物相同的他汀溶解速率的含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的复合组成物药物。因此，已经有研发具药学上稳定性、其溶解速率及效力如同市售他汀药物且甚至在长期贮存后，不显示延迟释放性质的含ω-3脂肪酸酯及HMG-CoA还原酶抑制剂的复合组成物的必要。

发明内容

因此，本发明的一目标为提供一含ω-3脂肪酸酯及罗苏伐他汀或其一药学上可接受盐的口服复合组成物，其具有改良的罗苏伐他汀释放速率且甚至在长期贮存后并不显示延迟释放性质。

本发明的另一目标为提供一用于制备该口服复合组成物的方法。

根据本发明的一方面，提供一口服复合组成物，其包含：(a)一含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心；(b)一包藏该软胶囊核心且包含一疏水涂料的第一涂层；及(c)一沉积在该第一涂层上的第二涂层，其包含(i)罗苏伐他汀或一其药学上可接受盐、及(ii)聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇(PVA-PEG)接枝共聚物或其混合物。

根据本发明的另一目标，提供一用于制备该口服复合组成物的方法，其包括以下步骤：(1)制备一含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心；(2)形成一第一涂层，其可包藏该软胶囊且包含一疏水涂料；及(3)在该第一涂层上形成一第二涂层，其包含(i)罗苏伐他汀或一其药学上可接受盐、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物、或其混合物。

附图说明

自本发明的以下说明连同附图可了解本发明的以上及其它目标与特征，其中各附图表示：

图1：在比较例1、3及实施例1至7内所获得的胶囊的分解时间；

图2：取决于在比较例3及实施例1至7内所获得的胶囊中的乙基纤维素的含量的分解时间；

图3：在比较例1、3及实施例1至7内所获得的胶囊的水含量的变化；及

图4：在比较例2、4、5及实施例8至12内所获得的胶囊中的罗苏伐他汀的溶解速率的变化。

具体实施方式

本发明的口服复合组成物的特征包括：(a)一含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心；(b)一可包藏该软胶囊核心且包含一疏水涂料的第一涂层；及(c)一沉积在该第一涂层上的第二涂层，其包含以下成份：(i)罗苏伐他汀或一其药学上可接受盐、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物。

下文，详述包含在本发明该口服复合组成物内的组份。

(a)软胶囊核心

根据本发明该复合组成物的软胶囊核心包含作为该第一活性药学成份的ω-3脂肪酸酯。

在本发明的一实施例中，该ω-3脂肪酸酯可包含80重量%或更高数量的EPA及DHA的乙酯、较佳至少40重量%EPA乙酯、及至少34重量%DHA乙酯，该ω-3脂肪酸酯较佳可包含90重量%或更高数量的ω-3脂肪酸的乙酯。

存在于该软胶囊核心内的ω-3脂肪酸酯的数量可以是100毫克至2,000毫克。

在本发明的一较佳实施例中，以该软胶囊核心的总重计，该ω-3脂肪酸酯的含量可以是70至95重量%，但不限于此。

同样，可通过使用用于软胶囊的典型材料(例如明胶)，以用于制造软胶囊的常规方法制备该软胶囊核心。

(b)第一涂层

在本发明该口服复合组成物内，该第一涂层包含一可封包该软胶囊核心以防止在该软胶囊核心内的水含量变化而影响含罗苏伐他汀的第二涂层的溶解速率以及相关材料的增加的疏水涂料。当将罗苏伐他汀直接涂覆在该含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心上时，该胶囊的水含量会影响罗苏伐他汀的含量，降低其溶解速率并增加其相关材料。然而，在本发明内，是在该含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心与该含罗苏伐他汀的第二涂层之间使用该含一疏水涂料的第一涂层，其可以使水含量以及其它潜在风险的影响减至最小。

该疏水涂料的实例可包括乙酸纤维素、聚乙烯乙酸酯、乙基纤维素、及(甲基)丙烯酸共聚物，亦即较佳为乙基纤维素。以所述第一涂层的总数量计，该疏水涂料的使用量可以是15至75重量%、较佳16至75重量%、更佳16至72重量%。若该疏水涂料的使用量小于15重量%，则水含量的变化变大，其会由于减少罗苏伐他汀含量与溶解速率以及增加相关材料而导致贮存稳定性的恶化。

该第一涂层可进一步包含通常用于药学领域的常规涂料，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)及羟丙基纤维素(HPC)。此外，该第一涂层可进一步包含其它药学上可接受添加物，诸如分解剂、稀释剂、稳定剂、结合剂、及助滑改进剂（slip modifier），它们的含量不可不利地影响该胶囊的分解速率。

可通过使该疏水涂料溶解或分散在水、乙醇或其混合物内(较佳在该混合溶剂内)以获得一涂覆溶液，然后施加该溶液至该软胶囊核心的表面上而制成该第一涂层。

以100重量份的该软胶囊核心计，可以将2重量份或更多的数量、较佳4至10重量份的该第一涂层涂覆在该软胶囊核心上。

(c)第二涂层

在本发明该口服复合组成物内，该第二涂层包含以下成份：(i)作为该第二活性药学成份的罗苏伐他汀或一其药学上可接受盐、及(ii)作为涂料的PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物，当溶解时，其可快速释放罗苏伐他汀并在贮存后，防止罗苏伐他汀延迟释放。

可通过使所述成份(i)及(ii)溶解或分散在水、乙醇或其混合物内(较佳在该混合溶剂内)以获得一涂覆溶液，继而施加该溶液至该第一涂层的表面上而制成该第二涂层。

以该第二涂层的总数量计，该第二涂层内的成份(i)的使用量可以是1毫克至50毫克且该成份(ii)的使用量可以是25至85重量%、较佳25至80重量%。

该第二涂层可进一步包含HPMC、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其混合物，且若必要，亦可包含其它药学上可接受添加物，诸如碱性稳定剂。

以100重量份的该软胶囊核心计，可将3至30重量份、较佳5至20重量份的数量的该第二涂层涂覆在该第一涂层上。

本发明亦提供一用于制备本发明该口服复合组成物的方法，其包括以下步骤：(1)制备一含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心；(2)形成一可包藏该软胶囊核心且包含一疏水涂料的第一涂层；及(3)在该第一涂层上形成一第二涂层，其包含以下成份：(i)罗苏伐他汀或一其药学上可接受盐、及(ii)PVA、PVA-PEG接枝共聚物或其混合物。

特定地，该用于制备本发明该口服复合组成物的方法可包含以下步骤：(i)以用于制造软胶囊的常规方法制造一含ω-3脂肪酸酯的软胶囊核心；(2)通过使一疏水涂料溶解在一用于障壁涂覆物（barrier coating）的合适溶剂内(例如在乙醇及水的混合物内)，然后干燥该溶液而形成一可包藏该软胶囊核心的第一涂层；及(3)通过使用碱性稳定剂溶解所述成份(i)及(ii)及/或使其它药学上可接受添加物溶解在一合适溶剂内(例如在乙醇及水的混合物内)，施加该涂覆溶液至该第一涂覆的表面上，然后干燥该溶液而在该第一涂层上形成一第二涂层。

可将本发明该复合组成物调配成胶囊形式，且可经口服。

在30分钟内、较佳在10分钟内，本发明该口服复合组成物在0.05M柠檬酸盐缓冲剂内可显示80%或更高的罗苏伐他汀或其药学上可接受盐释放速率；且于40℃在75%相对湿度(RH)下，贮存6个月后并无延迟释放。上述试验结果显示良好的溶解速率及贮存稳定性且因此，可呈复合形式使用。

本发明该口服复合组成物含作为可提升血清HDL水平且可降低LDL及TG水平的活性药学成份的ω-3脂肪酸酯及罗苏伐他汀。因此，其可用于有效地预防或治疗高三酸甘油酯血症、血胆固醇过多、冠状动脉心脏病(CAHD)、血脂异常、及增加的血清LDL胆固醇水平，且其也可用于预防或治疗心血管疾病。

实施例

提供以下实施例以阐明本发明的较佳实施方案，且所述实施例并无意限制本发明的范围。

软胶囊核心的制法

比较例1：含ω-3脂肪酸酯的软胶囊

通过使用一用于制造软明胶胶囊的常规方法而以1,000毫克ω-3脂肪酸酯油制成软胶囊。

比较例2：含ω-3脂肪酸酯油及罗苏伐他汀的软胶囊

除了使用1,000毫克ω-3脂肪酸酯油及10毫克罗苏伐他汀的均质混合物不同外，通过重复比较例1的程序而制成软胶囊。

第一涂覆物

比较例3：具有常规障壁涂覆物的ω-3脂肪酸酯软胶囊

根据表1内所述的成份，添加羟丙基甲基纤维素(HPMC2910,ShinetsuCo.Ltd.,Japan),聚乙二醇(PEG6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)及聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30,BASF SE,Germany)至乙醇及水的混合物，然后混合以获得一涂覆溶液。

通过使用涂覆器(SFC-30,SEJONG Co.,Ltd.)而将该涂覆溶液涂覆至比较例1内所制成的该软胶囊核心的表面上，其中该供应空气温度为45℃且该产物温度经调整至30℃。干燥该产物，费时30分钟以移除残留溶剂，由此获得具一障壁涂覆物的软胶囊。

实施例1至7：具有疏水障壁涂覆物的ω-3脂肪酸酯软胶囊

根据表1内所述的成份，除了添加乙基纤维素(Dow Chemical Company,US)作为疏水涂料不同外，通过重复比较例3的程序而制成具有一疏水障壁涂覆物的软胶囊。

该软胶囊及障壁涂覆物的组成概述在表1内。

表1

第二涂覆物

比较例4至6：具有罗苏伐他汀涂覆物的ω-3肪脂酸酯软胶囊

添加罗苏伐他汀钙盐、羟丙基甲基纤维素(HPMC2910,Shinetsu Co.,Ltd.,Japan)、聚乙二醇(PEG6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)及PVA(Kurary Co.,Ltd.,Japan)至乙醇及水的混合物，然后混合以获得一涂覆溶液。

通过使用涂覆器(SFC-3,SEJONG Co.,Ltd.)而分别将该涂覆溶液涂覆至比较例1、3及实施例5中所获得的ω-3脂肪酸酯软胶囊的表面上，其中该供应空气温度为45℃且该产物温度经调整至30℃。干燥该产物，费时30分钟以移除残留溶剂，由此获得复合组成物。

实施例8至12：具有罗苏伐他汀涂覆物的ω-3脂肪酸酯软胶囊

添加罗苏伐他汀钙、羟丙基甲基纤维素(HPMC2910,Shinetsu Co.,Ltd.,Japan)、及聚乙二醇(PEG6000,Sanyo Chemical Industries,Ltd.,Japan)至乙醇及水的混合物。进一步添加PVA(Kurary Co.,Ltd.,Japan)或PVA-PEG接枝共聚物(Kollicoat IR,BASF SE,Germany)至该混合物，然后混合以获得一涂覆溶液。

通过使用涂覆器(SFC-3,SEJONG Co.,Ltd.)而将该涂覆溶液涂覆至实施例5内所获得的ω-3脂肪酸酯软胶囊的表面上，其中该供应空气温度为45℃且该产物温度经调整至30℃。干燥该产物，费时30分钟以移除残留溶剂，由此获得复合组成物。

该第二涂层的组成概述在表2内。

表2

评估

试验1：具障壁涂覆物的软胶囊的分解试验

根据韩国药典(Korean Pharmacopoeia)的一般试验方法内所述的方法，对比较例1中所制成的软胶囊、比较例3中所制成的具有障壁涂覆物的软胶囊及实施例1至7中所制成的具有疏水涂覆物的软胶囊进行分解试验。结果示于图1及图2内。

如图1及图2所示，根据该韩国药典的标准，比较例1及3中所制成的软胶囊显示小于20分钟的分解时间的满意结果。

从实施例1至7内所制成的软胶囊也获得令人满意的结果。然而，由于为了防止水含量的变化，添加超过75重量%的数量的疏水赋形剂(亦即乙基纤维素)，所以实施例7中所制成的软胶囊显示分解时间的延迟。

因此，可发现为了符合该分解试验的标准，以该第一涂层的重量计，该第一涂层内的疏水涂料的较佳含量为75重量%或更小、更佳72重量%或更小。

试验2：具有障壁涂覆物的软胶囊的吸水速率

于30%RH下，干燥比较例1及3、与实施例1至7中所制成的胶囊，费时6天，且测定明胶胶囊涂覆物的水含量。通过测定根据如在该韩国药典的一般试验方法内所述的方法进行干燥时的重量损失而观察该水含量变化，其中于90℃下以一平衡状态进行该测定，若该试样的重量不再变化，则该结果被记录为初始水含量。

另外通过于25℃/60%RH下，暴露24小时后，重复该测定方法而测试该试样的水渗透防止效应且结果被记录为最终水含量，其示于图3内。

如图3内所示，与该初始水含量比较，不具有分别如比较例1及3内所制成的涂覆物及常规障壁涂覆物的软胶囊显示出水含量的相当大的变化，即6%或更高。

然而，实施例1至7内所制成的具有含乙基纤维素的疏水涂覆物的软胶囊显示出水含量稍微变化。详细地说，具有含16%或更高数量的乙基纤维素的疏水涂覆物的软胶囊显示水含量仅3%的改变或更小，其表示与不含乙基纤维素的涂覆物比较，乙基纤维素的使用可通过使吸水率减少50%或更高而显著改善该组成物的稳定性。此外，可发现以该第一涂层的重量计，用于该第一涂层内的疏水涂料的较佳数量为15至75重量%、更佳16至75重量%、最佳16至72重量%。

试验3：罗苏伐他汀的溶解速率

对作为对照药物的可定（Crestor）(AstraZeneca plc,UK)、及比较例2、4至6、与实施例8至12内所制成的复合组成物进行罗苏伐他汀的溶解试验。

根据韩国药典内的桨式方法于50rpm下，通过使用900毫升的0.05M柠檬酸缓冲剂的溶解介质而进行该试验，并经10分钟后收集该介质，然后测定其初始溶解速率。而且，在加速贮存条件(40℃/75%RH)下，将该试样贮存在密封的HDPE瓶内达6个月，测定其溶解速率。结果示于图4内。

如图4内所示，自该初始测定可知，在比较例2内所制成的复合组成物的罗苏伐他汀具有劣溶解速率。在比较例4及5内所制成的复合组成物具有80%或更高的合适初始溶解速率，但是经6个月加速贮存后，该速率会恶化。而且，与实施例8至12的复合组成物比较，不含任何PVA或PVA-PEG接枝共聚物的在比较例6内所制成的复合组成物具有劣溶解速率。

另一方面，其中该第一涂层含有16%至72重量%数量的疏水涂料(亦即乙基纤维素)且该第二涂层含有PVA或PVA-PEG接枝共聚物及罗苏伐他汀的在实施例8至12内所制成的复合组成物具有80%或更高的溶解速率。而且，经6个月的加速贮存后，该复合组成物显示几乎无延迟释放，其显示出药学上稳定的溶解速率。因此自等结果可知，本发明的复合组成物具有活体内功效。

虽然本发明已经参考以上具体实施例加以说明，应该理解，本领域技术人员可对本发明进行各种修饰及改变，且其也落入通过附加权利要求所定义的本发明范围内。