一种用于制造、贮藏和运输生物药物物质的一次性使用的生物药物装置、和相应的多层管

摘要

本发明涉及一种装置(1)，包括袋(2)、具有定义自由纵向空间(11)的壁(10)的管片段(5)、和塑料接头(4)，它们都可以结合在一起，壁(10)包括由PVC之外的材料制成的接触层(12)，该材料选自PE、EVA、PP、ETFE和PVDF，并包括至少一个基本功能层(13i)的功能层(13)，该基本功能层由选择具有功能(柔性、坚固性、操作性、不透明性或透明性、气体屏障)的材料制成并且选自包括以下材料的组：PE、PET、PA、EVA、EVOH、SEBS、PETG和PVDF，袋(2)，另一管片段(5)、和/或结合至所述生物药物管(5)上并包括由经过选择的材料制成的接触层(16)的接头(4)，该材料能够接触生物药物材料，它能够结合在自身上，与生物药物管(5)的接触层(12)的材料相同或相似。生物药物管(5)的接触层(12)结合到袋(2)的接触层(16)上、另一管片段(5)的接触层(16)上、和/或生物药物接头(4)的接触层(16)上，在各接触层(12、16)之间存在基本上物理连续性。

说明书

本发明涉及生物药物管(biopharmaceutical tube)，特别是适用并用于 一次性使用的生物药物装置，该装置用于制造、贮藏和运输生物药物物质 (biopharmaceutical substance)。

更具体地说，本发明涉及一种用于制造、贮藏和运输生物药物物质 的一次性使用的生物药物装置，所述装置包括多层生物药物管的至少一个 片段，特别适合并用于这种装置的多层管、以及这种生物药物装置的制备 方法。

本发明所用的术语“生物药物物质”是指通过生物技术制得的物质– 培养基、细胞培养、缓冲液等-或者药物物质。

生物药物装置用于制造、贮藏和运输这种生物药物物质是已知的， 这类装置包括至少一个-并且可能更多个-药用容器，它具有一个–并且 经常多个–入口和出口（端口）和至少一个–并且经常多个–以这种方 式排列的生物药物管的片段：管的片段的端部是–或者可以是–以相通 的、连续的、硬的和密封的方式直接或间接地与容器入口连接，例如经过 生物药物接头。这种生物药物装置也通常与一个–并且通常–多个用于 阻止生物药物物质流动的流动停止(flow-stop)装置相连。最后，这种生物药 物装置可以，任选地，与一个或多个混合或充气用的生物药物系统相连， 这些系统可以称之为“功能生物药物系统”。这种生物药物装置的非限制 性实例有混合装置和生物反应器。

本发明所用的术语“管”是指中空容器、拉长和一定长度的常规圆 柱形或者常规假圆柱形，一端开口或者两端开口，并适合充有用于使液体 移动或者使其静置的一定量的液体。这种管包括外周侧壁和纵向空间(empty  space)，以及任选地多个纵向空间，通过一个或多个壁隔开。本发明的术语 “管”可以认为是与“导管”、“管道”或“管子”同义。应理解的是所 讨论的管特别适用于用于制造、贮藏和运输生物药物物质的生物药物装置， 如上所述，它不包括导尿管或类似装置或者体外循环血液或者透析、灌注 或人工饲喂期间流体通过的管、或者用于类似目的和类似应用的管，包括 一些其它技术领域。

顺便提一下，术语“管”既可以是加工制得长度长的管，也可以是 通过切割长管获得的片段长度的长度较短的管，并用于加入到用于制造、 贮藏和运输生物药物物质的生物药物装置中。

通常，这种制造、贮藏和运输生物药物物质装置的容器和管最初是 硬的并由不锈钢制成，这样能够循环实施。正如标题为Stainless Steel Tubing  in the Biotechnology Industry published in Pharmaceutical Engineering2001, vol.21,No.5,pages48-63的论文教导，不锈钢是很合格的，不仅是由于其 寿命长，而且在于其可获得性、可加工性或者“可制造性”、其不易腐蚀、 不受污染、适宜抛光至光滑表面、坚固和硬、能够经受热和化学杀菌处理、 易于熔接(weld)的性质。使用这种生物药物装置，可以认为将管直接与容器 相连或者与另一管通过熔接相连。此外，用于阻止生物药物物质流动的流 动停止装置通常为阀的形式。

然后，将这种生物药物装置用于一次性使用的装置，具有一定量的 柔性和，并为此由塑料制成。具体地说，这种装置具有以下优点：易于装 配或安装、空闲时间(idle time)减少、基底面积的使用最佳化、非常重要地 减少了交叉污染的危险。

这种生物药物装置包括至少一个–和任选多个–袋、管的至少一 个–和任选多个–片段和至少一个-和任选多个–生物药物接头。这些 组成元件，每个都是一次性使用元件，相互以相通的、连续的、硬的和密 封的方式相连。它们具有一定量的柔性并由塑料制成。用这种生物药物装 置，管与容器经生物药物接头适当连接。用于阻止生物药物物质流动的流 动停止装置然后典型地以夹具形状在其所处的位置通过使所述柔性部分 压扁来封闭该制药装置的柔性部分。

就这种生物药物装置而言，已知生物药物袋有两个大壁结合或者粘 结在一起(即二维(2D)袋)。例如文献EP-A-0136848涉及这种袋。也已知3D 袋有两个端壁和一个可以折平或者不折并展开的侧壁，这些壁结合在一起， 并且其容积可以达到3000升，或者甚至更大。例如，这种3D袋描述在文 献W000/04131中并由Sartorius以商标3D销售。

这种生物药物袋的壁整个基本上是连续的并且它们具有与袋的外侧 环境接触的外侧表面和与填充袋的药物相接触的内侧表面。制备内侧表面 用的材料例如可以选自包括下面材料的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度 聚乙烯(LLDPE)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯-四氟乙烯 (ETFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、和所讨论的目的和应用中的同类物质。

这种生物药物袋的壁经过选择，特别是考虑到它们的组成材料、它 们的形状、它们的尺寸等，以便首先适用于具有容纳袋的内容物的性质并 且物理地将所述内容物与袋外侧分开，其次具有适用于所讨论的目的和应 用的物理、化学、生物和操作性质。仅仅通过非限制性实例，这种物理、 化学、生物和操作性质可以是：提供高度的不透气性的屏障；能够机械地 容纳在袋中的生物药物物质、其容积可以不同程度地改变；能够避免与环 境或者与生物药物物质的不希望的相互作用；清洁，特别是在微粒或者生 物方面；不能降解，并具有高的化学耐性；能够制造、贮藏、运输生物药 物物质，并且使用安全；适合结合或者粘合；易于折叠和展开不会破坏； 并且特别是在粘性、柔性、不透明性，或者，相反地，透明性方面优异， 这些特性无论如何不排除其它特性。

最初，由硅酮或聚氯乙烯(PVC)制成的常规管用于这种制造、贮藏和 运输生物药物物质的一次性使用的生物药物装置的管中。

然而，文献EP-A-0712354、EP-A-0999860、US2009/0299260、 WO2010/051468和WO95/04652教导，伴随多个优点(例如，特别是，柔 性、透明性、能够经受夹子夹持不会损坏、和成本)，PVC用于一次性使用 的生物药物装置也有缺陷，例如其再循环和烧毁的危险性、和其与温度相 关的降解)。单层管因此由其它材料如LLDPE或线性高密度聚乙烯 (LHDPE)、EVA、或者聚丁烯制成。

文献WO95/04652描述了一种多层管，它具有至少一个柔性与由 PVC制成的医药管的柔性相似或者大于该柔性的至少一个无氯热塑性聚合 物的内部层、和至少一个硬且杨氏模量不超过第一热塑性聚合物的杨氏模 量约15倍的至少一个第二无氯热塑性聚合物的外部表面层。

文献EP-A-0999860教导使用聚烯烃或者基于聚烯烃的化合物能够 克服PVC的缺陷，但是是其它缺陷如当所述管用夹子夹住时管破损的根源。

该文章教导各种版本(即复合)的多层管特别适用于加入到上述类型 的一次性使用的制造、贮藏和运输生物药物装置中。

因此，文献EP-A-0712354描述了一种多层管，它包括至少一个第 一无氯热塑性材料并具有选择的柔性的内部层和具有经过选择的柔性且柔 性大于第一热塑性聚合物的柔性的至少一个第二无氯热塑性聚合物的外部 表面层。

文献EP-A-0136848描述了一种共挤出的多层入口管，它包括EVA 的外部层、PVC的内部层、和它们之间的粘合层。也由PVC制成的膜管的 末端嵌入到这种管的一端，在它们之间通过基于环己酮粘合提供足够硬的 粘性。

文献US2010/0137838描述了一种多层入口管，它具有共挤出的医药 袋并由三层组成，即包括50%-90%重量的PP-基弹性体和10%-50%重量的 PP的内部第一层、包括在45%重量-55%重量的范围内的PP-基弹性体和 45%-55%重量的PP的中间层、和包括20%-55%重量的PP-基弹性体和 45%-80%重量的PP的外部层。

在医用多层管的不同领域，文献US2009/0299260描述了一种不包含 PVC的多层管，并包括选自包括PE、PP、和其共聚物、其三聚物、及其任 意混合物的三层、包括至少60%的热塑性弹性体的中间层。提供了两个这 样管，它们通过聚烯烃接头经激光熔接连接。在该文献中，这种多层管特 别用于血液的体外循环，并因此经过特别布置适用于与蠕动泵相连。相反， 这种多层管没有用于加入到上述生物药物装置中。

类似地，文献EP-A-0765740描述了一种多层管，它不含PVC并包 括至少两层，即主要由异戊二烯基合成橡胶或PP形成的内部或外部第一层， 特别是，具有经过选择使其适用于在121℃温度下加热灭菌的密度和肖氏硬 度，和主要由经过选择的PE共聚物或经过选择的合成橡胶形成的外部或内 部第二层。在该文献中，这种多层管特别用于在透析、灌注或人工饲喂期 间通过流体。如上所述，它没有用于加入到生物药物装置中。

同样，文献WO99/61083描述了一种泵管，它具有一个或多个层， 并且用于医用，但是没有加入到上述生物药物装置中。

文献WO00/13896描述了多层结构，它包括至少一个由乙烯/alpha- 烯烃制成的、密度小于0.916g/cm³(g/cc)和最大熔点大于118℃的层。这种 多层结构有至少三层。这种多层结构能够制造加工过的物品，特别是薄膜、 容器、袋、包装、管等。

因此，类似于一次性使用的制造、贮藏和运输生物药物装置的生物 药物袋的要求，需要有生物药物管，它特别用于这种生物药物装置并具有 一定量的柔性，由塑料制成，并且特别是由于它们的组成材料，首先适用 于具有容纳管的内容物和物理地将所述内容物与管外侧分开的性质，并且 其次，具有物理、化学、生物、和操作性质适用于所讨论的目的和应用。 仅仅通过非限制性实例，这种物理、化学、生物、和操作性质可以是：提 供高度不透气性的屏障；能够填充生物药物物质；能够避免与环境或者与 生物药物物质的不希望的相互作用；是清洁的，特别是在微粒或者生物方 面；不能降解，并具有高的化学耐性；能够制造、贮藏、运输生物药物物 质，并且使用安全；适合结合；易于弯曲而不会被破坏；并且特别是在粘 性、不透明性，或者，相反地，透明性、和柔性方面优异，能够通过夹子 压扁而关闭，这些特性无论如何不排除其它特性。

此外，需要有这种生物药物管，它们特别用于这种生物药物装置， 其适应日益增加的柔性和通用性，特别是取决于所讨论的生物药物物质， 取决于实施的一次性使用的制造、贮藏和运输生物药物装置的性质和特 性，并取决于由这些装置构成的用途。与此同时，使用者必需经常关注这 些管的构成材料，更具体地说关注与生物药物物质接触的管的内侧表面的 材料。

这种一次性使用的生物药物装置的生物药物管还需要能够以相通 的、连续的、硬的和密封的方式与该装置的生物药物袋相通，任选经过一 个-或者多个-生物药物接头，任选地，用于连接到一个-或者多个– 其它生物药物管。理想地，与生物药物物质接触的一次性使用的生物药物 装置的所有组成元件的内侧表面的材料相同并且在生物药物装置的各个组 成元件的各个连续内侧表面之间有全部的物理连续，或者至少尽可能多的 物理连续。

本发明解决的技术问题是满足所有这些需要和要求。

在第一个方面，该问题的解决方案是由一种用于制造、贮藏和运输 生物药物物质的一次性使用的生物药物装置提供的，所述装置包括：生物 药物管的至少一个多层片段，具有界定纵向空间的外周侧壁并包括接触层 的外部表面和功能层的内部表面固定在一起的接触层和功能层；至少一个 生物药物袋；和，任选地，至少一个生物药物接头；这些组成元件中每个 是一次性使用的并且具有由经过选择适合与生物药物产品接触而不会降解 接触层和生物药物物质的材料制成的接触层，并且可以熔接到自身上，这 些元件以相通、连续、硬和不漏的方式熔接在一起，具有一定量的柔性， 并由塑料制成。

这种生物药物装置是这样的：

-生物药物管的接触层由经过选择适合与生物药物产品接触而不会 降解接触层和生物药物物质并且自身可以熔接的材料制成，该材料不同于 PVC，并选自包含下面物质的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度聚乙烯 (LLDPE)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯-四氟乙烯(ETFE) 和聚偏二氟乙烯(PVDF)，限定纵向空间并适用于接触生物药物物质的内侧 表面，即基本上适合执行至少一个生物药物管的容纳和物理分隔功能并形 成所述内侧表面；

-生物药物管的功能层包括至少一个由根据其柔性、坚固性、操作 性、不透明性，或者，相反地，透明性、提供气体屏障的能力、固有的不 能降解性或者与保护层相关而选择的材料制成的功能单元层，该材料不同 于PVC并选自包括下面材料的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度聚乙烯 (LLDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺(PA)、聚乙烯乙酸乙烯酯 (EVA)、乙烯乙烯醇(EVOH)、苯乙烯乙烯丁二烯苯乙烯(SEBS)、乙二醇改 性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)和聚偏二氟乙烯(PVDF)，即适用于执行 能够满足另一物理、化学、生物、和操作性能适用于该一次性使用的生物 药物装置的相关目的和应用的功能；

-袋的接触层、管的另一片段的接触层、和/或接头的接触层，由经 过选择与至少一个生物药物管的接触层的材料相同或相似的材料制成，

-生物药物管的接触层熔接到袋的、管的另一片段的接触层和/或接 头的接触层上，在各个接触层之间基本上物理连续。

在一个实施方式中，熔接到至少一个生物药物管上的生物药物袋、 以及任选地生物药物管的另一片段和/或生物药物接头，具有与至少一个多 层生物药物管的多层结构相同或相似的多层结构，即包括接触层和具有至 少一个功能单元层的功能层。具体地说，至少一个生物药物管的功能层熔 接到生物药物袋的、以及任选地生物药物管的其他片段的和/或生物药物接 头的功能层上。

根据这些实施方式，至少一个生物药物管或者直接结合到生物药物 袋(1)的另一组成元件上由此固有地形成生物药物接头，或者经过生物药物 接头间接地结合到生物药物袋(1)的另一组成元件上。

在一个实施方式中，制造、贮藏和运输生物药物物质的一次性使用 的生物药物装置结构上和功能上可拆卸地或者不能拆卸地，与至少一个用 于阻止生物药物物质在至少一个生物药物管的纵向空间内流动的流动停止 装置相连，所述生物药物管具有适用于通过使该至少一个生物药物管在其 自身上压扁而在其位于处关闭至少一个生物药物管的部分的夹具形式。

根据这些实施方式，用于制造、贮藏和运输生物药物物质的一次性 使用的生物药物装置构成用于贮藏和/或填充和/或处理和/或运输和/或混合 生物药物物质的袋或者生物药物质的生物反应器。

在第二个方面，本发明提供了一种多层生物药物管，它具有限定纵 向空间的外周侧壁，具有一定量的柔性并由塑料制成，并且包括接触层的 外部表面和功能层的内部表面固定在一起的接触层和功能层。

该管是这样的：

-接触层由经过选择适合与生物药物物物质接触而不会降解接触层 和生物药物物质并且适用于熔接其自身上的材料制成，该材料不同于PVC， 并选自包含下面物质的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度聚乙烯(LLDPE)、 聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯-四氟乙烯(ETFE)和聚偏二氟乙 烯(PVDF)，该接触层的内侧表面限制纵向空间并适用于接触生物药物物质， 即适用于基本上执行至少一个生物药物管的容纳和物理分隔功能并形成其 内侧表面；

-功能层包括至少一个由根据其柔性、坚固性、操作性、不透明性， 或者，相反地，透明性、气体屏障、固有不能降解性或者与保护层相关而 选择的材料制成的功能单元层，该材料不同于PVC并选自包括下面材料的 组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚对苯二甲酸乙二醇 酯(PET)、聚酰胺(PA)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、乙烯乙烯醇(EVOH)、苯 乙烯乙烯丁二烯苯乙烯(SEBS)、乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG) 和聚偏二氟乙烯(PVDF)，即适用于执行能够满足另一物理、化学、生物、 和操作性能适用于该一次性使用的生物药物装置的相关目的和应用的功 能。

此外，该生物药物管还是这样的：它特别用于制造、贮藏和运输生 物药物物质的一次性使用的生物药物装置，生物药物管的适合并用于熔接 到该一次性使用的生物药物装置的袋的、管的另一片段的和/或接头的接触 层上的接触层，其材料经过选择与生物药物管的接触层的材料相同或相似， 在管和袋的各个接触层之间基本上物理连续。

在一个实施方式中，多层生物药物管由接触层和功能层构成，功能 层形成多层生物药物管的外侧表面。

在第一个实施方式中，多层生物药物管包括单个功能单元层。在第 二个实施方式中，它包括多个功能单元层，每个彼此相互固定或者固定于 相邻层上。

在一个实施方式中，接触层的外部表面和功能层的内部表面通过加 工、通过共挤出或者嵌入或者包覆固定在一起。

在第一个实施方式的一个特定变体中：多层生物药物管包括与 LLDPE的接触层相连的PE功能单元层。

在第二个实施方式的一个特定变体中：多层生物药物管包括与 LLDPE的接触层相连的EVOH功能单元层、PA的功能单元层、和形成多 层生物药物管的外侧表面的PET的功能单元层。

在第二个实施方式的另一特定变体中：多层生物药物管包括与 LLDPE的接触层相连的EVOH功能单元层、PA的功能单元层、两个LLDPE 的功能单元层、和形成多层生物药物管的外侧表面的可生物降解的材料的 功能单元层。

在第二个实施方式的另一特定变体中：多层生物药物管包括与 LLDPE的接触层相连的可生物降解的功能单元层、两个LLDPE的功能单 元层、EVOH的功能单元层、和形成多层生物药物管的外侧表面的PA的功 能单元层。

在第二个实施方式的另一特定变体中：多层生物药物管包括与PE的 接触层相连的EVA的功能单元层、EVOH的功能单元层、EVA的功能单元 层、和形成多层生物药物管的外侧表面的PE的功能单元层。

在第二个实施方式的另一特定变体中：多层生物药物管包括与 LLDPE的接触层相连的EVOH的功能单元层、LLDPE的功能单元层、和 形成多层生物药物管的外侧表面的PE的功能单元层。

在一个实施方式中，多层生物药物管是圆形或者椭圆形横截面。

根据这些实施方式，多层生物药物管包括单个纵向空间或者伴有密 封分隔的多个纵向空间。

根据这些实施方式，多层生物药物管从其形成的片段的一端到另一 端是均匀的，或者，相反地，在其形成的片段的至少一端，它具有通过接 触层构成的未覆盖的凸出部分，这种多层生物药物管的片段也执行制造、 贮藏和运输生物药物物质的一次性使用的生物药物装置的接头的功能。

在第三方面，本发明提供了一种如上所述用于制造、贮藏和运输生 物药物物质的一次性使用的生物药物装置的制备方法，设置至少一个生物 药物袋、生物药物管的至少一个片段、和，任选地，至少一个生物药物接 头，并将这些元件在待制造的生物药物装置的构造中定位，并以相通的、 连续的、硬的和密封的方式将它们熔接在一起，使得至少一个生物药物管 的接触层熔接到生物药物袋的接触层上、生物药物管的另一片段的接触层 上，或者，任选地生物药物接头的接触层上，在这些各个接触层之间基本 上物理连续。

下面参照附图描述本发明的实施方式，其中：

-图1是通过实例给出的本发明的用于制造、贮藏和运输生物药物 物质的一次性使用的生物药物装置的一个可能实施方式的透视图，在该实 例中，所述装置包括生物药物袋、生物药物接头、和生物药物管的片段， 各自是一次性使用的元件，并且都以相通的、连续的、硬的和密封的方式 结合在一起，具有一定量的柔性，并由塑料制成。

-图2是属于在通过实例给出的一个可能实施方式中为图1的一次 性使用的生物药物装置的多层生物药物管的片段的横截面图，其中管包括 接触层和功能单元层。

-图3是显示图1的生物药物袋的、生物药物接头的、和生物药物 管的片段的相通的、连续的、硬的和密封的相连的纵截面的局部图。

-图4A、4B、4C、4D、4E、和4F是以横截面显示多层生物药物管 的各种实施方式的六个局部图，即包括LLDPE的接触层和单个PE的功能 单元层的管(图4A)、包括LLDPE的接触层和EVOH的、PA的、和PET 的功能单元层的管(图4B)、包括LLDPE的接触层、和EVOH的、PA的、 LLDPE的、和可生物降解的材料的功能单元层的管(图4C)、包括LLDPE 的接触层和可生物降解的材料的、LLDPE的、EVOH的、和PA的功能单 元层的管(图4D)、包括PE的接触层和EVA的、EVOH的、EVA的、和 PE的功能单元层的管(图4E)、和包括LLDPE的接触层和EVOH的、LLDPE 的、和PE的功能单元层的管(图4F)。

图1仅通过非限制性实例显示用于制造、贮藏和运输生物药物物质 的一次性使用的生物药物装置1。

使用术语“生物药物物质”是指通过生物技术制造的物质–培养基、 细胞培养物、缓冲液等-或者药物物质。

显示的生物药物装置1包括：生物药物容器，在该实例中它是三维 袋2(3D袋)，具有入口或出口(或口)3；中空生物药物接头4；和在其末端 之一具有端部5a的生物药物管5的片段。该生物药物装置1的组成元件2、 4、5各自是一次性使用的装置并由塑料制成以具有一定量的柔性(特别是对 袋2和管5的片段而言，任选地，对接头4而言可以更硬)。在该装配的生 物药物装置1中，组成元件2、4、5彼此以与所讨论的目的和应用相对应 的排列通过相通的、连续的、硬的和密封的方式结合在一起在功能上和结 构上相连。任选地，在该装配的生物药物装置1中，生物药物管5的一个 片段可以功能地与生物药物管5的一些其它片段相连，其特征与该生物药 物管的特性相同或类似。

在仅通过非限制性实例给出的另一实施方式中，生物药物管5的片 段自身形成生物药物接头，它直接与生物药物袋2相连，其端部提供有横 向凸缘，朝外延伸，与下面所述的生物药物接头4的横向凸缘9类似。

例如，3D袋2描述在文献WO00/04131中。生物药物装置1的袋2 也可以是2D型的，其中两个大壁结合在一起。

这种生物药物袋2的外周侧壁6整个基本上是连续的并且它们具有 与袋2的外部环境接触的外侧表面6a，并具有与填充袋的药物的接触的内 侧表面6b。

术语“外侧”涉及什么是所讨论的装置1或组成元件的外侧或者在 所讨论的装置1或组成元件的外侧上(具体地说，其发现自身的周围环境)， 术语“内侧”涉及什么是所讨论的装置1或组成元件内侧或者在所讨论的 装置1或组成元件(特别是与药物接触或者适用于接触生物药物物质)的内 侧上。

术语“外部”涉及什么面向外侧或者位于进一步朝向外侧，而术语 “内部”涉及什么面向内侧或者位于进一步朝向内侧。术语“外部”和“内 部”因此认为是相关术语。

这种生物药物袋2的壁6适用于：提供高度不透气性的屏障；能够 机械地容纳位于袋2内的生物药物物质；能够避免与环境或者与生物药物 物质不希望的相互作用；清洁，特别是关于微粒或者生物地；不能降解， 并具有高化学耐性；使得生物药物物质能够制造、保藏、贮藏、运输、和 安全使用；适用于结合；易于折叠和展开或者充气和放气不会受损；并在 特别是粘性、柔性、不透明性，或者，相反地，透明性方面优异，这些特 性无论如何不排除其它特性。

在所讨论的实施方式中，形成这种生物药物袋2的内侧表面6b的材 料选自包括以下材料的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密度聚乙烯(LLDPE)、 聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯-四氟乙烯(ETFE)、聚偏二氟乙 烯(PVDF)、和在所讨论的目的和应用的上下位中相当的材料。形成内侧表 面6b的材料决不是聚氯乙烯(PVC)。

在装配的生物药物装置1中，生物药物管5的片段的端部5a以相通 的、连续的、硬的和密封的方式，通过结合，与入口3经生物药物接头4 相连，其自身以相通的、连续的、硬的和密封的方式，通过结合，与袋2 的壁6在入口3相连。

在仅通过非限制性实例给出的实施方式中，具有中心轴的生物药物 接头4，在一块中具有的中空片段7通常为圆柱形或者假圆柱形，在两端 8a和8b开放，并具有向外延伸的横向凸缘(transverse flange)9，即远离接 头4的轴。

横向凸缘9结合到生物药物袋2的壁6上，穿过壁6提供孔并形成 入口3。中空片段7结合到管5的生物药物片段的端部5a，这些元件一个 嵌入另一个中，例如生物药物管5的端部5a放置在中空片段7的周围和外 侧。

在仅通过非限制性实例给出的实施方式中，生物药物接头4的外周 侧壁具有与生物药物袋2的壁6相同的物理化学特性，或者至少功能上与 生物药物袋2的壁6的物理化学特性相似。

生物药物装置1可以功能上和结构上与一个或多个阻止生物药物物 质（未显示）流动的流动停止装置相连，例如–可拆卸的或不能拆卸的-夹 具，在其放置位置通过使生物药物装置1的柔性部分，更具体地说管5的 片段或袋底的其它排空系统压扁来封闭所述部分。

生物药物装置1也可以任选地功能地和结构地与一个或多个用于混 合或者充气的生物药物系统（未显示）(该系统可以称之为“功能生物药物 系统”)相连。

所讨论的管5，也可以称之为“管”、“导管”或“管道”，是一种 中空容器，拉长和一定长度的常规圆柱形，或者通常为假圆柱形，一端或 两端开口，并适用于填充使生物药移动的生物药(例如用于将它转移到袋中 或者从生物药物袋2中转移或者在两个袋2之间转移)或者静置(例如构成药 物样品)。

管5特别适用于生物药物装置1，它不包括在导尿管或类似装置中使 用或者体外循环血液用的或者透析、灌注、或人工饲喂期间通过流体用的 管，或者在一些其它技术领域的类似目的和类似应用。

本发明所用的术语“管”既可用于管长（由于制造工艺）的时候， 也可用于管较短时，例如当它具有切割长管获得的片段长度并用于加入到 生物药物装置1中。

管5具有外周侧壁10并界定纵向空间11以转移生物药物物质或者 静置。在另一实施方式中(未显示)，管5具有多个平行的纵向空间，它们由 一个或多个壁隔开。该纵向空间11可以由生物药物管5经用于阻止生物药 物物质流动的夹具压扁而封闭。

在仅通过非限制性实例给出的实施方式中，管5可以用适当切割工 具切割。也可以用流动停止装置如上面所述的夹具，或者通过结合或者自 身折叠来封闭。

在非限制性实例中，这种生物药物装置1构成一种可以称之为贮藏 和/或填充和/或处理和/或运输和/或混合生物药物物质的袋或者生物药物物 质的生物反应器的组件。

更一般地说，本发明的生物药物装置1可以包括多个生物药物袋2、 多个入口3、生物药物管5的多个片段(它可以是，任选地，生物药物管的 两个或更多个片段彼此功能地和结构地，首尾相连或者与分支相连)、任选 地多个生物药物接头4、多个阻止生物药物物质流动的流动阻止装置、任选 一个或多个混合和/或充气生物药物系统、和多个常规功能生物药物系统， 安装使得构造适用于设计生物药物装置1的目的和用途。

应理解尽管生物药物装置1总体用于制造、贮藏和运输生物药物物 质，并且尽管生物药物装置1的任意组成元件2、4、5设计适用于接收生 物药物物质，但是本发明也包括这样的情形：生物药物装置1的任意这些 组成元件2、4、5经设计适用于接收生物药物物质的一种或多种的组分或 者处于一种或多种不同状态的生物药物物质。因此，应理解，具体地说， 生物药物管5用于转移生物药物物质或者经过纵向空间11使其静置，或者 其定义纵向空间的内侧表面适用于与生物药物物质接触。本发明包括所有 这些实施方式。

生物药物管5为多层，其外周侧壁10具有接触内部层12和包括至 少一个功能单元层13i的功能外部层13。在一个实施方式中，多层生物药 物管5由接触层12和功能层13构成。

接触层12构成多层生物药物管5的内侧表面14a，它定义纵向空间 11并适用于与生物药物物质接触。它由经过选择的材料制成，适用于接触 生物药物物质不会导致接触层或者生物药物物质降解，并且与其自身结合， 即适用于执行管固有的容纳和物理分隔功能。

制备接触层12的材料选自包括以下材料的组：聚乙烯(PE)，特别是 线性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯- 四氟乙烯(ETFE)和聚偏二氟乙烯(PVDF)。制备接触层12的材料决不是 PVC。

包括至少一个功能单元层13i的功能层13由基于生物药物装置1的 功能和目的的需要，根据其柔性、坚固性、操作性、不透明性，或者，相 反地，透明性、为固有不能降解的气体屏障或者与保护层相关而选择的材 料制成，即适用于执行可以满足与多层生物药物管5，更具体地说一次性使 用的生物药物装置1的相关目的和应用相关的另一物理、化学、生物、和 操作性能的功能。

在所讨论的目的和应用的上下文中，制备功能单元层13i的材料是除 PVC之外的材料并选自包括以下材料的组：聚乙烯(PE)，特别是线性低密 度聚乙烯(LLDPE)或者聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰胺(PA)、聚乙烯 乙酸乙烯酯(EVA)、乙烯乙烯醇(EVOH)、苯乙烯乙烯丁二烯苯乙烯(SEBS)、 乙二醇改性的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)和聚偏二氟乙烯(PVDF)。

当多层生物药物管5由接触层12和功能层13构成时，功能层13形 成管5的外侧表面14b。

接触层12的外部表面15a和功能层13的内部表面15b固定在一起， 12和13两层由此重叠。类似地，两个基本功能层13i的外部表面和内部表 面固定在一起。

用于两层（或者任选地两个层的集合体）的术语“重叠”、和术语 “叠加”应理解为是指这些层(或者层的集合体)一个直接放在另一个上，或 者任选地，经过粘合界面层，对层(或者层的集合体)位于另一个层的上面或 者下面、这两层形成的一组的三维空间没有任意限制，凭经验任意。

用于两层（或者层的集合体）的术语“固定在一起”应理解为是指 这两层（或者层的集合体）直接地形成粘在一起的组件，或者如果这两层 （或者层的集合体）由于各自制备的材料的原因不可能直接固定在一起的 话，则经粘合和连接界面层固定在一起。本领域技术人员已知什么材料可 以直接固定在一起，并且什么材料需要粘合和连接界面层，并且使用什么 材料制备这种界面层。为了简化描述的原因，本说明书未指出这种粘合和 连接界面层是否存在，即使这种层必需且设计使用，这种适当粘合和连接 界面层的存在属于隐含公开并且在本领域技术人员的能力范围内。

将接触层12和功能层13重叠构成多层生物药物管5的壁10对所述 生物药物管而言可以满足首先对管5而言其次通常对一次性使用的生物药 物装置1而言所需的要求。

特别适用于一次性使用的生物药物装置1的生物药物管5的壁10必 需经过选择和设计，特别是其组成材料、其形状、其尺寸等，从而具有一 定量的柔性，由塑料制成，首先适用于具有容纳管的内容物的性质并将该 内容物与管外侧在物理上分隔，其次具有物理、化学、生物、和操作性质 适用于所讨论的目的和应用。这种物理、化学、生物、和操作性能的非限 制性实例有：提供高度不透气性的屏障；能够机械地容纳在管5内侧的生 物药物物质；能够避免与环境或者与生物药物物质的不希望的相互作用， 例如在加工、运输或贮藏期间；能够清洁，特别是微粒或者生物地；不能 降解并具有高的化学耐性；能够制造或安全保藏生物药物物质；适合结合； 容易折叠和展开而不受损；和特别是在粘性或者柔性方面优异。根据情况， 具有一定的透明性，或者，相反地，一定的不透明性。

将接触层12和功能层重叠构成多层生物药物管5的壁10可以使所 述生物药物管满足首先是管5其次是一次性使用的生物药物装置1所需的 要求。

修饰层13或者元件层13i的形容词“功能的”，无论如何，不是指 接触层12没有任合功能。修饰接触层12的形容词“接触的”和修饰层13 的形容词“功能的”是指层12必需执行容纳生物药物物质(或者所述生物 药物物质的一些成分或者特定状态的生物药物物质)的功能并物理地将其与 管外侧分开，而层13整体执行能够满足适用于所讨论的目的和应用的其它 物理、化学、生物、和操作性质的功能，该元件层13i或者各个元件层13i 执行一个或多个功能使其能够满足所需的另一物理、化学、生物、或操作 性质。接触层12因此的确也执行一定功能。

然而，在性质上，无论所讨论的多层生物药物管5如何，容纳和物 理分隔的功能仍然被执行，这些功能使其满足适用于所讨论的目的和应用 的另一物理、化学、生物、和操作性质，取决于这些目的和应用可以在很 大范围内变化。

可以考虑具有接触层，至于其组成材料，在多层生物药物管5和一 次性使用的生物药物装置1所考虑的各种目的和应用中，其具有一定量的 恒定性或者持久性。对于功能层13或者该元件层13i或者每个元件层13i， 可以根据所需的物理、化学、生物、或操作性能考虑各种组成材料。

接触层12和功能层13的组成材料的选择在本领域技术人员的能力 范围内，这取决于待执行的功能。

这两层12和13通过多层生物药物管5的加工方法(共挤出、嵌入、 包覆，等)固定在一起。

接触层12和功能层13经过选择，特别是考虑到它们的形状和它们 的尺寸等，以便适合执行容纳和物理地分离、和赋予多层生物药物管5适 合所讨论的目的和应用的物理、化学、生物、和操作性质的功能。这些选 择在本领域技术人员的能力范围内。

这种多层生物药物管5的制备方法是这样的：选择适用于构成接触 层12的材料，该至少一种材料适用于构成至少一个功能单元层13i，并且 操作加工性是指适用于制备多层管，并且执行所述加工性是指用所选材料 适用于构成接触层12并且至少一种材料适合构成至少一个功能单元层13i， 使得接触层12的外部表面15a和功能层13的内部表面15b固定在一起。

在通过实例给出的第一个实施方式中，多层生物药物管5的制备方 法以一步或多步连续操作，该多层性质特别是通过共挤出或者嵌入实现的。

在通过实例给出的第二个实施方式中，该制备方法间断操作，每次 作用于管的片段，该多层性质特别是通过在由功能层13或者功能单元层13i 构成的管的开放片段或管的部分包覆由接触层12构成的管的片段实现的。

在与多层生物药物管5类似的方式，生物药物袋2和适当时生物药 物接头4具有由经过选择适合与生物药物物质接触而不会降解接触层或生 物药物物质并用于结合到自身上的材料制成的接触层16。

生物药物袋2的接触层16的材料和适当时生物药物接头4的材料经 过选择与多层生物药物管5的接触层12的材料相同或相似。

接触层16构成生物药物袋2的内侧表面和，任选地，生物药物接头 4的内侧表面，并且适合执行这种袋2和这种接头4固有的容纳和物理分隔 功能。

接触层16的材料选自包括下面材料的组：聚乙烯(PE)，特别是线性 低密度聚乙烯(LLDPE)、聚乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、聚丙烯(PP)、乙烯-四氟 乙烯(ETFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、和在所讨论的目的和应用领域中的相 当的材料。无论如何形成接触层16的材料不是PVC。

在通过非限制性实例给出的实施方式中，生物药物袋2和任选地生 物药物接头4是与生物药物管5的多层结构相同或相似的多层和多层结构。 这种情况下，除了接触层16之外，生物药物袋2以及任选地生物药物接头 4具有至少一个功能单元层17i。

功能层17或功能单元层17i，基于生物药物装置1的目的和功能的 需要，由根据其柔性、坚固性、操作性、不透明性，或者，相反地，透明 性、固有不能降解的气体屏障或者与保护层相关而经过选择的材料制成， 即适合执行能够满足适合一次性使用的生物药物装置1的相关目的和应用 的另一物理、化学、生物、和操作性能的功能。该材料不是PVC。

在装配的生物药物装置1中，多层生物药物管5的接触层12与生物 药物袋2的接触层16结合，并且，任选地，与生物药物管的另一片段的接 触层16和/或生物药物接头4的接触层16结合，这取决于构造和目的和应 用，在各个接触层12和16之间基本上物理连续。

在通过非限制性实例给出的实施方式中，如所述，当生物药物袋2 和任选地生物药物接头4是多层时，多层生物药物管5的功能层13另外结 合到生物药物袋2的功能层17上，以及任选地结合到生物药物管的另一片 段的功能层17和/或生物药物接头4的功能层17上，特别是在各功能层13 和17之间基本上物理连续。

为了制备所述的一次性使用的生物药物装置1，可以获得至少一个生 物药物袋2、生物药物管5的至少一个片段、和任选地至少一个生物药物接 头5。

然后，将这些元件在要制造的生物药物装置1的构造中定位。

然后将这些元件以相通的、连续的、硬的和密封的方式结合在一起， 使得生物药物管5的接触层12结合到生物药物袋2的接触层16上，和， 任选地，结合到生物药物管的另一片段的接触层16和/或生物药物接头4 的接触层16上，在各个接触层12和16之间，如上所述，以基本上物理连 续。

本发明的主题不仅是设计用于制造、贮藏和运输生物药物物质的一 次性使用的生物药物装置1，如上所述，而且是一种特别适合并设计用于这 种一次性使用的生物药物装置1的多层生物药物管5并具有包括至少一个 功能单元层13i的接触层12和功能层13，这些层固定在一起。

根据这些实施和执行方式，这种多层生物药物管5可以是内侧和/或 外侧横截面为圆形或者椭圆形。可以包括单个纵向空间11或者伴有多个密 封分隔的纵向空间。形成的片段从一端到另一端可以是均匀的，或者在形 成的片段的至少一个端部5a可以具有由接触层12构成的未覆盖的凸出部 分，特别是成向外延伸的横向凸缘形式，多层生物药物管5的这种片段然 后执行一次性使用的生物药物装置1的接头的功能。这种管-接头可以与生 物药物袋1相连，或者在适用时与另一生物药物管5相连。

图4A显示了多层生物药物管5包括单个功能单元层13、13a的实施 方式，其中功能层13为单层。例如，多层生物药物管5包括与LLDPE的 接触层12相连的PE的单个功能单元层13，即13a。

在其它实施方式中，多层生物药物管5包括多个功能单元层13i、13j 等。每个与相邻层固定在一起，则功能层13也是多层。

用于两层（或层的集合体）的术语“相邻”应理解为是指所述两层 （或层的集合体）是连续的，直接地或者，任选地，经粘合界面。

图4B显示了这样一种实施方式，多层生物药物管5的壁10包括与 LLDPE的接触层12相连的EVOH的功能单元层13a、PA的功能单元层13b、 和形成多层生物药物管的外侧表面的PET功能单元层13c。在该实例中， EVOH的功能单元层13a与LLDPE的接触层12固定在一起，而PET功能 单元层13c形成多层生物药物管5的外侧表面14b。

图4C显示这样一种实施方式，其中多层生物药物管5的壁10包括 与LLDPE的接触层12相连的EVOH的功能单元层13a、PA的功能单元层 13b、两个LLDPE的功能单元层13c、和可生物降解的材料的功能单元层 13d。在该实例中，EVOH的功能单元层13a固定到LLDPE的接触层12上， 而可生物降解的材料的功能单元层13d形成多层生物药物管5的外侧表面 14b。

图4D显示这样一种实施方式，其中多层生物药物管5的壁10包括 与LLDPE的接触层12相连的可生物降解的材料的功能单元层13a、两个 LLDPE的功能单元层13b、EVOH的功能单元层13c和PA的功能单元层 13d。在该实例中，可生物降解的材料的功能单元层13a固定到LLDPE的 接触层12上，而PA的功能单元层13d形成多层生物药物管5的外侧表面 14b。

图4E显示了这样一种实施方式，其中多层生物药物管5的壁10包 括与PE的接触层12相连的EVA功能单元层13a、EVOH的功能单元层13b、 EVA的功能单元层13c、和PE的功能单元层13d。在该实例中，EVA的功 能单元层13a固定到PE的接触层12上，而PE的功能单元层13d形成多层 生物药物管5的外侧表面14b。

图4F显示了这样一种实施方式，其中多层生物药物管5的壁10包 括与LLDPE的接触层12相连的EVOH功能单元层13a、LLDPE的功能单 元层13b、和PE的功能单元层13c。在该实例中，EVOH的功能单元层13a 固定到PE的接触层12上，而PE的功能单元层13c形成多层生物药物管5 的外侧表面14b。