一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯及制备方法与应用

摘要

本发明公开的一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯，为如下结构式（1）的化合物，其中，Bu为正丁基。本发明还公开了该大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯，及其 制备方法，以及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

有机锡是一类含有Sn-C键的金属有机化合物，具有较高的生物活 性，在杀菌、杀虫、抗癌药物制备等领域有着广泛的应用前景。已有的 研究表明，有机锡中的烃基R是决定化合物抗癌活性高低的主要因素， 如，环己基、正丁基和苯基锡化合物的抗癌活性较强，乙基次之，甲基 则几乎无抗癌活性，而配体的结构对化合物的抗癌活性以及杀灭癌细胞 的广谱性也起着重要的作用，且实验证明，有机锡羧酸酯化合物的生物 活性往往比相应的有机锡化合物高，如：

欧洲专利EP0177785B1公开的双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]单羧 酸酯比双[三(2-甲基-2-苯基丙基)锡]氧化物具有更强的生物活性；文献 (高等学校化学学报,2008,29(9):1781-1785.)报道，二丁基锡羧酸酯 对格兰氏阴性和阳性菌的抑制活性明显强于二丁基氧化锡，且在较低浓 度下具有比二丁基氧化锡更强的抑制肿瘤作用。

基于丁基锡类化合物是经实验证明具有抗癌活性的物质，本发明选 择均苯四甲酸为有机酸配体，与氧化双(三丁基锡)或三丁基氯化锡在一 定条件下反应，合成得到了对人宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞 (MCF7)、人肝癌细胞(HepG2)、人结肠癌细胞(Colo205)、人肺癌细胞 (NCI-H460)具有较强抑制活性的化合物，为开发抗癌药物提供了新途径。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯 四甲酸酯。

本发明目的之二在于提供上述一种大环二维网状结构的三丁基锡均 苯四甲酸酯的制备方法。

本发明目的之三在于提供上述一种大环二维网状结构的三丁基锡均 苯四甲酸酯在医药中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯，为如下结构式（1） 的化合物：

其中，Bu为正丁基。

所述结构式（1）的大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯化合 物的晶体结构，其晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12) nm，b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°， β=120.634(6)°，Z=4，V=2.0297(4)nm³；分子中，4个(三丁基)锡与 相邻的4个均苯四甲酸的羧基氧相互连接组成四核二十八元大环，且通 过均苯四甲酸的桥联作用，这种大环无限延伸成二维网状结构。

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备方法，其特 点是：在反应容器中按顺序依次加入均苯四甲酸1mmol、氧化双(三丁基 锡)0.5～0.6mmol或三丁基氯化锡1.0～1.2mmol、甲醇钠0～1.2 mmol、溶剂无水甲醇15～50ml，在搅拌回流下反应8～12h；冷却， 过滤；在25～35℃条件下，控制溶剂挥发结晶，得晶体，即为结构式（1） 的大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯。

申请人对上述一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯进行 了体外抗肿瘤活性确认研究，确认该种大环二维网状结构的三丁基锡均 苯四甲酸酯具有抗肿瘤生物活性，也就是说上述一种大环二维网状结构 的三丁基锡均苯四甲酸酯的用途是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地 说就是在制备抗宫颈癌或抗乳腺癌或抗肝癌或抗结肠癌或抗肺癌药物中 的应用。

本发明的大一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯具有 较好的抗癌活性，可以其为原料制备抗宫颈癌、抗乳腺癌、抗肝癌、抗 结肠癌、抗肺癌药物。与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比，本发明的 一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯具有抗癌活性高、成本 低、制备方法简单等特点，为开发抗癌药物提供了新途径。

附图说明

图1为一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯晶体分子结 构图。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不 受这些实施例的任何限制。

实施例1：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、氧化 双(三丁基锡)0.298g(0.5mmol)、15mL无水甲醇，在搅拌回流下反应 8h；冷却，过滤；在25～35℃条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色透 明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯。产率86.0%。 熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例2：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、氧化 双(三丁基锡)0.358g(0.6mmol)、50mL无水甲醇，在搅拌回流下反应 12h；冷却，过滤；在25～35℃条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色 透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯。产率 93.1%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例3：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、氧化 双(三丁基锡)0.328g(0.55mmol)、35mL无水甲醇，在搅拌回流下反 应9h；冷却，过滤；在25～35℃条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色 透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯。产率 88.3%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)。

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例4：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、氧化 双(三丁基锡)0.346g(0.58mmol)、25mL无水甲醇，在搅拌回流下反 应11h；冷却，过滤；在25～35℃条件下，控制溶剂挥发结晶，得无色 透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯。产率 90.7%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例5：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、三丁 基氯化锡锡0.326g(1mmol)、甲醇钠0.054g(1mmol)、15mL无水 甲醇，在搅拌回流下反应8h；冷却，过滤；在25～35℃条件下，控制 溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基锡均 苯四甲酸酯。产率84.5%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例6：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、三丁 基氯化锡锡0.342g(1.05mmol)、甲醇钠0.057g(1.05mmol)、25mL 无水甲醇，在搅拌回流下反应9h；冷却，过滤；在25～35℃条件下， 控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基 锡均苯四甲酸酯。产率87.7%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例7：

大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、三丁 基氯化锡锡0.359g(1.1mmol)、甲醇钠0.059g(1.1mmol)、35mL 无水甲醇，在搅拌回流下反应10h；冷却，过滤；在25～35℃条件下， 控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为大环二维网状结构的三丁基 锡均苯四甲酸酯。产率89.8%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)， 1.19～1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

实施例8：

一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯的制备：

在圆底烧瓶中按顺序依次加入均苯四甲酸0.254g(1mmol)、三丁 基氯化锡锡0.391g(1.2mmol)、甲醇钠0.065g(1.2mmol)、50mL 无水甲醇，在搅拌回流下反应12h；冷却，过滤；在25～35℃条件 下，控制溶剂挥发结晶，得无色透明晶体，即为大环二维网状结构的三 丁基锡均苯四甲酸酯。产率91.6%。熔点：193-195℃。

元素分析(C₁₇H₂₈O₄Sn)：理论值：C49.19，H6.80；实测值：C49.13， H6.79。

IR(KBr,cm^-1)：3050(w，ν_Ph-H)，2957，2922，2872，2855(m， ν_C-H)，1556(vs，ν_asCOO)，1489(s，ν_C=C)，1362(s，ν_sCOO)，610(w， ν_Sn-C)，419(w，ν_Sn-O)。

¹HNMR(CDCl₃,400MHz),δ(ppm):7.99(s，2H，Ar-H)，1.19～ 1.73(m，36H，SnCH₂CH₂CH₂-)，0.93(t，J=7.2Hz，18H，-CH₃)。

¹³CNMR(CDCl₃,100MHz),δ(ppm):13.61(-CH₃), 16.94(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.06(SnCH₂CH₂CH₂CH₃),27.80(SnCH₂CH₂CH₂CH₃), 128.06,133.02(Ar-C),170.08(-COO)

晶体学数据：单斜晶系，空间群P2₁/c，a=1.00217(12)nm， b=1.43197(15)nm，c=1.64372(17)nm，α=γ=90°，β=120.634(6)°， Z=4，V=2.0297(4)nm³，D_c=1.358Mg·m^-3，μ(MoK_α)=1.272mm^-1， F(000)=848，R=0.0436，wR=0.1335。

试验例：

本发明的一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯，其体外 抗癌活性测定是通过MTT实验方法实现的。

MTT分析法：

以代谢还原3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide为 基础。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性 的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。 二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪测定特征波长的光 密度，可间接反映活细胞数量。

采用MTT法来测定一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯 对人宫颈癌细胞(Hela)、人乳腺癌细胞(MCF7)、人肝癌细胞(HepG2)、人 结肠癌细胞(Colo205)、人肺癌细胞(NCI-H460)的抑制活性。

细胞株及培养体系：Hela,MCF7,HepG2,Colo205和NCI-H460细 胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI1640 (GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO₂、37℃饱和湿度培养箱内进 行体外培养。

测试过程：将测试药液(0.1nM-10uM)按照浓度的浓度梯度分别加 入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入 不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组 (只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的孔板置于37℃，5%CO₂培养箱中培养72h。对照药物的活性按照测试样品的方法测定。在培养 了72h后的孔板中，每孔加MTT40uL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。 在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uLDMSO，振荡5min，使 Formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的 光密度。

数据处理：数据处理使用GraphPadPrismversion5.0程序，化 合物IC₅₀通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

以MTT分析法对人宫颈癌细胞(Hela)细胞株、人乳腺癌细胞(MCF7) 细胞株、人肝癌细胞(HepG2)细胞株、人结肠癌细胞(Colo205)细胞株、 人肺癌细胞(NCI-H460)细胞株进行分析，测定其IC₅₀值，结果如表1所 示，结论为：由表中数据可知，以本发明的一种大环二维网状结构的三 丁基锡均苯四甲酸酯用作抗癌药物，对人宫颈癌、人乳腺癌、人肝癌、 人结肠癌、人肺癌抗癌活性较高，可作为抗癌药物的候选化合物。

表1一种大环二维网状结构的三丁基锡均苯四甲酸酯抗癌药物体外 活性测试数据