一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法

摘要

本发明提供的5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，包括以下步骤：对氟苯甲酸酯经水合肼还原，得对氟苯甲酰肼；对氟苯甲酰肼与5-溴-2-羟基苯甲醛在酸性条件下反应，得4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸；4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸经氧化剂氧化，得5-溴-2-（4-氟苯甲酰基）-苯甲醛；5-溴-2-（4-氟苯甲酰基）-苯甲醛经还原剂还原，得4-溴-α1-（4-氟苯基）-1,2-苯二甲醇；以对甲苯磺酸为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇发生缩合反应，得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃；1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃与氰化亚铜反应，即得。该方法成本低廉、工艺简单，反应易操控，收率高、适于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学领域，特别涉及一种艾司西酞普兰中间体5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法。

背景技术

艾司西酞普兰(Escitalopram)又名来士普，化学名为(+)-(s)-1-[3-(二甲氨基)-丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈，是外消旋体西酞普兰的S-异构体。Escitalopram由丹麦Lundbeck公司开发，于2002年3月15日在瑞士首次上市。本品用于治疗抑郁症，能增进中枢神经系统5-羟色胺的再摄取，与西酞普兰相比，本品对5-羟色胺的选择更强，且起效快，安全性高。

5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃是合成西酞普兰的一种重要中间体。现有技术中，有关5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的合成方法主要有以下几种工艺路线。

其一，US6291689公开了一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的合成方法：

具体为：4-氟苯基卤化物(由4-溴氟苯和镁在干燥的四氢呋喃中制得)于5℃下逐滴滴入5-氰基苯酞；反应结束后滴加过量的硼氢化钠的乙醇溶液室温搅拌过夜，真空浓缩后加入水，采用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯提取物真空浓缩得到油状物，油状物经层析柱得到纯的固体。将得到的固体在60%磷酸溶液中80℃反应3h，使其环合；甲苯提取两次，有机层真空浓缩，得到的油状物于乙醇中重结晶，即制得纯的化合物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃。

然而，该方法的主要缺陷为

1.用于工业生产中，无水四氢呋喃成本较高且较难回收使用；

2.不同的反应步骤所用溶剂不同，使得其在工业生产中较为繁琐；

3.反应过程中需要大量的硼氢化钠，这使得反应具有一定的危险；

4.收率较低。

此外，GB2385051A、WO02066453A1、WO2004011450A1、WO2004016602A1、WO2004080988A1亦以此路线为主要设计路线，针对其中存在的问题，分别从溶剂、反应温度方面做了相应的研究，与US6291689中路线相比较，有了一定程度的改变，然而仍然没有从根本上改变上述问题。

其二，EP1095926A2公开了一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的合成方法：

具体为：化合物4-卤-1，3-苯二甲醇(X为Cl、Br、I)首先转化为格氏试剂或锂化合物，后与对氟苯甲醛结合，所得化合物经胺化、环合得化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]甲醇；化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]甲醇含易氧化的基团，在次氯酸盐及氮氧游离基催化剂条件下，其含有的羟甲基选择性氧化，生成化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]甲醛；化合物[1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]甲醛同羟胺或无机盐反应后脱水，即可制得化合物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃。

此外，WO2006057261A1、JP2007045807A分别对[1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]甲醛进行脱水反应生成5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃进行了研究，特别是就其脱水过程中所需的溶剂进行了详细的研究。

然而，此方法处理过程较为繁琐，仅适用于实验室操作，不适用于工业生产，同时其总收率亦较低，没有商业价值。

其三，EP1125907A2公开了一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的合成方法：

具体为：2,4-二甲基苯甲醛与4-溴氟苯格氏试剂反应制得(4-氟苯基)-2,4-二甲基苯甲醇；(4-氟苯基)-2,4-二甲基苯甲醇经氧化、克拉夫茨反应生成4-(4-氟苯甲酰基)-1,3-苯二甲酸；4-(4-氟苯甲酰基)-1,3-苯二甲酸经还原、环合、克拉夫茨反应生成1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-苯并呋喃甲醇；1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-苯并呋喃甲醇以二氧化锰作为氧化剂发生氧化反应生成1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-5-苯并呋喃甲醛、经肟化、脱水，得到目标产物5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃。

然而该方法工艺繁琐、所需试剂价格昂贵、收率低，不适于工业化生产。

EP1428813A1针对EP1125907A2中所存在的问题做了相应的改进，尝试了改变不同的反应溶剂并对温度进行了一系列的研究，尽管对其存在的问题稍有改善，然而仍存在明显缺陷，不能解决根本缺陷。

其四，WO2005066185A1公开了一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的合成方法：

具体为：化合物4-氟苯基卤化物进行格氏反应后，萃取，有机层用乙醇溶液稀释；加入硼氢化钠以得到含硼化合物，产物于酸性条件下发生环化反应即得。

尽管该合成方法操作较为简单，但其所需要的硼氢化钠量较大，操作具有一定的危险性，且总收率较低。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种合成工艺简单、收率高、成本低的艾司西酞普兰中间体5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的制备方法。

技术方案：本发明提供的一种5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备方法，包括以下步骤：

（1）起始原料对氟苯甲酸酯，经水合肼还原，制得对氟苯甲酰肼；

（2）对氟苯甲酰肼与5-溴-2-羟基苯甲醛在酸性条件下反应，制得4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸；

（3）4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸经氧化剂氧化，制得5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛；

（4）5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛经还原剂还原，制得4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇；

（5）以对甲苯磺酸为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇发生缩合反应，制得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃；

（6）1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃与氰化亚铜反应，即得5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃。

反应方程式如下：

其中，R为甲基或乙基。

步骤(1)中，所述对氟苯甲酸酯为对氟苯甲酸甲酯或对氟苯甲酸乙酯，对氟苯甲酸酯和水合肼的摩尔比为1∶（1～5），反应温度为80～100℃，反应时间为1～1.5h。

步骤(2)中，5-溴-2-羟基苯甲醛与对氟苯甲酰肼的摩尔比为(1～2)∶1，反应温度为30～40℃，反应时间为10～20min，pH值为3～4。

步骤(3)中，4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸与四乙酸铅的摩尔比为（1～2）∶1，反应温度为-5～5℃，反应时间为1～3h。

步骤(4)中，所述还原剂为硼氢化钠或氢化锂铝，5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛与还原剂的摩尔比为1∶（1～2），反应温度为室温，反应时间为1～2h。

步骤(5)中，反应温度为室温，反应时间为1～3h，催化剂为路易斯酸；优选对甲苯磺酸、盐酸或三氟化硼乙醚。

步骤(6)中，1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃与氰化亚铜的摩尔比为1∶(1～2)，反应温度为120～180℃，反应时间为5～7h。

有益效果：本发明提供的艾司西酞普兰中间体5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的制备方法以对氟苯甲酸乙酯为起始原料，成本低廉、工艺简单，反应易操控，收率高、适于工业化生产；同时，在反应过程中无有害物质的排出，无污染。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备，包括以下步骤：

(1)对氟苯甲酰肼的合成

反应方程式为：

对氟苯甲酸乙酯(115g，683.8mmol)加入1500ml乙醇溶液中，搅拌至溶液澄清，向溶液中逐滴加入水合肼1.7mol，90℃回流反应1h。TLC监测，反应完毕后静置过夜，析出固体95g，即为对氟苯甲酰肼(化合物2)，收率89.7%。

¹H-NMR(300M,CDCl₃)：8.12(m，2H),7.42(t，2H)，8.0(s，1H)，2.0(s，2H)。

(2)4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸的合成

反应方程式为：

5-溴-2-羟基苯甲醛(21g，100mmol)溶于pH为3.5的50ml醋酸水溶液中，加入对氟苯甲酰肼(15.4g，100mmol)，35℃反应15min，反应完毕后，将反应液倒入冷水中，析出黄白色固体，过滤，正己烷洗，得黄白色固体34g，即为4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸(化合物3)，收率96%。

¹H-NMR(300M,d₆-DMSO)：12.21(s，1H)，11.29(s，1H)，8.63(s，1H)，8.02(m，2H)，7.80(s，1H)，7.41(m，3H)，6.90(d，1H)。

(3)4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇的合成

反应方程式为：

4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸(100g，297mmol)溶于THF中，降至0℃后，逐滴加入Pd(OAc)₄(200g)的THF溶液，0℃反应2h。反应液浓缩后加入乙酸乙酯抽滤，有机层用饱和氢氧化钾水溶液水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得固体77g，即为5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛(化合物4)，收率86%。

¹H-NMR(300M,CDCl₃)：9.97(s，1H)，8.15(s，1H)，7.80-7.82(m，3H)，7.38(d，1H)，7.14(t，1H)。

取5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛50g，溶于无水乙醇中，降至0℃，加入15ml吡啶作为催化剂，再加入10g硼氢化钠，室温反应1.5h；浓缩至干，加入乙酸乙酯、水，用1N盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体48g，即为4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇(化合物5)，收率95%。

¹H-NMR(300M,CDCl₃)：7.52(s，1H)，7.44(m，1H)，7.31(m，2H)，7.16(d，1H)，7.03(t，2H)，6.01(s，1H)，5.45(s，1H)，4.66(d，2H)，3.52(s，1H)。

(4)1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成

反应方程式为：

以对甲苯磺酸(2g，0.01mol)为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇(30g，0.1mol)在甲苯溶液中室温反应2h，依次用饱和碳酸钠溶液、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得固体26.7g，即为1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成(化合物6)收率93%。

¹H-NMR(300M,CDCl₃)：7.80(m，1H)，7.34(d，1H)，7.24(m，2H)，7.17(t，3H),5.69(s，1H)，4.78(s，1H)，4.34(s，1H)。

(5)5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的合成

反应方程式为：

1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃(35.7g，120mmol)溶于DMF中，加入CuCN(12.9g，144mmol)，150℃回流反应6h；冷却至室温，倒入50ml氨水中，苯萃取，氨水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃23g，收率83%。

¹H-NMR(300M,CDCl₃):8.01(s，1H)，7.48(m，2H)，7.28(m，2H)，7.17(t，2H)，5.56(s，1H)，4.88(d，1H)，4.58(d，1H)。

实施例2

5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备，包括以下步骤：

(1)对氟苯甲酰肼的合成

对氟苯甲酸甲酯0.5mol加入1500ml乙醇溶液中，搅拌至溶液澄清，向溶液中逐滴加入水合肼0.5mol，100℃回流反应1.5h。TLC监测，反应完毕后静置过夜，析出固体，得到对氟苯甲酰肼0.45mol，收率90.0%。

(2)4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸的合成

5-溴-2-羟基苯甲醛0.2mol溶于pH为3.0的50ml醋酸水溶液中，加入对氟苯甲酰肼0.2mol，40℃反应10min，反应完毕后，将反应液倒入冷水中，析出黄白色固体，过滤，正己烷洗，得黄白色固体190mmol，即为4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸，收率95%。

(3)4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇的合成

4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸100mmol溶于THF中，降至0℃后，逐滴加入含Pd(OAc)₄100mmol的THF溶液，-5℃反应3h。反应液浓缩后加入乙酸乙酯抽滤，有机层用饱和氢氧化钾水溶液水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛89.4mmol，收率89.4%。

取5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛80mmol，溶于无水乙醇中，降至0℃，，加入15ml吡啶作为催化剂，再加入160mmol氢化锂铝，室温反应1h；浓缩至干，加入乙酸乙酯、水，用1N盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇74mmol，收率92.5%。

(4)1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成

以三氟化硼乙醚0.02mol为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇60mmol在甲苯溶液中室温反应1h，依次用饱和碳酸钠溶液、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成54mmol，收率90%。

(5)5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的合成

1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃50mmol溶于DMF中，加入CuCN50mmol，180℃回流反应7h；冷却至室温，倒入50ml氨水中，苯萃取，氨水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃41mmol，收率82%。实施例3

5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢化-异苯并呋喃的制备，包括以下步骤：

(1)对氟苯甲酰肼的合成

对氟苯甲酸乙酯0.5mol加入1500ml乙醇溶液中，搅拌至溶液澄清，向溶液中逐滴加入水合肼2.5mol，80℃回流反应1h。TLC监测，反应完毕后静置过夜，析出固体，得到对氟苯甲酰肼0.46mol，收率92.0%。

(2)4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸的合成

5-溴-2-羟基苯甲醛0.4mol溶于pH为4.0的50ml醋酸水溶液中，加入对氟苯甲酰肼0.2mol，30℃反应20min，反应完毕后，将反应液倒入冷水中，析出黄白色固体，过滤，正己烷洗，得黄白色固体195mmol，即为4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸，收率97.5%。

(3)4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇的合成

4-氟-[(5-溴-2-羟基苯基)亚甲基]酰肼苯甲酸100mol溶于THF中，降至0℃后，逐滴加入含Pd(OAc)₄50mmol的THF溶液，5℃反应1h。反应液浓缩后加入乙酸乙酯抽滤，有机层用饱和氢氧化钾水溶液水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛85.2mmol，收率85.2%。

取5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)-苯甲醛80mmol，溶于无水乙醇中，降至0℃，加入15ml吡啶作为催化剂，再加入80mmol硼氢化钠，室温反应2h；浓缩至干，加入乙酸乙酯、水，用1N盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇78mmol，收率97.5%。

(4)1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成

以含HCl0.01mol的盐酸水溶液为催化剂，4-溴-α1-(4-氟苯基)-1,2-苯二甲醇60mmol在甲苯溶液中室温反应3h，依次用饱和碳酸钠溶液、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成57mmol，收率95%。

(5)5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃的合成

1-(4-氟苯基)-5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃50mmol溶于DMF中，加入CuCN100mmol，120℃回流反应5h；冷却至室温，倒入50ml氨水中，苯萃取，氨水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得5-氰基-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢-异苯并呋喃44mmol，收率88%。