一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂，该中药颗粒剂的原料药为：人参1-8重量份、黄芪0.5-6重量份、甘草0.5-6重量份、肉桂2-8重量份。本发明还提供了上述中药颗粒剂的制备方法。采用本发明的方法制备的中药颗粒剂具有显著补气温阳功效。经初步药理学实验及临床应用结果表明：本颗粒剂具有增强机体免疫功能、改善心血管系统功能以及增强肾脏功能等多种功效作用。此外，该颗粒剂由于制备方法的改进，并配以了合适的辅料，更适合工业化大生产，也由于保留了更多的有效成分，具有服用方便、口感良好的优点。

说明书

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂及其 制备方法。

背景技术

现代人随着生活压力的增大以及生活速度的加快，因机体疲劳、气虚所导致 的头晕眼花、腰膝酸软、失眠多梦等症状层出不穷，在工作人群中“亚健康” 状态普遍存在。中医辨证理论中，元气即人身真元之气，本藏于肾，为脾胃水 谷之气与肺吸入之清气化台而成；元气足则精充神旺，元气虚则精衰神疲。元 气不足为中医疾患中常见的病症之一，临床主要表现为气虚血亏、精神倦怠、 饮食少进、面色苍白、气陷久泻、肢体无力、脾胃虚弱、恶寒自汗等症状。

目前，在补气温阳症候治疗中化学药物或保健品较少，且均存在不同程度的 毒副作用以及不良反应，如胃肠道刺激、肝肾功能损伤等，并可能引发相关并 发症。研究证实，采用中医药滋阳益气、扶弱补虚，疗效确切，具有明显的优 势，已日益受到国内外学者的普遍重视。常用的具有补气温阳功效的中药材多 达几十种，现有的具有滋阳益气、扶弱补虚功效中药或保健品中，药材成分较 多，制备工艺繁琐，且存在疗效不确切、见效慢、副作用多、价格偏高等不足。

本发明组方源自药学古籍《博爱心鉴》卷上的保元汤，处方由人参、黄芪、 甘草等多味中药组成，具有补气温阳、滋养益气、扶弱补虚的功效，主要用于 治疗元气虚弱、精神倦怠、肌肉柔慢、饮食少进、面青（白光）白、睡卧宁静、 痘顶不起、浆不足及有杂证。气血不足，婴儿怯弱，痘毒内陷，面色苍白，气 陷久泻，肢体无力，肺脾虚弱，恶寒自汗等症。《博爱心鉴》中论述为人参益内、 甘草和中、实表宜用黄芪，助阳须凭官桂；前三味得三才之道体，后一味扶一 命之颠危。《古今名医方论》中论到：参芪非桂引道，不能独树其功；桂不得甘 草平和血气，亦不能绪其条理。诸药同用，合奏保守真元之气的功效，故称“保 元汤”。现有技术对保元汤进行了大量研究，包括组方的用量、成分的鉴定、药 理药效实验等等，例如禹志领等人对保元汤的研究概况进行了总结，孙精伟等 人对保元汤中的黄酮类成分进行了分离和结构鉴定，中医研究院胡绍添等人研 究了保元汤对阳虚患者外周循环的影响。但是，我们注意到，目前对保元汤的 研究偏重于证实类的研究确定，即，并没有对保元汤进行深入的、新角度的研 究和开发。现有的保元汤产品不仅制备方法落后，有效成分含量低，普遍存在 传统中药服药量大、口感恶劣的问题。

本发明人通过细心研究，从药材配伍出发、结合制备方法的深入筛选，获 得了一种效果极好、口感优良的中药颗粒剂，由此提出本发明。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种具有补气温阳 作用的中药颗粒剂，该颗粒剂疗效确切、服用方便、口感良好。

本发明的另一个目的是提供上述补气温阳作用中药颗粒剂的制备方法。

本发明的中药颗粒剂的原料药如下所示：

人参1-8重量份、黄芪0.5-6重量份、甘草0.5-6重量份、肉桂2-8重量份。

进一步地，人参3-7重量份、黄芪0.5-4重量份、甘草0.5-4重量份、肉桂 3-7重量份。

进一步地，人参4-6重量份、黄芪1-2重量份、甘草2-3重量份、肉桂5-7 重量份。

更具体地，人参5重量份、黄芪1重量份、甘草3重量份、肉桂5重量份。

更具体地，人参4重量份、黄芪2重量份、甘草2重量份、肉桂7重量份。

更具体地，人参6重量份、黄芪1重量份、甘草2重量份、肉桂7重量份。

本发明还提供了上述具有补气温阳作用的中药颗粒剂的制备方法，包括以下 步骤：

（1）按比例称取原料药，混合；

（2）向原料药中加入6-8倍重量的蒸馏水，并加入酶，保持温度35-40摄 氏度，进行酶解处理1-3小时；

（3）将酶解后的混合物升温至75-80摄氏度，5-10分钟，灭活酶活性后， 冷却至室温，分离出滤液1和滤渣1；

（4）取滤液1，用三足离心机离心分离，除去水分，得提取液1；

（5）取滤渣1，正丁醇-氯仿混合溶液回流提取2-5小时，分离获得滤液2 和滤渣2；

（6）取滤渣2，按滤渣重量5%的比例加入生姜片，加入2-4倍重量份的水 提取2-4次，分离获得滤液3和滤渣3，滤渣3弃去；

（7）合并滤液2和滤液3，上中性氧化铝-大孔吸附树脂（1:1）混合柱， 用乙醇水溶液梯度洗脱，收集洗脱液，除去乙醇后，得提取液2；

（8）合并提取液1和提取液2，按重量加入0.1%活性碳和0.1%EDTA（乙二 胺四乙酸二钠），去除色素及重金属，过滤，得滤液；进一步浓缩至稠膏状；

（9）添加适量填充剂、崩解剂、矫味剂，混合物均匀，经制软材、制湿颗 粒、干燥、整粒工艺制成颗粒剂。

其中，优选地，步骤（2）中，酶选自纤维素酶、中性蛋白酶或其组合物， 优选纤维素酶与中性蛋白酶3：1的复合酶。

优选地，步骤（5）中，正丁醇-氯仿混合溶液指的是正丁醇-氯仿(1：2)的 混合溶液。

优选地，步骤（9）中，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或其混合物，最优 选甘露醇与微晶纤维素1:1的组合物；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙 基纤维素，最优选羧甲基淀粉钠；矫味剂选自甜菊糖苷、橙皮糖浆、阿斯巴甜， 最优选橙皮糖浆（果香味）与阿斯巴甜（有清凉感）2:1的混合物。

服用方法：取本发明的颗粒剂1袋，加入80-100ml水，搅拌溶解，每日一 次口服即可，7天为一疗程。

本发明人一直致力于经方研究，花费了大量时间和劳动，挖掘经方的闪光 点。在本发明中，发明人进一步比较了原料药配比所带来的影响，另一方面， 对制备方法进行了深入的研究筛选，以求获得一种更适合工业化大生产、制得 的产品效果优异的制备方法，并意外地发现本发明的技术方案具有优异的效果， 由此提出了本发明。以下将详细介绍本发明的研发过程以及有益效果。

一、原料药组合用量的筛选

保元汤最早载于明代魏桂岩《博爱心鉴》中，组成为：人参一两、黄芪三 钱、甘草一钱。随后至《景岳全书》明确指出了保元汤的原料为人参二三钱、 甘草一钱、肉桂五七分、黄芪二三钱。保元汤以人参为君，起到甘温大补元气 之效。到目前为止，医家对保元汤中四种原料的用量有诸多争议，例如根据黄 芪用量的不同分成了大黄芪量方和小黄芪量方等。但是，本发明人意外地发现， 保元汤中，以人参肉桂同为君药，可获得更为显著的补气温阳的效果。

采用的实验药物：

（份） 人参 肉桂 甘草 黄芪 现有组合物1 10 3 5 10

现有组合物2 10 7 10 30 本发明组合1 5 5 3 1 本发明组合2 4 7 2 2 本发明组合3 6 7 2 1 其他组合4 1 1 1 1 其他组合5 5 10 3 2 其他组合6 5 3 10 5

中药材购自北京同仁堂，分别按比例混合后，各称取100g组合物，水煎30 分钟，过滤后，取药渣再用水煮沸30分钟，合并两次水煎液，浓缩，制成1g 生药/ml水提液，备用。

实验一、对阳虚小鼠低温游泳存活时间的影响

1.1实验材料

BALB/C小鼠，体重10-22g，90只；药物：上述方法制得的8种水提液、氢 化可的松注射液。

1.2实验方法

向90只小鼠肌注射氢化可的松0.5mg/g，每日一次，连续三日；第4日后， 随机分成9组，其中1组按照0.2ml/g剂量灌胃蒸馏水，其余8组分别按照 0.2ml/g剂量灌胃上述方法制得的8种水提液。灌胃给药1小时后，记录各组小 鼠低温游泳存活时间。

1.3实验结果

结果见下表1。

表1组合物对阳虚小鼠低温游泳存活时间的影响

组别 存活时间（s） 蒸馏水组 251.2±52.6 现有组合物1 426.5±117.1** 现有组合物2 475.1±59.7** 本发明组合1 532.1±76.4** 本发明组合2 512.4±48.9** 本发明组合3 527.6±102.6** 其他组合4 439.4±102.8** 其他组合5 451.5±84.5** 其他组合6 337.3±97.6*

（与蒸馏水组相比，*P﹤0.05，**P﹤0.01）

由此可见，本发明的组合物1-3能明显延长阳虚证小鼠低温游泳存活时间， 与现有组合物1-2以及其他组合4-6相比，效果明显更强。

实验二、对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

2.1实验材料

标准雄性Wistar大鼠，80只；药物：上述方法制得的8种水提液。

2.2实验方法

实验动物随机分为模型组、假手术组以及8种给药组，给药组按照10ml/kg 灌胃给药，假手术组和模型组分别灌胃给予相应容积的生理盐水，连续10天。 假手术组与手术组操作相同，但不作手术结扎。建立大鼠心肌缺血再灌注模型， 结扎冠脉左前降支30min后，再灌注24h后，颈总动脉取血，血液离心去上清， 置-20℃冰箱冻存备用。

2.3实验结果

结果见下表2。

表2组合物对缺血再灌注后大鼠血清的影响

由此可见，本发明组合物1-3可明显抑制大鼠心肌中LDH及CK的漏出，降 低血清和心肌组织中LDH与CK活性，降低MDA含量，提高SOD和NO浓度，表 明本发明组合物1-3对大鼠缺血再灌注的心肌损伤具有很好的保护作用。同时， 与现有组合物1-2以及其他组合4-6相比，具有更为突出的心肌保护作用。

实验三、对免疫功能的实验研究

3.1材料

实验动物:BALB/C小鼠，体重10-22g；药物:上述方法制得的8种水提液。

3.2方法

动物随机分为9组，每组10只。1组为空白组，按照0.4ml/只的剂量灌胃 蒸馏水;其余8组分别按照0.4ml/只的剂量灌胃上述8种水提液。连续给药3 周后，称重杀死小鼠，进行如下测定:根据常规方法测定以溶血空斑数表示的 抗体生成细胞数;根据乳酸脱氢酶比色测定法检测，用反应孔OD值与最大释放 孔比值表示NK细胞活性。

3.3结果

表3对抗体生成细胞数的影响

组别 Cell number（×10³） 蒸馏水组 12.3±6.57 现有组合物1 29.2±5.92* 现有组合物2 27.0±13.5* 本发明组合1 35.1±17.5* 本发明组合2 32.9±10.7*

本发明组合3 33.5±11.2* 其他组合4 26.4±12.1* 其他组合5 25.9±16.5* 其他组合6 28.1±13.6*

（n=10，与蒸馏水组相比，*P﹤0.01）

由表3可知，给药本发明组合物1-3与蒸馏水组相比，均有极显著差异， 表明这些组合物能增加小鼠抗体生成数。

表4对小鼠NK细胞活性的影响

组别 活性（%） 蒸馏水组 15.8±8.42 现有组合物1 33.7±12.5** 现有组合物2 35.1±17.6** 本发明组合1 50.4±21.6** 本发明组合2 48.9±18.4** 本发明组合3 45.6±15.9** 其他组合4 31.2±16.8** 其他组合5 30.6±19.2** 其他组合6 22.9±18.2*

（n=10，与蒸馏水组相比，*P﹤0.05，**P﹤0.01，）

由表4可知，本发明的组合物1-3能明显提高小鼠NK细胞活性。

总的来说，本发明的原料药组合由于增加了肉桂的用量，使得肉桂与人参 之间产生了协同增效的作用，使之具有较保元汤原方配伍更有显著的效果，具 有良好的增强机体免疫功能、改善心血管系统功能、改善血液系统功能等功效， 疗效优于对照药组。

二、制备方法的筛选

1、酶解步骤的筛选

1.1实验材料

4种原料药、纤维素酶、果胶酶、碱性蛋白酶、中性蛋白酶。按照本发明组 合1的配比，混合药材，称取120g备用，分成6部分，每份20g。

1.2实验方法

以直接水提为对照，比较纤维素酶、果胶酶、碱性蛋白酶、中性蛋白酶对 组合物活性成分提取率的影响。提取方法为，药材粉碎后，加入5倍重量蒸馏 水，酶解组分别按照药材量2%的剂量将酶加入蒸馏水中，室温下提取5h，提取 完后用筛网过滤，得滤液后经离心分离，除去水分，测定挥发油的含量，计算 得率。

1.3实验结果

表5酶种类的筛选

提取溶剂 挥发油得率（%） 水 0.62 纤维素酶+水 1.52 果胶酶+水 1.09 碱性蛋白酶+水 0.75 中性蛋白酶+水 1.69 复合酶（纤维素酶与中性蛋白酶3：1）+水 1.83

由表5可以看出，在无酶条件下，挥发油的得率仅为0.62%，碱性蛋白酶对 得率的提升不明显，果胶酶虽有提升，但与其他相比仍有差距。纤维素酶、中 性蛋白酶及其复合物对挥发油得率的提升明显，并且复合酶的效果更为显著。

2、回流溶剂的选择

我们考察了不同的溶剂对本发明组合物（组合1）中人参皂苷和黄芪皂苷的 转移率。每种溶剂均二次提取原料药后，测定指标成分转移率。

表6不同溶剂对黄芪皂苷和人参皂苷转移率的影响

溶剂 黄芪皂苷（%） 人参皂苷（%） 水 38.92 35.21 40%乙醇 49.25 49.92 90%乙醇 61.78 51.29 正丁醇 67.52 66.53 氯仿 71.29 62.77 90%乙醇-氯仿（1：1） 70.58 59.11 正丁醇-氯仿（1：1） 77.15 79.25 正丁醇-氯仿（1：2） 78.23 78.66 正丁醇-氯仿（2：1） 89.21 87.61

由此可见，正丁醇-氯仿的复合溶剂对皂苷类成分的转移率明显高于其它溶 剂，更好地保留了活性成分。

3、辅料的选择

3.1填充剂的选择

将本发明制备方法步骤（8）制得的稠膏粉碎后，分别加入蔗糖、乳糖、甘 露醇、滑石粉、淀粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素辅料，分别考察制粒效 果、溶化性，实验结果表明，蔗糖、乳糖、滑石粉等物料无法改善稠膏的粘性 和引湿性，而甘露醇、淀粉、微晶纤维素或其混合物对稠膏的粘性有明显改善， 制粒效果较好，其中甘露醇-微晶纤维素（1：1）的组合效果最好。

表6填充剂的效果考察

3.2崩解剂的选择

将本发明制备方法步骤（8）制得的稠膏粉碎后，分别加入淀粉、吡咯烷酮、 交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，分别考察崩解时限和状态。 实验结果表明，羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素均能在3分钟内溶解分散， 其中效果最优的是羧甲基淀粉钠。

表7崩解剂的效果考察

崩解剂种类 溶化性 淀粉 7分钟内溶解分散 吡咯烷酮 7分钟后仍未能充分溶解分散 交联聚维酮 5分钟内溶解分散

羧甲基淀粉钠 2分钟内溶解分散 低取代羟丙基纤维素 3分钟内溶解分散

3.3甜味剂的选择

通常单纯以填充剂调节和改善口感，难以达到理想效果，本发明人发现以 橙皮糖浆、甜菊糖苷和阿斯巴甜做矫味剂配合填充剂使用，对产品口感调节起 到相辅相成的效果，经实验口感清香、有清凉感。

表8甜味剂的效果考察

甜味剂种类 口感 制粒效果 蔗糖 香甜 粘性大，易结块，不易制粒 三氯蔗糖 口感不纯正，味苦 易制粒 乳糖 甜 不易制粒，略结块 甜菊糖苷 甜 易制粒 橙皮糖浆 果香味 易制粒 阿斯巴甜 略甜 易制粒 橙皮糖浆：阿斯巴甜（2：1） 果香味，有清凉感 易制粒

三、临床疗效的确认

1、虚证慢性肾炎的治疗效果

选取虚证慢性肾炎患者，30例，年龄20-55岁，男女各半。给药本发明实 施例1制得的中药颗粒剂，每天服药一次，7天为一疗程。

疗效标准：

完全缓解：症状、体征消失，尿蛋白定性阴性或24小时尿蛋白定量小于0.2g， 尿红细胞消失，肾功能正常。

基本缓解：水肿等症状消失，尿蛋白持续减少量1/2以上，肾功能基本正 常；

部分缓解：水肿等症状基本消失，尿蛋白减少量3/4以上，肾功能指标比 治疗前好转；

无效：症状、体征、尿蛋白芨肾功能无变化或恶化。

结果：2个疗程后，完全缓解15例，占50%；基本缓解4例，占13.33%； 部分缓解7例，占23.33%；无效4例，占3.33%；治疗总有效率为86.67%。表 明本发明的产品能有效治疗虚证慢性肾炎。

2、缓慢性心律失常的疗效观察

选取缓慢性心律失常患者50例，男性30例，女性20例，年龄30-75岁； 病程5个月至5年。给药本发明实施例1制得的中药颗粒剂，每天早晚各服药 一次，10天为一疗程。

疗效标准：

采用症状分级量化表，在治疗前及每个疗程结束后分别对各种症状进行疗 效评价。显效：心率≥60次/min。有效：心率增加＞5次/min，但心率＜60次/min。 无效：心率增加＜5次/min或加重。

结果：3个疗程后，显效22例，占44%；有效20例，占40%，无效8例， 占16%，总有效率为84%。表明本发明的产品具有治疗缓慢性心律失常的效果。

总的来说，采用本发明的方法制备的中药颗粒剂具有显著补气温阳功效。 经初步药理学实验及临床应用结果表明：本颗粒剂具有增强机体免疫功能、改 善心血管系统功能以及增强肾脏功能等多种功效作用。此外，该颗粒剂由于制 备方法的改进，并配以了合适的辅料，更适合工业化大生产，也由于保留了更 多的有效成分，具有服用方便、口感良好的优点。

具体实施方式

下面结合实施例，对该中药颗粒剂做进一步描述。本领域技术人员应能明 白，这些实施例并不意欲对发明保护范围作出限定，本领域技术人员在本申请 公开内容的基础上可以通过常规手段的变更获得类似的方案。

实施例1

一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂，原料为：人参5重量份、黄芪1重 量份、甘草3重量份、肉桂5重量份。其制备方法包括以下步骤：

（1）按比例称取原料药，混合；

（2）向原料药中加入7倍重量的蒸馏水，并加入酶，保持温度40摄氏度， 进行酶解处理2小时；

（3）将酶解后的混合物升温至90摄氏度，8分钟，灭活酶活性后，冷却至 室温，过滤，分离出滤液1和滤渣1；

（4）取滤液1，三足离心机离心分离，得提取液1；

（5）取滤渣1，正丁醇-氯仿(1:2)混合溶液回流提取3小时，分离获得滤 液2和滤渣2；

（6）取滤渣2，按滤渣重量5%的比例加入生姜片，加入3倍重量份的水提 取3次，分离获得滤液3和滤渣3，滤渣3弃去；

（7）合并滤液2和滤液3，上中性氧化铝-大孔吸附树脂（1:1）混合柱， 用乙醇水溶液梯度洗脱，收集洗脱液，除去乙醇后，得提取液2；

（8）合并提取液1和提取液2，按重量加入0.1%活性碳和0.1%EDTA，去除 色素及重金属，过滤，得滤液；进一步浓缩至稠膏状；

（9）添加适量填充剂（甘露醇与微晶纤维素1:1）、崩解剂（羧甲基淀粉钠）、 矫味剂（橙皮糖浆与阿斯巴甜2:1），混合物均匀，经制软材、制湿颗 粒、干燥、整粒工艺制成颗粒剂。

实施例2

一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂，原料为：人参4重量份、黄芪2重 量份、甘草2重量份、肉桂7重量份。其制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取原料药，混合；

(2)向原料药中加入6倍重量的蒸馏水，并加入酶，保持温度40摄氏度，进 行酶解处理3小时；

(3)将酶解后的混合物升温至100摄氏度，5分钟，灭活酶活性后，冷却至 室温，过滤，分离出滤液1和滤渣1；

(4)取滤液1，三足离心机离心分离，得提取液1；

(5)取滤渣1，正丁醇-氯仿(1:2)混合溶液回流提取4小时，分离获得滤液2 和滤渣2；

(6)取滤渣2，按滤渣重量5%的比例加入生姜片，加入2倍重量份的水提取 4次，分离获得滤液3和滤渣3，滤渣3弃去；

(7)合并滤液2和滤液3，上中性氧化铝-大孔吸附树脂（1:1）混合柱，用 乙醇水溶液梯度洗脱，收集洗脱液，除去乙醇后，得提取液2；

(8)合并提取液1和提取液2，按重量加入0.1%活性碳和0.1%EDTA，去除色 素及重金属，过滤，得滤液；进一步浓缩至稠膏状；

(9)添加适量填充剂（甘露醇）、崩解剂（低取代羟丙基纤维素）、矫味剂（橙 皮糖浆），混合物均匀，经制软材、制湿颗粒、干燥、整粒工艺制成颗粒剂。

实施例3

一种具有补气温阳作用的中药颗粒剂，原料为：人参6重量份、黄芪1重 量份、甘草2重量份、肉桂7重量份。其制备方法包括以下步骤：

(1)按比例称取原料药，混合；

(2)向原料药中加入8倍重量的蒸馏水，并加入酶，保持温度40摄氏度，进 行酶解处理1小时；

(3)将酶解后的混合物升温至80摄氏度，10分钟，灭活酶活性后，冷却至 室温，过滤，分离出滤液1和滤渣1；

(4)取滤液1，三足离心机离心分离，得提取液1；

(5)取滤渣1，正丁醇-氯仿(1:2)混合溶液回流提取2小时，分离获得滤液2 和滤渣2；

(6)取滤渣2，按滤渣重量5%的比例加入生姜片，加入2倍重量份的水提取 4次，分离获得滤液3和滤渣3，滤渣3弃去；

(7)合并滤液2和滤液3，上中性氧化铝-大孔吸附树脂（1:1）混合柱，用 乙醇水溶液梯度洗脱，收集洗脱液，得提取液2；

(8)合并提取液1和提取液2，按重量加入0.1%活性碳和0.1%EDTA，去除色 素及重金属，过滤，得滤液；进一步浓缩至稠膏状；

(9)添加适量填充剂（微晶纤维素）、崩解剂（羧甲基淀粉钠）、矫味剂（阿 斯巴甜），混合物均匀，经制软材、制湿颗粒、干燥、整粒工艺制成颗粒剂。