2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基)-乙酸甲酯的制备方法

摘要

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及中间体的制备领域，更为具体的说是涉及2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法。本发明的目的是针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法，通过2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯。合成成本低，合成工艺简单，适合于工业化大批量生产。

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药化学领域，特别是涉及中间体的制备领域，更为具体的说是涉及2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法。

 

背景技术

2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯是一种重要的药物合成中间体，其合成成本以及终产品中目标产物的纯度直接影响着药物合成成本以及合成路线工业化生产的推广性。

目前，常用的合成方式，仍然是在95~97年间，公开的合成方式。

一种方式是：

；

这种方式不仅工艺步骤复杂，而且在步骤6中需要对双键进行臭氧氧化断键，从而得到目标产物。制备成本高、有效转化率低，得到的产物纯度不高。同时，由于原料结构不易取得，原料合成本身也较为复杂，进一步增加这种合成路线下工业化生产的成本投入。

另外一种方式是：

。

这种合成极大地简化了合成工艺，但是这种合成工艺路线中原料合成复杂，不适合于工业化、大面积推广。

 

发明内容

本发明的目的是针对目前合成路线在工业化生产中，原料成本投入大，工业化流程复杂，产品生产成本较高的问题，提供一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备方法，合成路线如下：

。

首先，2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯也称作D-5，是一种合成工艺成熟、合成方法简单的化学原料，因此其购买价格较低，工业化生产中可以极大地减少投入成本。

因此，研究合成路线及合成工艺，通过2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯，对于2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯工业化生产来说具有重大的改革意义。

本发明正是基于这样的思路，公开了一种全新的2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯合成路线，从而可以在工业化生产中推广应用。

进一步地，本发明还公开了利用这一合成路线合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的具体合成步骤，

第一步，以(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为原料， 经过碱性水解得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠；

第二步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠经过酯化反应得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第三步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过乙酰化反应得到(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第四步，(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过碱性水解得到(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯；

第五步，(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯经过swern氧化得到2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯。

进一步优选地，所述第一步中，用于发生碱性水解的溶剂介质为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种；所述第一步中，反应的温度为20-100℃；所述第一步中，用于碱性水解的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的任意一种；所述第一步中，用于碱性水解的碱用量为1-2当量。

同时，本发明还公开了另一种优选，所述第二步中，酯化反应的溶剂介质为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或两种；所述第二步中，甲基化试剂的用量为1.0-5当量；所述第二步酯化反应的反应温度为0-70℃。

同时，本发明还公开了一种优选方式，所述第三步中，乙酰化反应的溶剂介质为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的任意一种；所述第三步中乙酰化反应的温度为0-70℃；所述第三步中乙酰化试剂为醋酸酐；所述醋酸酐的用量为1.0-2.0当量；所述乙酰化反应在碱性溶剂介质中反应，所述碱为三乙胺或者二异丙基乙胺；所述碱的用量为1.0-2.0当量。 

同时，本发明还公开了一种优选方式，所述第四步中，碱性水解的溶剂为甲醇，乙醇、四氢呋喃、二氧六环、水、乙腈中的一种或两种；所述水解的温度为0-50℃；所述碱性条件的提供来自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任意一种，所述碱的用量为0.1-2.0当量。

同时，本发明还公开了一种优选方式，所述第六步中，swern氧化反应的介质为二氯甲烷和二甲亚砜混合溶剂的碱性溶液，所述碱为三乙胺；所述反应温度为-78-0℃。

同时，本发明还公开了一种进一步地优选方式，在第六步的反应中，还添加有活化剂，所述活化剂为草酰氯。

进一步地，在第三步合成的基础上，我们还进一步公开了还包括有重结晶纯化过程，重结晶溶剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，其中乙酸乙酯与正己烷的混合比例为1：（5-20），所述重结晶温度为-20-30℃。

同时，我们还公开了另外一种以第三步合成后为基础的，粗品重结晶纯化方式，还包括有重结晶纯化过程，重结晶溶剂为正己烷，所述重结晶温度为-20-30℃。

本发明以2-((4R,6S)-6-乙酰氧基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸叔丁酯为起始原料，合成2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯，不仅生产成本低，而且生产流程简单，易于工业化生产。

 

具体实施方式

本发明中引用的当量定义为物质相互作用时的物质的量的比值。譬如，“所述第一步中，用于碱性水解的碱用量为1-2当量”是指在第一步中，假定反应的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的物质的量为1mol，则碱的用量为1-2mol。

 

实施例1    本发明制备具体步骤

1. (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠的制备

250ml三口瓶中加入(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯30.2g，氢氧化钠5g，60ml甲醇，30ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到22g目标产物，收率97%。

2.(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

250ml三口瓶中加入(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠18g，加入56g碘甲烷，100mL丙酮，2.6g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入100ml乙酸乙酯和50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到14g目标产物，收率82%。

3. (4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

250ml三口瓶中加入(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯10g，加入二氯甲烷70ml，降温至0℃，加入三乙胺5g，滴加醋酸酐6g。监控至原料消失，加入50ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到11g目标产物，加入环己烷0℃冷冻结晶，得到9.5g白色固体。HPLC纯度98%。收率80%。

4. (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

100ml三口瓶中加入(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯8g，碳酸钾0.5g，甲醇50ml，0℃反应，监控至原料消失，过滤，滤液蒸干，得到6g目标产物，收率90%。

5. 2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备

在三口瓶中加入60ml 二氯甲烷，2.5g草酰氯，冷却至-78℃，滴加3.7g二甲亚砜，再滴加6g (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯与20ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入20ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入100ml的水中，分液，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到5.5g目标产物，收率93%。

根据本中的公开，上述步骤中可以采用本发明中公开的其他可替换的试剂、药品进行替换，各步骤收率上下浮动不超过2%，在此不再累赘叙述。

 

实施例2    放大实验

1. (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠的制备

3L三口瓶中加入(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯300g，氢氧化钠50g，600ml甲醇，300ml水，反应体系加热至40℃。监控至原料消失，体系浓缩干，得到222g目标产物，收率99%。

2.(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

3L三口瓶中加入(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸钠200g，加入500g碘甲烷，1000mL丙酮，30g四丁基溴化铵，反应体系加热至70℃。监控至原料消失，体系浓缩干，加入1000ml乙酸乙酯和500ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到171g目标产物，收率89%。

3. (4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

3L三口瓶中加入(4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯109g，加入二氯甲烷700ml，降温至0℃，加入三乙胺50g，滴加醋酸酐60g。监控至原料消失，加入500ml水分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，有机层浓缩得到130g目标产物，加入环己烷0℃冷冻结晶，得到120g白色固体。HPLC纯度98%。收率92%。

4. (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯的制备

1L三口瓶中加入(4R-cis)-6-乙酰氧甲基- -2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯110g，碳酸钾7g，甲醇500ml，0℃反应，监控至原料消失，过滤，滤液蒸干，得到89g目标产物，收率96%。

5. 2-((4R,6S)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3二氧六环-4-基）-乙酸甲酯的制备

在三口瓶中加入600ml 二氯甲烷，26g草酰氯，冷却至-78℃，滴加40g二甲亚砜，再滴加66g (4R-cis)-6-羟甲基-2,2二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸甲酯与200ml二氯甲烷组成的溶液，监控至原料消失，加入210ml三乙胺，升温至-30℃，将反应液倾倒入1000ml的水中，分液，水层用1000ml二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，浓缩去除二氯甲烷，得到62g目标产物，收率94%。HPLC纯度：98%。

可以看出，利用本发明所公开的技术方案，实现了低成本、高收率的技术效果，适合于工业化生产。