一种回收获得3-苯甲酰基丙烯酸酯的方法

摘要

本发明提供了一种将迈克加成副产物进行回收利用并获得3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)的方法，所述方法包括将含式II和/或异构体式III化合物的溶液的pH值调节至3～6，并在20℃以上温度进行分解反应；反应结束后，分离得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。本发明提高了3-苯甲酰基丙烯酸酯的利用率，在工业应用上具有显著的应用价值。

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体3-苯甲酰基丙烯酸酯的回收方法。

技术背景

3-苯甲酰基丙烯酸酯，如下式I所示：

上述式中R₁是甲基，乙基，丙基，异丙基或正丁基，是普利类抗高血压药物的重要中间体。

Tetrahedron letters，1984，25(11)，1143-6提到由3-苯甲酰基丙烯酸乙酯与L-丙氨酸苄酯 在三乙胺存在下发生迈克加成反应得到(αS，1S)构型的IIa化合物和(αR，1S)构型的IIIa化合 物，由于加成物IIa在乙醇中的溶解性差，因此冷却后即可沉淀析出。两次沉淀后目标产物 IIa的总收率在77％，而异构体IIIa则留在母液中，合成路线如下所示：

US4925969提到IIb化合物由(S)-丙氨酸锂盐或钾盐与等摩尔的β-苯甲酰丙烯酸乙酯在 基本上由乙醇组成的溶剂体系中，-10～60℃下发生Michael加成反应，所得产物中目标产物 IIb和异构体IIIb两种构型比例在2～5∶1。合成路线如下所示：

US4925969同时也提到了N²-(1-乙氧甲酰基-3-氧代-3-苯丙基)-N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸 的制备方法：即将N⁶-三氟乙酰-L-赖氨酸的锂盐与等摩尔的β-苯甲酰丙烯酸乙酯在基本上由 乙醇/水组成的溶剂体系中在0℃温度下发生Michael加成反应，得到目标产物IIc和异构体IIIc 比例接近4：1，合成路线如下所示：

工业上对上述反应液进行一般采用析晶或其他分离手段除去异构体，分离产生的母液中 含有大量的异构体和少量的目标产物，直接废弃上述母液造成了原子利用率低下和大量三废 的产生。

发明内容

本发明的目的是提供一种将迈克加成母液进行回收利用并获得3-苯甲酰基丙烯酸酯的方 法。

本发明提供的技术方案如下：

将包含式II和/或其异构体式III化合物的溶液的pH值调节至3～6，并在20℃以上温度 进行分解反应；反应结束后，分离得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)，

上述式中：R₁选自甲基，乙基，丙基，异丙基和正丁基；R₂选自选自甲基和4-三氟乙酰氨基 丁基；R₃选自氢，苄基和叔丁基。

上述的技术方案中：

作为一种优选的方案：分解温度优选为40～80℃，进一步优选为60～80℃。

作为一种优选的方案，当R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为氢时，所述包含式II和/或式III 化合物的溶液是由以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸锂盐与3-苯甲酰基丙烯酸乙酯在乙 醇和水的混合液中反应，反应结束后，用盐酸调节pH至弱酸性，静置析晶，过滤。

作为另一优选的方案，所述R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为苄基，所述包含式II和/或式III 化合物的溶液是由以下制备过程过滤后的滤液：L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐与3-苯甲酰基丙 烯酸乙酯在乙醇和三乙胺中反应，反应结束后，析晶、过滤。

从反应混合物中分离3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)方法包括但不限于，通过过滤、蒸馏，萃取 等方法得到3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。

根据本发明的方法，可对制备加成物(II)分离提纯出产品后的含有加成化合物(II)及其异 构体(III)的母液体系进行回收利用，回收的3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)经过适当处理后可再次作 为原料用于制备加成化合物(II)，这样就大大提高了3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)的利用率，在工业 应用上具有显著的应用价值。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：

参考实施例1

在四口烧瓶中加入3-苯甲酰基丙烯酸乙酯26g(0.127mol)，160ml无水乙醇，24ml水，冷 却至0℃。往上述溶液中滴加含L-丙氨酸锂盐13g(0.135mol)的180ml乙醇溶液。滴加结束后， 继续搅拌30分钟。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值约为4.7。然后在冰水冷却下静 置析晶4小时，过滤、烘干得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸20g。过滤 后的母液放置待用。

参考实施例2

在四口烧瓶中加入3-苯甲酰基丙烯酸乙酯71.8g(0.35mol)，L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 123.7g(0.35mol)，无水乙醇280ml，三乙胺41.7g(0.41mol)，15℃下反应32小时。静置析晶、 过滤得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸苄酯70.4g。过滤后的母液放置待 用。

参考实施例3

向四口烧瓶中加入95％酒精130ml，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯11.4g，N⁶-三氟乙酰基-L-赖氨 酸12g，将反应液冷却至0℃时，向烧瓶中滴加1.0mol/L的预冷的氢氧化锂溶液50ml，滴加 完毕后继续搅拌40±5分钟。反应结束后，向反应液中加入12ml精制盐酸，搅拌20分钟，得 到赖诺加成物反应液，该反应液放置待用。

实施例一

分别向4个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml，控制温度分别为 20℃，40℃，60℃，80℃，调节pH值为4，在反应时间为0小时，1小时，2小时，3小时， 24小时分别取样，HPLC分析，结果如表1。

表1

表1的式I，II，III的化合物中，R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为氢，

由表1可以看出，在温度为20～80℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构 体(III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸酯(I)。

实施例二

分别向4个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml，控制pH值分别 为3、4、5、6，反应温度为60℃，在反应时间为0小时，3小时，5小时分别取样，HPLC 分析，结果如表2：

表2

表2的式I，II，III的化合物中，R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为氢。

由表2可以看出，在温度为60℃，在pH值3～6时，该的母液中含有化合物(II)及其异构 体(III)反应5小时后基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。

实施例三

向四口烧瓶中加入根据参考实施例2的方法得到的母液150ml，控制温度为60℃，调节 pH值为4，在反应时间为0小时，1小时，2小时，3小时，24小时分别取样，HPLC分析， 结果如表3：

表3

表3的式I，II，III的化合物中，R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为苄基。

由表3可以看出，在温度为60℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构体 (III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。

实施例四

向四口烧瓶中加入根据参考实施例3的方法得到的反应液100ml，控制反应液温度为 60℃，调节pH值为4，在反应时间为1小时，2小时，3小时，24小时分别取样，HPLC分 析，结果如表4：

表4

表4的式I，II，III的化合物中，R₁为乙基，R₂为4-三氟乙酰氨基丁基，R₃为氢。

由表4可以看出，在温度为60℃，反应24小时后，该母液中含有化合物(II)及其异构体 (III)基本能全部分解转化为3-苯甲酰基丙烯酸乙酯(I)。

实施例五

向四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液1600ml，控制温度为60℃，反应3 小时后，冷却，过滤出固体，得到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯溶液。减压浓缩除去溶剂乙醇，得 到3-苯甲酰基丙烯酸乙酯与水的混合溶液70g。加入300ml乙酸乙酯提取，分别用50ml饮用 水、50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml饱和食盐水各洗涤两次，减压浓缩乙酸乙酯，得到3-苯 甲酰基丙烯酸乙酯40g(纯度96.30％)。

取26g上述制备得到的3-苯甲酰基丙烯酸乙酯，再加入160ml无水乙醇，24ml水，冷却 至0℃，往上述溶液中加入滴加含L-丙氨酸锂盐13g的160ml乙醇溶液。滴加结束后，继续 搅拌30分钟。然后向反应液中滴加浓盐酸，调节pH值约为4.7。然后在冰水冷却下静置析 晶4小时，过滤得到N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸20.6g(纯度99.56％)。

对比实施例一

分别向两个四口烧瓶中加入根据参考实施例1的方法得到母液150ml该母液，控制pH 值分别为2、7，反应温度为60℃，反应时间为3小时取样，HPLC分析，结果如表5：

表格5

表5的式I，II，III的化合物中，R₁为乙基，R₂为甲基，R₃为氢。

由表5可以看出pH＝2时，加成母液基本不分解；pH＝7时，加成母液在60℃下分解，加 成物分解不完全，3-苯甲酰基丙烯酸乙酯也发生部分分解。