通过二硫化物的氢化制备芳香族硫醇衍生物的方法

摘要

本发明涉及通过以下方式制备苯硫酚类：使相应的二硫化物与氢在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。如果反应在酰化剂如羧酸酐或酰卤的存在下进行，则获得酰化的苯硫酚。通过所述方法，制备药物活性的化合物2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)-环己基羰基氨基]-苯基]酯。

说明书

本发明涉及一种用于制备作为有用药物活性化合物的2-甲基硫代丙 酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]酯的方法。

已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基) 苯基]酯在人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai 等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等，Atherosclerosis，162， 131-135(2002)；以及Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))中是 CETP活性的抑制剂。已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基) 环己基]羰基]氨基)苯基]酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Shinkai等，上述； Kobayashi等，上述；Okamoto等，上述)中提高血浆HDL胆固醇。此外， 已经证明，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基] 酯在人(de Grooth等，上述)和兔(Okamoto等，上述)中降低LDL胆固醇。 此外，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]酯在 兔(Okamoto等，上述)中抑制动脉粥样硬化的进展。

在第一实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”)的化合物的方法：

其中X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X¹和X²或X²和X³或X³和X⁴)与它们连接的碳原子 一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环 烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选 自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、芳基或杂芳基；

每个R^e独立地是氢、(C₁-C₈)烷基或芳基；

所述方法包括：使式(II”)的化合物：

其中X^1’、X^2’、X^3’和X^4’各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X^1’和X^2’或X^2’和X^3’或X^3’和X^4’)与它们连接的碳原 子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元 环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地 选自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X¹、X²、X³和X⁴是如上所定义的，

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

常见的还原二硫化物过程尤其导致类似的缺点。它们使用化学计量量 的还原剂，导致安全问题、大量的废物和/或繁重的后处理。尽管这些缺点 在实验室规模可能不被看作非常重要，但当在大的生产规模进行时，由于 它们的阶乘效应(factorial impact)，它们被仔细地考虑。

S-S二硫键(和在氢化过程中形成的S-H键)被认作催化剂毒物，原因 在于含硫分子在金属表面上的强化学吸附作用(Houben-Weyl，Methoden  der Organischen Chemie，第IV/1c卷，1980年出版，第486页；或F. Zymalkowski，Katalytische Hydrierungen im Organisch-Chemischen  Laboratorium，F.Enke Verlag Stuttgart，1965年出版，第37页)。因此，出人 意料地发现，根据本发明的二硫键的还原是选择性的，具有高产量 (throughput)。

本发明不需要催化剂的预处理，尤其是，无需催化剂的硫化物预处理。

除非另外指出，说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面给出 的含义：

术语“卤代”或“卤”表示氟、氯、溴或碘，尤其是氯或溴。

“(C₁-C₈)烷基”是指一至八个碳原子的支链或直链烃链，如甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙基-丁基、戊基、 己基、庚基和辛基。

“(C₁-C₈)烷氧基”表示式-OR^ab的部分，其中R^ab是如本文中定义的 (C₁-C₈)烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异 丙氧基等。

“(C₃-C₈)”是指三至八个环碳的单一饱和碳环，如环丙基、环丁基、环 戊基和环己基。环烷基可以任选被一个以上取代基、优选一个、两个或三 个取代基取代。优选地，环烷基取代基选自由以下各项组成的组：(C₁-C₈) 烷基、羟基、(C₁-C₈)烷氧基、卤代(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷氧基、卤素、 氨基、单-和二(C₁-C₈)烷基氨基、杂(C₁-C₈)烷基、酰基、芳基和杂芳基。

“芳基”表示一价单环或双环芳香族烃部分，其任选被一个以上、优选 一个、两个或三个取代基取代，所述取代基的每个优选选自由以下各项组 成的组：(C₁-C₈)烷基、羟基、(C₁-C₈)烷氧基、氨基、单-和二(C₁-C₈)烷基氨 基、羧基、(C₁-C₈)烷基磺酰基、-SO₂-芳基、-SO₃H、-SO₃-(C₁-C₈)烷基或 -SO₂-NR^ac₂、其中每个R^ac独立地是氢或(C₁-C₈)烷基。更特别地，术语芳基 包括但不限于，苯基、1-萘基、2-萘基等，它们中的每个可以是取代的或 未取代的。

“杂芳基”表示5至12个环原子的一价单环或双环部分，具有至少一 个含有一个、两个或三个选自N、O或S(优选N或O)中的环杂原子的芳 香族环，其余的环原子为C，条件是杂芳基部分的附着点将在芳香族环上。 杂芳基环任选独立地被一个以上取代基、优选一个、两个或三个取代基取 代，所述取代基的每个独立地选自(C₁-C₈)烷基、卤代(C₁-C₈)烷基、羟基、 (C₁-C₈)烷氧基、卤素、硝基和氰基。更特别地，术语杂芳基包括但不限于， 吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑 基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋 喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯 并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基 或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和它们的衍生 物。

“非均相过渡金属氢化催化剂”是指以与底物不同的相起作用的过渡 金属氢化催化剂。特别是，过渡金属氢化催化剂处于固相。尤其是，在过 渡金属氢化催化剂处于固态的同时，反应物处于液相。过渡金属氢化催化 剂含有形成一种以上稳定离子的过渡金属，其具有不完全填充的d轨道(即 Pd、Pt、Rh、Au、Ni、Co、Ru、Ir)，尤其是贵金属如Pd、Pt、Rh或Au。 在这些催化剂中，过渡金属尤其是“被负载的”，这表示催化剂分散在增强 有效性的第二物质上。“载体”可以仅仅是一个在其上铺展金属以增加表面 积的表面。载体是具有高表面积的多孔性材料，最常见的是氧化铝或各种 碳。载体的其他实例包括但不限于，二氧化硅、二氧化钛、碳酸钙、硫酸 钡、硅藻土和粘土。如果不存在其他载体，金属自身也可以作为载体起作 用。更特别地，术语“非均相过渡金属氢化催化剂”包括但不限于拉尼(Raney) 催化剂(例如Ra-Ni、Ra-Co、)Pd/C、Pd(OH)₂/C、Au/TiO₂、Rh/C、Ru/Al₂O₃、 Ir/CaCO₃或Pt/C。在一个特别的实施方案中，不用硫化物对“非均相过渡 金属氢化催化剂”预处理。

对于物质A，“面积％”是指(物质A的面积)/(所有峰的总面积之和)x100， 面积是由HPLC或GC分析获得的。

特别是，在上文给出了其定义的化学基团是在实例中具体举例说明的 那些。

除非另外指出，所有百分数均按式(I)的化合物的总重量的重量百分数 给出。

在第二实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”’)的化合物的方法：

其中X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X¹和X²或X²和X³或X³和X⁴)与它们连接的碳原子 一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元环 烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地选 自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；

R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、芳基或杂芳基；

每个R^e独立地是氢、(C₁-C₈)烷基或芳基；

所述方法包括：使式(II”)的化合物：

其中X^1’、X^2’、X^3’和X^4’各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂；或

两个相邻的取代基(即X^1’和X^2’或X^2’和X^3’或X^3’和X^4’)与它们连接的碳原 子一起形成任选包括选自O、NH和S中的附加的杂原子的四、五或六元 环烷基环，其中此处所述的四、五或六元环烷基环任选被一至三个独立地 选自(C₁-C₈)烷基或芳基的取代基取代；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X¹、X²、X³和X⁴是如上所定义的，

与H₂在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂 如酸酐衍生物[((C₁-C₈)烷基)C(＝O)]₂O或[芳基(C＝O)]₂O或卤化衍生物 ((C₁-C₈)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”)的化合物的方 法：

其中

X¹是-NH-C(＝O)R^d，其中R^d是被(C₁-C₈)烷基取代的(C₃-C₈)环烷基，尤其 R^d是(2-乙基-丁基)-环己基；

X²、X³和X⁴各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、-O-C(＝O)R^b、 -NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂，尤其X²、X³和X⁴各自独立地是氢或(C₁-C₈) 烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、芳基或杂芳基；

每个R^e独立地是氢、(C₁-C₈)烷基或芳基；

所述方法包括：使式(II”)的化合物：

其中X^1’是-NH-C(＝O)R^d或-NR^e’₂；

R^d是被(C₁-C₈)烷基取代的(C₃-C₈)环烷基，尤其R^d是(2-乙基-丁基)-环己基；

R^e’是氢；

X^2’、X^3’和X^4’各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂，尤其X^2’、X^3’和X^4’各自独 立地是氢或(C₁-C₈)烷基；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X¹、X²、X³和X⁴是如上所定义的，与H₂在非均相 过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I”’)的化合物的方 法：

其中

X¹是-NH-C(＝O)R^d，其中R^d是被(C₁-C₈)烷基取代的(C₃-C₈)环烷基，尤其 R^d是(2-乙基-丁基)-环己基；

X²、X³和X⁴各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、-O-C(＝O)R^b、 -NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂，尤其X²、X³和X⁴各自独立地是氢或(C₁-C₈) 烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、芳基或杂芳基；

每个R^e独立地是氢、(C₁-C₈)烷基或芳基；

R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基；

所述方法包括：使式(II”)的化合物：

其中X^1’是-NH-C(＝O)R^d或-NR^e’₂；

R^d是被(C₁-C₈)烷基取代的(C₃-C₈)环烷基，尤其R^d是(2-乙基-丁基)-环己基；

R^e’是氢；

X^2’、X^3’和X^4’各自独立地是氢、(C₁-C₈)烷基、芳基、杂芳基、-OR^a、 -O-C(＝O)R^b、-NHR^c、-NH-C(＝O)R^d或-NR^e₂，尤其X^2’、X^3’和X^4’各自独 立地是氢或(C₁-C₈)烷基；且

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、X¹、X²、X³和X⁴是如上所定义的，与H₂在非均相 过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在再一个的实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)的化合物的方 法：

所述方法包括：使式(II’)的化合物：

其中R是H或

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在再一个的实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)和式(X)的化 合物的方法：

所述方法包括：使式(II’)的化合物：

其中R是H或

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)和式(X)的化合 物的方法：

所述方法包括：使式(II)的化合物：

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I’)的化合物的方法：

所述方法包括：使式(II)的化合物：

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)的化合物的方 法：

其中R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基，尤其R¹是异丙基，所述方法包括：使式(II’) 的化合物：

其中R是H或

与H₂在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂 如酸酐衍生物[((C₁-C₈)烷基)C(＝O)]₂O或[芳基(C＝O)]₂O或卤化衍生物 ((C₁-C₈)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R¹是异丙基时，酰化剂 是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)和式(X)的化合 物的方法：

其中R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基，尤其是R¹是异丙基，所述方法包括：使式 (II’)的化合物：

其中R是H或

与H₂在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂 如酸酐衍生物[((C₁-C₈)烷基)C(＝O)]₂O或[芳基(C＝O)]₂O或卤化衍生物 ((C₁-C₈)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R¹是异丙基时，酰化剂 是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法：

所述方法包括：使式(II’)的化合物：

其中R是H或

与H₂在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，更特 别地，酰化剂是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)和式(X)的化合 物的方法：

所述方法包括：使式(II’)的化合物：

其中R是H或

与H₂在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，更特 别地所述酰化剂是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)的化合物的方 法：

其中R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基，尤其R¹是异丙基，所述方法包括：使式(II) 的化合物：

与H₂在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂 如酸酐衍生物[((C₁-C₈)烷基)C(＝O)]₂O或[芳基(C＝O)]₂O或卤化衍生物 ((C₁-C₈)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R¹是异丙基时，所述酰 化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(Ia)和式(X)的化合 物的方法：

其中R¹是(C₁-C₈)烷基或芳基，尤其R¹是异丙基，所述方法包括：使式(II) 的化合物：

与H₂在酰化剂和非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应，所述酰化剂 如酸酐衍生物[((C₁-C₈)烷基)C(＝O)]₂O或[芳基(C＝O)]₂O或卤化衍生物 ((C₁-C₈)烷基)C(＝O)卤或芳基(C＝O)卤。尤其是，当R¹是异丙基时，所述酰 化剂是异丁酸酐或异丁酰卤，尤其是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)的化合物的方法：

所述方法包括：使式(II)的化合物：

与H₂在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，尤其 是异丁酸酐。

在另一个实施方案中，本发明提供一种用于制备式(I)和式(X)的化合 物的方法：

所述方法包括：使式(II)的化合物：

与H₂在酰化剂的存在下反应，所述酰化剂如异丁酸酐或异丁酰卤，尤其 是异丁酸酐。

在特别的实施方案中，本发明提供一种用于制备2-甲基硫代丙酸 S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]酯的方法，所述方法包括式 (I’)的化合物的形成：

所述形成包括：使式(II)的化合物：

与H₂在非均相过渡金属氢化催化剂的存在下反应。

如上所述的本发明可以在溶剂或两种以上溶剂的混合物的存在下进 行。尤其是，溶剂是有机溶剂，如醚类溶剂(例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、 二异丙基醚、叔丁基甲基醚或二丁基醚)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸 异丙酯、乙酸丁酯)、脂族烃溶剂(例如己烷、庚烷或戊烷)、饱和脂环族烃 溶剂(例如环己烷或环戊烷)或芳香族溶剂(例如甲苯、邻-、间-或对-二甲苯 或叔丁基-苯)或它们的混合物。尤其是，根据本发明的氢化步骤在选自醚 类溶剂、酯类溶剂、脂族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂或它们 的混合物的溶剂的存在下进行，当不存在酰化剂时，更特别地，溶剂是脂 族烃溶剂、饱和脂环族烃溶剂或芳香族溶剂。

在另一个实施方案中，酸酐衍生物可以作为溶剂或共溶剂起作用，例 如，摩尔比2至20、尤其是2至5的酸酐/酰胺二硫化物。

在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中所述酰 化剂是异丁酸酐。尤其是，使用相比于式(II)的二硫化物为2.0至4.0当量 的异丁酸酐。更特别地，使用2.5至3.5当量。

在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中反应在 150℃以下，尤其是在25℃至150℃之间，更特别地在60℃至90℃ 之间，最特别地在80℃的温度进行。

在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中在至少 0.1巴的压力下，特别是在0.1至100巴之间的压力下，更特别地在0.2巴 至30巴之间的压力下，最特别地在5至25巴之间的压力下，添加H₂。

在一个特别的实施方案中，本发明提供如上所述的方法，其中非均相 过渡金属氢化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)₂/C、在聚脲基质中被 微囊包封的纳米微粒钯(0)(NP Pd(0)EncatTM30)、Au/TiO₂、Rh/C、 Ru/Al₂O₃、Ir/CaCO₃或Pt/C、或它们的混合物，特别地，非均相过渡金属氢 化催化剂是拉尼催化剂、Pd/C、Pd(OH)₂/C、Au/TiO₂、Rh/C、Ru/Al₂O₃、 Ir/CaCO₃或Pt/C、或它们的混合物，更特别地，非均相过渡金属氢化催化 剂是Pd/C、Pd(OH)₂/C、Au/TiO₂、Rh/C、Ra-Ni或Pt/C，最特别地，非均 相过渡金属氢化催化剂是Pd/C或Ra-Ni。氢化可以在对于二硫化物摩尔过 量的钯的存在下进行。更便利地，以催化剂量使用钯，例如相比于二硫化 物0.001至0.1当量，优选0.01至0.1当量。催化剂可以被再用若干次， 使得转化的二硫化物和使用的钯的摩尔之间的比率相应提高。

在另一个实施方案中，本发明提供式(X)的化合物：

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(X)的化合物

并且具有按重量计少于0.1％的式(X)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(X)的化合物

并且具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm (按重量计百万分率)之间的式(X)的化合物，尤其是具有1ppb至1ppm之 间的式(X)的化合物。

式(I’)和(X)的化合物可以根据方案1制备，其中工艺条件在上文已描 述：

方案1：

式(I)和(X)的化合物可以根据方案2制备，其中工艺条件在上文已描 述：

方案2：

式(II)和(II’)的化合物可以根据方案3制备：

方案3：

其中X是I、Br、Cl或F。尤其是，此方法包括：使式(IV)的环己烷羧酸 衍生物与卤化剂如PX₃、PX₅、SOX₂或NCX、COX₂反应，以获得式(III) 的酰卤。优选在三(C₁-C₅)烷基胺的存在下，进行卤化步骤。此外，此方法 包括，在碱(例如N-甲基吗啉、二-N-甲基哌嗪、吡啶)的存在下，使酰卤 与双(2-氨基苯基)二硫化物反应，以将双(2-氨基苯基)二硫化物的氨基酰化。

其合成路线没有在本文中明确公开的原料、试剂和催化剂，通常可获 自商业来源或者容易地使用本领域技术人员周知的方法制备。例如，式(II) 和(IV)的化合物可以根据在Shinkai等，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)、 WO2007/051714或WO2008/074677中所述的程序制备。

式(IV)的化合物的制备包括：式(VI)的环己烷甲腈衍生物的制备，随 后是如下文和在以下方案4中所述的水解步骤。

方案4：

可以制备式(VI)的化合物：通过使式(VII)的化合物

与烷基化剂和格利雅(Grignard)试剂反应，所述烷基化剂如1-卤代-2-乙基 丁烷、或2-乙基-1-丁醇，所述格利雅试剂如(C₁-C₆)烷基-镁-卤、苯基-镁- 卤、杂芳基-镁-卤或(C₃-C₆)环烷基-镁-卤。尤其是，在仲胺的存在下进行上 述偶联反应。尤其是，向环己烷甲腈添加格利雅试剂，更特别地是在仲胺 的存在下添加，随后添加如上定义的烷基化剂。尤其是，在上述偶联反应 之后是无机酸猝灭，如氢氟酸、盐酸、硼酸、乙酸、甲酸、硝酸、磷酸或 硫酸，最特别地是通过盐酸。

可以通过以下步骤制备式(IV)的化合物：

a)式(VI)的环己烷甲腈衍生物：

用H₂O在强酸的存在下或用含水的碱水解，以获得式(V)的环己烷羧酸酰 胺衍生物；

b)使所述环己烷羧酸酰胺衍生物与亚硝基化剂反应，以获得式(IV) 的化合物。亚硝基化剂可以通过例如将H2SO4和亚硝酸(HNO2)或 H2SO3/HNO3或N2O3/H2SO4或HNO3/SO2混合而获得浓硝浓硫混酸 (NOHSO4)而原位生成。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(V)的化合物

并且具有按重量计少于0.1％的式(V)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(V)的化合物

并且具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按 重量计百万分率)之间，尤其是具有1ppb至1ppm之间的式(V)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(X)的化合物

和式(V)的化合物

具有按重量计少于0.1％的式(X)的化合物和少于0.1％的式(V)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的化合物：

所述化合物包含式(X)的化合物

和式(V)的化合物

具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万分率)之间的式 (X)的化合物和具有1ppb(按重量计十亿分率)至100ppm(按重量计百万 分率)之间的式(V)的化合物，尤其是具有1ppb至1ppm之间的式(X)的化 合物和1ppb至1ppm之间的式(V)的化合物。

在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和式(X)的化合 物的药物组合物，式(I)的化合物也称为硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)- 环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯、2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己 基]-羰基]氨基)苯基]酯或达塞曲匹(dalcetrapib)。尤其是，该组合物包含式 (I)的化合物和在1ppb至100ppm之间的式(X)的化合物，更特别地在1ppb 至1ppm之间。

在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物和式(V)的化合 物的药物组合物。尤其是，该组合物包含式(I)的化合物和在1ppb至100 ppm之间的式(V)的化合物，更特别地在1ppb至1ppm之间。

在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I)的化合物、式(X)的化合 物和式(V)的化合物的药物组合物。尤其是，该组合物包含式(I)的化合物、 在1ppb至100ppm之间的式(X)的化合物和在1ppb至100ppm之间的式 (V)的化合物。

通常，本申请中使用的命名基于AUTONOM^TM2000，一种用于产生 IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。本文所示的化学结 构是使用MDL ISIS^TM第2.5SP2版准备的。在本文中的结构中的碳、氧或 氮原子上出现的任何开放价态表示氢原子的存在。

提供下列实施例用于进一步举例说明的目的并且不意在限制所要求 保护的发明的范围。

使用下列缩写和定义：Ar(氩)；酰氯(1-(2-乙基-丁基)-环己烷碳酰氯)； 酰氨基二硫化物(N，N′-(二硫代二-2，1-亚苯基)双[1-(2-乙基丁基)-环己烷甲 酰胺])；酰氨基苯硫酚(1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺)；硫 代酸酯(2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基]酯)； DTDA(2，2`-二硫代双苯胺)；d.i.(去离子的)；eq.(当量)；EtOH(乙醇)；g(克)； HPLC(高效液相色谱)；GC(气相色谱)；h(小时)；M(摩尔浓度[摩尔/L])； MeOH(甲醇)；ml(毫升)；RT(室温)。

在实验中所示的压力是表压，即相对于当地大气压的压力。

实施例1：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

将8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)在16.9g甲苯和6.1g(38.7mmol) 异丁酸酐中的溶液与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％) 一起转移至185mL不锈钢高压釜中，将该高压釜密封且用5巴H₂加压并 释放至大气压3次。将高压釜在程序控制下加压至80℃，随后充入5巴 H2。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，进行氢化18小 时。在此时间后，将高压釜冷却至RT，释放压力并且过滤反应混合物。 将滤液在50℃/15毫巴下蒸发，并溶解在78g EtOH中。在RT，在Ar下 添加22g d.i.H₂O，得到9.67g硫代酸酯沉淀(收率96.3％)，其为白色晶体， 熔点为64.2-64.4℃。观测到的1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲 酰胺的量少于0.5％。

实施例2：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用12.8g甲苯。在后处 理和结晶之后，分离出9.63g作为白色晶体的硫代酸酯(收率96％)，其具 有100％HPLC面积％纯度。

实施例3：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用26.7g甲苯。在后处 理和结晶之后，分离出9.73g作为白色晶体的硫代酸酯(收率97％)，其具 有100％HPLC面积％纯度。

实施例4：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化 物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起 转移至185mL不锈钢高压釜中。在90℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛 烈的搅拌下，将其氢化3小时。根据实施例1的后处理提供了9.63g作为 白色晶体的硫代酸酯(收率95.9％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。

实施例5：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用552mg20％ Pd(OH)₂/C催化剂(519μmol Pd，湿的，约50重量％H₂O)，在将其转移进 高压釜之前，首先用THF洗涤3次接着用甲苯洗涤3次。在80℃的温度 和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化5小时。在根据实施例 1的后处理之后，回收9.76g作为白色晶体的硫代酸酯(收率97.2％)。HPLC 分析显示100面积％的纯度。

实施例6：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

以与实施例1类似的方式进行本实施例，但使用1.15g4.78％ nPdnAl2O3/Al2O3催化剂(519μmol Pd，SDC materials)。在80℃的温度 和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将混合物氢化5小时。根据实施例1 的后处理提供了9.86g作为白色晶体的硫代酸酯(收率98.2％)。HPLC分析 显示100面积％的纯度。

实施例7：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化 物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起 转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和0.2巴(0.02MPa)，在 猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。根据实施例1的后处理提供了9.39g 作为白色晶体的硫代酸酯(收率93.5％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。

实施例8：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

将在16.8g乙酸乙酯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二 硫化物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％) 一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)， 在猛烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据 实施例1的后处理提供了8.54g作为白色晶体的硫代酸酯(收率85.1％)。 HPLC分析显示100面积％的纯度。

实施例9：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯基] 酯的合成

以与实施例8类似的方式进行本实施例，但使用叔丁基甲基醚。在 80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。HPLC 分析显示完全转化。根据实施例1的后处理提供了8.89g作为白色晶体的 硫代酸酯(收率88.5％)。HPLC分析显示100面积％的纯度。

实施例10：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]- 苯基]酯的合成

将在16.8g甲苯和4.2g(38.7mmol)异丁酰氯中的8.2g的酰胺二硫化 物(12.9mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起 转移至185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛 烈的搅拌下，将混合物氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物， 显示70.6％酰胺二硫化物的转化率和52％的硫代酸酯HPLC面积％。此外， 形成了2.9面积％的1-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺和14.5 面积％的2-[1-(2-乙基-丁基)-环己基]-苯并噻唑。

实施例11：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

以与实施例10类似的方式进行本实施例，但使用2.0eq.异丁酸酐(4.1 g，25.8mmol，)作为试剂。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌 下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后 处理提供了7.05g作为白色晶体的硫代酸酯(收率68.5％)。HPLC分析显示 100面积％的纯度。

实施例12：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

将在22.9g异丁酸酐(145mmol)中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9 mmol)与552mg Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至 185mL不锈钢高压釜中。在80℃的温度和5巴(0.5MPa)，在猛烈的搅拌 下，将混合物氢化18小时。HPLC分析显示完全转化。根据实施例1的后 处理提供了9.57g作为白色晶体的硫代酸酯(收率95.3％)。HPLC分析显示 100面积％的纯度。

实施例131-(2-乙基丁基)-N-(2-巯基苯基)-环己烷甲酰胺

将在22.9g甲苯中的8.2g的酰胺二硫化物(12.9mmol)与552mg  Pd/C(519μmol Pd，EVONIK E101N/D10％)一起转移至185mL不锈钢高 压釜中。在80℃的温度和10巴(1.0MPa)，在猛烈的搅拌下，将其氢化 18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显示100％酰胺二硫化物的转 化率和99.2％酰胺硫代苯酚HPLC面积％。

实施例14：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化 物(12.9mmol)与327mg拉尼-Ni(2.59mmol Ni，EVONIK B113Z46.5％)一 起转移至185mL不锈钢高压釜中。在100℃的温度和1巴(0.1MPa)，在 猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显 示100％酰胺二硫化物的转化率和100％硫代酸酯。

实施例15：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

将在16.8g甲苯和6.1g(38.7mmol)异丁酸酐中的8.2g的酰胺二硫化 物(12.9mmol)与1.35g在聚脲基质中被微囊包封的纳米微粒钯(0)(NP  Pd(0)Encat^TM30，由Sigma-销售)(540μmol Pd，0.4mmol Pd/g) 一起转移至185mL不锈钢高压釜中。在90℃的温度和30巴(3MPa)，在 猛烈的搅拌下，将其氢化18小时。然后，用HPLC分析反应混合物，显 示酰胺二硫化物的完全转化和100％想得到的产物。在相同条件下，将此 催化剂使用另外10次，它们全部显示相同的结果，即完全的转化和100％ 想得到的产物。

实施例16：2-甲基硫代丙酸S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]-苯 基]酯的合成

在下文的表中，以与实施例1类似的方式进行反应，其中反应条件为： 在410mg甲苯中的0.314mmol酰胺二硫化物、3eq.异丁酸酐、0.0403eq. 金属催化剂(在下表中具体地提到)、80℃、5巴、反应时间18小时。然后， 用HPLC分析反应混合物。