一类含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物及其制法与应用

摘要

一类含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物，其特征是它有如下通式：结构式中R为：X为：S，O；特别的，当R为：X为S.本发明的噻唑啉酮类衍生物可做潜在的抗菌和抗肿瘤药物。本发明公开了其制法。

说明书

技术领域

本发明涉及一类含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物及其制备方法与应用。 

背景技术

吡唑啉类衍生物被报道拥有较好的抗炎活性如解热镇痛，抗风湿等。同时，许多具有抗癌活性的化合物也都含有吡唑啉基团。长久以来，吡唑啉结构被认为是一个有效的抗糖尿病靶向基团；而近期，此类尔环氮衍生物已被证实具有二价阳离子载体的潜能，可作用于硫氰酸盐选择性细胞膜传感器。 

作为其中一组化合物，噻吩类衍生物在医药、农药、染料、化学试剂、高分子助剂等领域有着广泛应用。带有噻吩环的抗生素比苯基同系物具有更好的疗效。噻吩结构也被应用于多种新型消炎镇痛、解痉挛、心血管、抗病毒、抗组胺、抗糖尿病、抗肿瘤药物。 

作为其中一组化合物。呋喃类衍生物有较强的抑菌作用。目前使用的呋喃类药物有10余种。 

噻唑啉酮类衍生物是一种广谱、高效、低毒、非氧化性杀生剂，能迅速不可逆地抑制微生物生长，对常见的细菌、真菌、藻类具有很强的抑制和杀灭作用。杀生效率高，降解性好，操作安全，使用成本低。 

基于以上研究我们合成了一系列含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物，此类化合物可能成为潜在的抗菌与抗肿瘤药物。深入研究此类化合物对于理论的延展和实际应用都有着很大的价值，对于寻找具有更高或更广谱的生物活性、更高的选择性、更低的毒性的药物前体，有着重要的意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型的含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物及其制备方法与用途。 

本发明的技术方案如下： 

一类含吡唑啉与噻吩(或呋喃)结构的噻唑啉酮类衍生物，其特征是它有 如下通式： 

结构式中R为： 

X为：S，O； 

特别的，当R为： 

X为S. 

一种制备上述噻唑啉酮类衍生物的方法，它包括如下步骤： 

步骤一：将取代基苯乙酮(5.0mmol)，噻吩-2-甲醛(或糠醛)(5.1mmol)溶于20ml乙醇中，磁搅拌10min使混合均匀，缓慢滴入40％NaOH溶液10ml，磁搅拌，常温反应2h(TLC检测反应进行程度)，产物以固体析出。反应应结束后抽滤，并以大量的蒸馏水洗涤固体物，最后用冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)，干燥，产物用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶。 

步骤二：在50ml烧瓶中加入2.0mmol步骤一中所得产物，2.0mmol硫代氨基脲，以20ml异丙醇(或20ml乙醇)加热至80℃溶解，80℃搅拌反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)，用乙醇与丙制混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶得到第二步产物。 

步骤三：取1.0mmol步骤二中所得产物，1.05mmol溴乙酸乙酯，以20ml异丙醇(或20ml乙醇)加热至80℃溶解，加入1.5mmolNaOAc固体，80℃搅拌反应10h(TLC检测)。反应过程中有部分产物析出，反应结束后，冷却至5℃以下，产物全部以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次约3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶得到目标化合物。 

此类化合物可能成为潜在的抗菌与抗肿瘤药物。 

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。 

实施例一：2-(3-(4-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-比唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物1a)的制备 

取5.0mmol对溴苯乙酮和5.1mmol噻吩-2-甲醛加入到50ml的圆底烧中，加入20ml无水乙醇，磁搅拌10min使混合均匀，缓慢滴入40％NaOH溶液10ml，磁搅拌，常温反应2h(TLC检测反应进行程度)，产物以固体析出，抽滤，并以大量的蒸馏水洗涤固体物，用冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，干燥，产物用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶；在50ml烧瓶中加入2.0mmol上述产物，2.0mmol硫代氨基脲，以20ml异丙醇加热至80℃溶解，80℃回流反应10h(TLC检测)。反应结束后，冷却至5℃以下，产物以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶；取1.0mmol 上述产物，1.05mmol溴乙酸乙酯，以20ml异丙醇加热至80℃溶解，加入1.5mmolNaOAc固体，80℃回流反应10h(TLC检测)。反应过程中有部分产物析出，反应结束后，冷却至5℃以下，产物全部以固体形态析出，抽滤并以冷乙醇洗涤3次(每次3ml)，用乙醇与丙酮混合液(体积比乙醇∶丙酮＝10∶1)重结晶得到纯净的化合物1a(淡黄色晶体)。Yellow crystal，Yield 83％；mp：207-210℃.1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.63-3.68(m，2H)，3.88(s，2H)，5.96-6.00(m，1H)，6.33-6.34(m，1H)，6.61-6.62(d，1H，J＝3.3Hz)，7.30-7.31(d，1H，J＝1.5Hz)，7.44-7.47(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74-7.77(d，2H，J＝8.7Hz).MS(ESI)：405.96(C₁₆H₁₂BrN₃OS₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₆H₁₂BrN₃OS₂：C，47.30；H，2.98；Br，19.67；N，10.34；O，3.94；S，15.78.Found：C ，47.32；H，2.97；N，10).35. 

实施例二：2-(3-(4-氟苯基)-5-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物2a)的制备 

制备方法同实施例一。以对氟苯乙酮代替实例一中的对溴苯乙酮，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，Yield 80％，m3：222-224℃.1H NMR(CDCl₃，30)0MHz)δ：3.65-3.80(m，2H)，3.88(s，2H )，6.08-6.10(d，1H ，J＝6.6Hz)，6.34(m，1H)，6.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.61-7.63(d，2H，J＝5.1Hz)，7.68-7.70(d.2H，J＝5.1Hz).MS(ESI)：346.04(C₁₆H₁₂FN₃OS₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₆H₁₂FN₃OS₂：C，55.63；H，3.50；F，5.50；N，12.17；O)，4.63；S，18.57.Found：C，55.67；H，3.49；N，12.18. 

实施例三：2-(3-(3，4-二氯苯基)-5-(噻吩-2-基)-4，5-二氯-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物3a)的制备 

制备方法同实施例一。以3，4-二氯苯乙酮代替实例一中的对溴苯乙酮，得到浅黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，Yield 79％；mp：280-282℃.1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.52-3.55(m，1H)，3.91-3.95(m，3H)，6.31-6.33(d，1H，J＝6.0Hz)，6.94-6.96(m，1H)，7.24-7.25(m，2H)，7.56-7.58(d，1H，J＝4.8H z)，7.64-7.66(d，1H，J＝5.1Hz)，7.90(s，1H).MS(ESI)：395.97(C₁₆H₁₁Cl₂N₃OS₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for  C₁₆H₁₁Cl₂N₃OS₂：C，48.49；H，2.80；Cl，17.89；N，10.60；O，4.04；S，16.18.Found：C，48.51；H，2.80；N，10.61. 

实施例四：2-(5-(噻吩-2-基)-3-(对甲苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物4a)的制备 

制备方法同实施例一。以对甲基苯乙酮代替实例一中的对溴苯乙酮，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，Yield 82％，mp：265-267℃.1HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：2.43(s，3H)，3.54-3.58(m，1)，3.88-3.93(m，3H)，6.12-6.15(m，1H)，6.93-6.94(m，1H)，7.17-7.18(m，1H )，7.22-7.23(d，1H，J＝3.0Hz)，7.28-7.30(m，2H)，7.70-7.72(d，2H，J＝5.1Hz).MS(ESI)：342.07(C₁₇H₁₅N₃OS₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₇H₁₅N₃OS₂：C，59.80；H，4.43；N，12.31；O，4.69；S，18.78.Found：C，59.83；H，4.40；N，12.33. 

实施例五：2-(3-(4-甲氧苯基)-5-(噻吩-2-基)-4，5-二氢-1H-比唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物5a)的制备 

制备方法同实施例一。以对甲氧基苯乙酮代替实例一中的对溴苯乙酮，得到淡黄 色晶体状目标化合物。Yellow crysta1，Yield 85％；mp：96-98℃.1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.70-3.74(m，2H)，3.89(s，3H)，6.00(m，1H)，6.98-6.99(m，2H)，7.08(m，1H)，7.33-7.34(d，2H，J＝3.9Hz)，7.35-7.36(d，1H，J＝3.0Hz)，7.92-7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，8.02-8.03(d，2H，J＝5.4Hz).MS(ESI)：358.06(C₁₇H₁₅N₃O₂S₂，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₇H₁₅N₃O₂S₂：C，57.12；H，4.23；N，11.76；O，8.95；S，17.94.Found：C，57.14；H，4.20；N，11.77. 

实施例六：2-(3-(4-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物1b)的制备 

制备方法同实施例一。以糠醛代替实例一中的噻分-2-甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，yield 79％，mp：186-188℃.1HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.51-3.55(m，1H)，3.88-3.94(m，3H  )，6.19-6.20(m，1H )，6.93-6.95(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.45-7.47(d，2H，J＝4.8Hz)，7.74-7.76(d，2H，J＝5.1Hz).MS(ESI)：389.98(C₁₆H₁₂BrN₃O₂S，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₆H₁₂BrN₃O₂S：C，49.24；H，3.10；Br，20.47；N，10.77；O，8.20；S，8.22.Found：C，49.25；H，3.10；N，10.77. 

实施例七：2-(3-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物2b)的制备 

制备方法同实施例一。以对氟苯乙酮代替实例一中的对溴苯乙酮并以糠醛代替实施例一中的噻吩-2-甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，yield 77％，mp：216-218℃.1H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：3.49-3.56(m，1H)，3.88-3.94(m，3H)，6.24-6.25(m，1H)，6.93-6.94(m，1H)，7.21-7.23(m，2H)，7.62-7.63(d，2H，J＝5.1Hz)，7.67-7.69(d，2H，J＝5.1Hz).MS(ESI)：330.06(C₁₆H₁₂FN₃O₂S，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₆H₁₂FN₃O₂S：C，58.35；H，3.67；F，5.77：N，12.76；O，9.72；S，9.74.Found：C，58.38；H，3.65；N，12.78. 

实施例八：2-(3-(3，4-二氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物3b)的制备 

制备方法同实施例一。以3，4二氯苯乙酮、糠醛分别代替实例一中的对溴苯乙酮、噻吩-2-甲醛，得至淡黄色晶体状目标化合物。Yellow cry stal.yield 73％，mp：254-256℃.1H NMR(CDCl₃，300 MHz)δ：3.70)-3.78(m，2H)，3.88(s，2H)，5.91-5.94(m，1H)，6.34(m，1H)，6.57-6.58(m，1H)，7.31(m，1H)，7.55-7.56(d，1H，J＝5.1Hz)，7.64-7.66(d，1H，J＝5.1Hz)，7.89(s，1H).MS  (ESI)：379.99 (C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₂S，[M+H]⁺).Anal. Calcd for C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₂S：C，50.54；H，2.92；Cl，18.65；N，11.05；O，8.42；S，8.43.Found：C，50.58；H，2.91；N，11.06. 

实施例九：2-(5-(呋喃-2-基)-3-(对甲苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻唑-4(5H)-酮(化合物4b)的制备 

制备方法同实施例一。以对甲基苯乙酮、糠醛分别代替实例一中的对溴苯乙酮、噻吩-2-甲醛，得到淡黄色晶体状目标化合物。Yellow crystal，yield 76％，mp：248-250℃.1H NMR(CDCl₃，300)MHz)δ：2.43(s，3H)，3.65-3.76(m，2H)，3.84-3.87(s，2H)，5.90-5.93(m，1H)，6.33-6.34(m，1H)，6.57-6.58(d，1H，J＝2.1Hz)，7.28-7.31(m，3H)，7.71-7.72(d，2H，J＝4.8Hz).MS(ESI)：326.09(C₁₇H₁₅N₃O₂S，[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₇H₁₅N₃O₂S：C，62.75；H，4.65；N，12.91；O，9.83；S，9.85.Found：C，62.80；H，4.62；N，12.91。