一种盐酸哌罗匹隆缓释制剂及制备方法

摘要

本发明公开了一种用于抗精神分裂治疗的盐酸哌罗匹隆缓释制剂，其特征在于：以高分子亲水凝胶骨架压片，或以挤出滚圆制得微丸后包覆由水不溶性聚合物构成的控释层，填充制成盐酸哌罗匹隆缓释胶囊，或以熔融挤出滚圆制得的蜡质微丸填充制得缓释胶囊；按制成缓释片1000片计算，每千片重180～220g，制成缓释胶囊每1000粒计算，每千粒重100～220g；将盐酸哌罗匹隆缓释片或胶囊，以人工胃液做介质，在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10％～30％、30％～50％、50～75％和75％以上。每片中的药物含量为4mg～12mg/片。

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物制备领域，具体涉及哌罗匹隆缓释制剂及制备方法。

背景技术

盐酸哌罗匹隆一种非典型抗精神病药，通过影响多巴胺代谢途径，阻断多巴胺-2、5-HT2 受体而发挥作用。盐酸哌罗匹隆片口服吸收良好，但目前市场上缺乏盐酸哌罗匹隆的缓释制 剂，而仅有快速片剂。由于盐酸哌罗匹隆血液代谢快，半衰期短：盐酸哌罗匹隆常规片口服 后，1小时左右达到峰值，同时其代谢产物1-羟化哌罗匹隆的浓度也达最高，且约为哌罗匹隆 浓度的3倍，其代谢产物是并没有治疗活性。根据放射示踪检测判断，给药后哌罗匹隆迅速分 布到组织，几乎所有的组织中都显示比血清中高的浓度。然而，其有效治疗靶点在神经系统。 在血液中的快速代谢或向内脏组织的迅速分布，不利于哌罗匹隆疗效的发挥。另外，由于半 衰期短，患者需要一天三次服药，容易导致患者的依从性差或容易发生忘记服药。

因此，有必要开发盐酸哌罗匹隆新型制剂，以满足临床需要，并减少副作用的发生。

发明内容：

本发明的目的是提供高效、副作用少、患者依从性高的盐酸哌罗匹隆缓释片剂制备方法。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：

以高分子亲水凝胶骨架压片，制成盐酸哌罗匹隆缓释片，按缓释片1000片计算，每千片 重180～220g，各组分的百分比为：

优化的各组分占重量的百分比为：

处方组成中，缓释片的释放度依赖筛选的亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素(K4M)、与羟 丙甲纤维素(K100～15M)的比例，形成凝胶阻滞了药物的释放速度。其中微晶纤维素作为吸 水膨胀剂，可以促进片芯的凝胶化，提高终点释放度；CaHPO₄通过离子效应，提高片子表面 的渗透压，减小初期2小时内的释放量，在释放终点，通过离子扩散，提高终点释放度；聚 乙二醇6000作为致孔剂，可以确保主要的释放通道畅通，分散体的制备方法，可以确保释放 率达到90％以上；糊精或淀粉可以与羟丙甲纤维素发挥协同作用，均衡释放的速率。

盐酸哌罗匹隆缓释片的关键处理技术之一，在于将筛选出处方量的聚乙二醇6000于50～ 65℃水浴熔融后，降温至50～55℃，再将盐酸哌罗匹隆原料加入其中。将加入的盐酸哌罗匹 隆搅拌均匀，冷却至20℃后低温粉碎，过100目筛，得到盐酸哌罗匹隆分散体。再与羟丙甲 纤维素、糊精、微晶纤维素混合、制粒、整粒、加入润滑剂总混、压片。

盐酸哌罗匹隆缓释片的具体制备方法为：盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000 混匀，静置冷却，研细，过100目筛，与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO₄等混匀，采用80％乙醇润湿，用量为40％，湿法制粒18目，50～60℃烘干，4小时后，30～ 40目整粒，加入硬脂酸镁，混匀压片，压力4～6kg，片重0.2g。

以上所述的盐酸哌罗匹隆缓释片，以人工胃液做介质，每片在2小时、4小时、8小时和 12小时的释放量分别为标示量的10％～30％、30％～50％、50％～75％和75％以上。

本发明盐酸哌罗匹隆缓释片剂通过控制药物在体内的释放速度，减少了服药次数，平稳 了血药浓度，减少了副作用的发生率，提高了患者的依从性。

实施例

均以1万片量计算，缓释规格为：10mg/片，主药成分为普通片剂的2.5倍，缓释12小 时。

实施例1

(1)处方：

(2)骨架片的制法为：

取0.1kg盐酸哌罗匹隆分散于57℃下熔融的聚乙二醇6000中，混匀、静置冷却，研细， 过100目筛，与处方量的羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO₄等混匀，采用 80％乙醇润湿。采用湿法制粒，过18目筛，湿颗粒置于50～60℃烘干，4小时后，用30～40目 筛挤压过筛，制备颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀压片，压力为4～6kg。

(3)释放度实验：

以水或模拟人工胃液的盐酸溶液(按中国药典2005年版，取盐酸234ml，置量瓶加水稀 释至1000ml的稀盐酸，取稀盐酸16.4mL，加水稀释至1000mL即得)做介质。每片在2小 时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10％～30％、30％～50％、55～75％ 和75％以上，结果如表1所示。

表1释放度实验结果

从表1的释放度实验结果来看，符合设定标准要求，各样品取样点的相对标准偏差RSD(％) 分别为4.12％、4.38％、2.64、1.77％，当取样点标准偏差小于10％时，相似因子f2大于50，溶 出度的一致性良好。

结论：处方制得的片剂同批间产品释放速度均匀，质量可控。

(4)批间重现性考察

制备120901、120902、120903三批产品，分别检测释放度。样品量为6片/批，采用 FODT-601FX光纤药物溶出仪，选择315nm测定，取样时间点为0小时、1小时、2小时、3小 时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时，计算平均释放量及RSD值，RSD值 应小于10％；结果如下。

表2120901批释放度实验结果

表3120902批释放度实验结果

表4120903批释放度实验结果

表5三批释放度对比结果

取取样时间分别为1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的释放量数据，以 120901批为参比制剂，计算120902批的相似度为65.7；计算120903批的相似度为79.4， 均大于50，具有良好的相似性。

结论：由上可知，同一处方制得的不同批间产品释放具有良好的一致性，批间质量稳定， 质量可控。

实施例2

(1)处方：

(2)骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙 甲纤维素4M、羟丙甲纤维素100、糊精、CaHPO4等混匀，采用80％乙醇润湿，用量为35％，湿 法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动，4小时后，粉碎40目整粒，加硬脂酸镁，混匀压 片，压力7～8kg，片重0.2g。

以人工胃液做介质，测得2小时、4小时、8小时和12小时的释放量如表6所示：

表6

各样品取样点的相对标准偏差为3.71％、3.42％、5.02、6.3％，当取样点标准偏差小于10％ 时，相似因子f2大于50越多，溶出的一致性良好。

结论：处方制得的片剂同批间产品释放均一，质量可控。

实施例3

(1)处方

(2)骨架片的制法为：

取处方量的盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000，混匀、静置冷却、研细， 过100目筛，与处方量的羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀，采用 85％乙醇润湿，用量为35％，湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎 40目整粒，加硬镁，混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

释放度测定值如表7所示：

表7

从表7可看出，各样品取样点的相对标准偏差为4.5％、4.84％、2.86、1.93％，当取样点 标准偏差小于10％时，相似因子f2大于50，溶出的一致性良好。

结论：处方制得的片剂同批间产品释放均一，质量可控。

实施例4

(1)处方

(2)骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙甲 纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％， 湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎40目整粒，加硬脂酸镁， 混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

实施例5

(1)处方

(2)骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙甲 纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％， 湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎40目整粒，加如硬脂酸 镁，混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

实施例6

(1)处方

(2)骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙甲 纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％， 湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎40目整粒，加入硬脂酸 镁，混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

实施例7

(1)处方

(2)骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙甲 纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％， 湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎40目整粒，加入硬脂酸 镁，混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

本发明处方经过了大量前期实验摸索，最终确定了最优的处方选择。以下列举部分摸索 过程中尝试过的失败处方作为例子证明：

实施例8处方的优选

(1)处方A

骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆缓释骨架片，将亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素用70％乙醇浸泡过夜(9 倍)，盐酸哌罗匹隆用乙醇无水溶解后与羟丙甲纤维素混合均匀，加入交联羧甲基纤维素钠 CMCnNa、乳糖，采用湿法制粒，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎20～60 目整粒，加入羟丙甲纤维素量2倍量的18醇，混匀，整粒，压片。

处方A的释放度测定值如表8所示：

表8

样品编号 取样时间(hr) 2 4 8 12 1 释放量(％) 22 23 26 27 2 释放量(％) 23 25 25 27 3 释放量(％) 23 24 25 26 4 释放量(％) 22 24 25 27 5 释放量(％) 23 25 26 26 6 释放量(％) 22 23 24 24   平均释放量(％) 22.5 24 25.71 26.17

结论：由表8可以看出，样品在12小时的释放量只有26.1％，主成分不能释放出来，不 能发挥药效，处方A失败，此处方不被采纳。

(2)处方B：

骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆过100目筛，与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、淀粉、微晶纤维 素等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％，湿法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜， 4小时后，粉碎40目整粒，加硬镁，混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

处方B的释放度测定值如表9所示：

表9

样品编号 取样时间(hr) 0.5 1 2 4 1 释放量(％) 26 64 93 95 2 释放量(％) 29 90 96 98 3 释放量(％) 30 96 97 103 4 释放量(％) 28 74 93 92 5 释放量(％) 27 92 96 98 6 释放量(％) 39 90 102 101   平均释放量(％) 29.83 84.33 96.17 97.83

结论：由表9可以看出，样品在1小时的释放量已达到84％，不具有缓释特性，处方失败， 处方B不被采纳。

(3)处方C：

骨架片的制法为：

盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀，放冷，研细，过100目筛，与羟丙 甲纤维素4M、羟丙甲纤维素15M、糊精、CaHPO4等混匀，采用85％乙醇润湿，用量为35％，湿 法制粒18目，50～60℃烘干，40分钟时翻动膜，4小时后，粉碎40目整粒，加入硬脂酸镁， 混匀压片，压力5～6kg，片重0.2g。

处方C的释放度测定值如表10所示：

表10

样品编号 取样时间(hr) 2 4 8 12 1 释放量(％) 27 38 56 71 2 释放量(％) 28 40 59 73 3 释放量(％) 29 39 52 67 4 释放量(％) 27 38 53 69 5 释放量(％) 27 41 55 74 6 释放量(％) 30 42 57 76   平均释放量(％) 28.00 39.67 55.33 71.67

结论：由表10可看出，羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M具有较大的粘度，阻滞 了哌罗匹隆的释放速度，12小时终点溶出量平均71.67％，小于75％的标准限度，处方C不可 用。