兰索拉唑的合成方法及由该方法合成的兰索拉唑

摘要

本发明公开了一种兰索拉唑的合成方法，其以由结构式(I)表示的化合物为原料，用间氯过氧苯甲酸氧化所述由结构式(I)表示的化合物合成所述兰索拉唑，所述结构式(I)如下：这种由结构式(I)表示的化合物为2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶]甲基]硫-1H-苯并咪唑。在本发明中通过采用由结构式(I)表示的化合物为原料，用间氯过氧苯甲酸氧化所述由结构式(I)表示的化合物合成所述兰索拉唑，不但能够提高兰索拉唑的收率，而且还能够减少兰索拉唑产品中杂质的含量。同时该操作简单，反应条件温和，是一种经济适用的合成方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制备方法，具体涉及一种兰索拉唑的合成方法及由该方 法合成的兰索拉唑。

背景技术

兰索拉唑为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯 并咪唑的通用名，英文名称：Lansoprazole，CAS号：103577-45-3，分子式： C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S，分子量：369.36，并且具有下式结构：

兰索拉唑由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市， 是做为继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。

兰索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶环的4-位上引入了三氟乙氧基， 使其在结构与性质上有别于奥美拉唑，兰索拉唑在胃壁细胞的酸性环境中，转变 成有活性的AG-1812和AG2000，这两种活性体与胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶的巯 基相互作用，从而使H⁺-K⁺-ATP酶失活，进而抑制中枢神经及外周神经调节的胃 酸分泌。兰索拉唑在临床主要应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门 螺杆菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，与上市多年的奥美拉唑相 比，由于在吡啶环上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的疗效，较少的副作用 和更强的稳定性。

目前，已经提出了多种制备兰索拉唑的方法，但大都存在收率较低，杂质含 量大的缺陷。例如：

WO2004/011455A1公开了一种在三氯氧化钒的存在下使用叔丁基氢过氧化 物(TBHP)制备兰索拉唑的方法，用到了三氯氧化钒催化剂，此方法所用钒催化剂 价格昂贵，得到产品纯度较差，收率较低，含杂质量大的缺陷。

中国专利CN10137371A公开了一种制备兰索拉唑的方法，并具体公开了使用 三氟化钒(V)、钒(V)三脂及其混合物的钒催化剂和/或醋酸酐作为催化剂，过 氧化氢或氧化氢的尿素加和物为氧化剂促进兰索拉唑合成的方法。该方法中使用 的钒催化剂价格昂贵，而且效果并不理想，收率较低，过氧化氢的尿素加和物为 氧化剂，氧化步骤中选择性较低，得到的产物纯度较差，含有大量的杂质，纯化 比较困难。

中国专利CN101289443A公开了一种兰索拉唑原料的精制方法，其中提到将 兰索拉唑原料药用无水乙醇溶解，活性炭吸附，过滤，冷却析晶，洗涤，干燥， 得到兰索拉唑精制品。该方法只是将兰索拉唑溶解，吸附，精制，并不能从根本 上解决兰索拉唑纯度低的问题，得到的精制品没有得到相应的提高。

兰索拉唑化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿均敏感，研究表明， 兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，因此，对于拉索拉唑的制备方法需要提 高兰索拉唑的纯度及收率，降低生产成本。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种兰索拉唑的合成方法，以 提高兰索拉唑的收率。

为此，在本发明的一种实施方式中，提供了一种兰索拉唑的合成方法，其以 由结构式(I)表示的化合物为原料，用间氯过氧苯甲酸氧化由结构式(I)表示的 化合物合成兰索拉唑，结构(I)如下：

这种由结构式(I)表示的化合物为2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶] 甲基]硫-1H-苯并咪唑。在本发明中通过采用由结构式(I)表示的化合物为原料， 用间氯过氧苯甲酸氧化由结构式(I)表示的化合物合成兰索拉唑，不但能够提高 兰索拉唑的收率，而且还能够减少兰索拉唑产品中杂质的含量。且该操作简单， 反应条件温和，是一种经济适用的合成方法。

优选地，合成兰索拉唑的步骤进一步包括：按照按摩尔比1∶1～1.5，优选1∶1～ 1.2，更优选为1∶1.2配置由结构式(I)表示的化合物和间氯过氧苯甲酸；在搅拌 条件下，将由结构式(I)表示的化合物溶解于第一溶剂中，降温，获得温度为 -10℃～5℃，优选为-5～0℃的溶液A，备用；将间氯过氧苯甲酸溶解于第二溶剂中， 获得溶液B；将溶液B边搅拌边滴加至溶液A中，滴毕，调整温度至-5℃～20℃， 反应0.5～8h，获得兰索拉唑；第一溶剂和第二溶剂相同，为乙酸乙酯、醇类、卤 代烷中的一种。其中优选为卤代烷。醇类优选为甲醇，卤代烷优选为二氯甲烷。

在这种优选的方法中，通过控制原料投料配比和反应的温度，能够降低了过 氧化的杂质砜和氧化吡啶的生成提高兰索拉唑粗品的纯度。

优选地，获得兰索拉唑的步骤进步包括：在由溶液B和溶液A混合反应0.5～8h 后的混合溶液中加入饱和碳酸钠，混合搅拌0.5～2h后，抽滤获得滤液，脱除滤液 中多余的溶剂，包括第一溶剂和第二溶剂，然后，以无水硫酸钠干燥6～20h，滤去 硫酸钠，减压蒸出溶剂后获得兰索拉唑。

更为优选地，在上述合成方法中还进一步包括提纯的步骤，提纯的步骤包括： 将所得到的兰索拉唑粗品溶解在第三溶剂中，脱色、抽滤、析晶、抽滤、洗涤、 干燥，进而得到兰索拉唑精品；其中第三溶剂为醇类、丙酮、乙酸乙酯，和其中 的一种或几种的混合，或它们与水的混合溶剂。第三溶剂优选为乙醇和水，优选 95％乙醇。

优选地，该第三溶剂为混合溶剂，采用混合溶剂能避免了用单一溶剂重结晶 收率偏低的缺点，控制重结晶温度可以有效的避免兰索拉唑热不稳定的问题，同 时避免重结晶过程中原料的分解，进而提高到药品的纯度，降低生产成本。

优选地，上述提纯的步骤中将兰索拉唑粗品加入到第三溶剂后加热温度至 25～50℃，溶解兰索拉唑粗品，保温脱色，析晶步骤的温度为-10～10℃，时间为 6～12h；干燥步骤的温度为0～45℃。

在本发明的一种实施方式中，还提供了一种合成由结构式(I)表示的化合物 的方法包括：将2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-巯基苯并 咪唑进行缩合反应合成由结构式(I)表示的化合物。

在合成由结构式(I)表示的化合物时，可采用多种方式进行原料混合，在本 申请中提供了其中两种优选方式：

方式一：将催化剂溶解在第四溶剂中，形成溶液C；将2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2- 三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑按照摩尔比1∶1～1.5加入到溶液C中， 升温至20℃～80℃，反应1～3h，得溶液D；从溶液D中获取由结构式(I)表示的 化合物；其中第四溶剂包括但不限于为醇类、卤代烷、乙酸乙酯中的一种。其中 醇类优选为甲醇，乙醇或异丙醇；卤代烷优选为二氯甲烷，第四溶剂优选为甲醇。

方式二：将催化剂溶解在第五溶剂中，形成溶液E；将2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2- 三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑以及溶液E加入到第六溶剂中，升温 至20℃～80℃，回流反应1～3h，得溶液F；从溶液F中获取由结构式(I)表示的 化合物；其中2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪 唑按摩尔比1∶1～1.5投料；第五溶剂和第六溶剂相同，为中醇类、卤代烷、乙酸 乙酯中的一种。其中醇类优选为甲醇，乙醇或异丙醇；卤代烷优选为二氯甲烷， 第五溶剂和第六溶剂优选为甲醇。

在上述两种方式中都能有利于促进2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡 啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑的反应，进而提高产率，减少杂质含量。

优选地，上述催化剂的摩尔用量为2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡 啶盐酸盐摩尔用量的2～4倍，催化剂包括但不限于甲醇钠、碳酸钠或氢氧化钠。 其中优选为甲醇钠。

在本申请中合成由结构式(I)表示的化合物时，从溶液D或F中获取由结构 式(I)表示的化合物的步骤进一步包括：将溶液D或F冷却至室温，抽滤，滤液 蒸馏脱除不少于2/3的溶剂析出固体，冷却过滤、洗涤，减压干燥至恒重，获得由 结构式(I)表示的化合物。

附图说明：

图1示出了根据本发明实施例1所制备的化合物的质谱谱图；

图2示出了根据本发明实施例1所制备的化合物的氢谱谱图；

图3示出了根据本发明实施例1所制备的化合物的碳谱谱图；以及

图4示出了根据本发明实施例1所制备的化合物的红外谱图。

具体实施方式：

下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说 明，但如下实施例以及附图仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可 以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

以下将结合实施例1-6以及对比例1和2进一步说明本申请的有益效果。

实施例1

具有结构式(I)的2-[2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶]甲基]硫-1H-苯并 咪唑的合成方法：于反应瓶中，加入1200ml无水甲醇，开启搅拌，加入105.3g (1.00mol)碳酸钠，10分钟后，加入124.3g(0.45mol)2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2- 三氟乙氧基)吡啶盐酸盐及66.75g(0.44mol)2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至63℃ 反应，反应3h后停止加热冷却至室温25℃，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约 200g，滤过，滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液减压浓缩至无液体滴出，向剩余黄 色粘稠物中加入200ml甲苯，室温25℃下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至251.2g， 继续室温25℃搅拌析晶，6h后过滤，滤饼用70ml甲苯洗涤，得134.2g类白色固 体，收率为85.0％，熔点为147.1～149.8℃。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入于2000ml乙酸乙酯，开启搅拌， 加入具有结构式(1)的化合物106g，(0.3mol)，冷却到5℃以下，滴加间氯过氧 苯甲酸69.2g(0.4mol)和乙酸乙酯(800ml)的混合溶液，滴毕，升温到20℃反 应30min，饱和碳酸钠(1000ml)洗涤，水(1500ml×2)洗涤，无水硫酸钠(30g) 干燥。蒸出乙酸乙酯至为总量的2/3，残留物-10～10℃结晶8～12h，过滤，用乙酸 乙酯(500ml)洗涤，45℃真空干燥至恒重，得兰索拉唑粗品88.7g。收率：80.1％。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中，加入兰索拉唑粗品80g，加300ml 无水乙醇，40℃加热，搅拌，使完全溶解，溶解后，加入0.8g活性炭脱色，搅拌 60分钟后，趁热抽滤，得滤液缓慢降温1小时，然后放置在-10℃环境下静置析晶 12h，抽滤，滤饼无水乙醇洗两次，45℃干燥8h，得白色结晶性粉末63.4g，收率 79.25％，熔点169.2～171.8℃(分解)。

产物分析：

将由实施例1所制备的白色结晶性粉末进行测试，测试数据如下：

如图1所示，图1中给出了由实施例1所制备的化合物的质谱谱图，质谱数 据：EI-MSm/z(％)：369(M⁺，13.4)，321(50.6)，238(100)，204(23.1)。

如图2所示，图2中给出了由实施例1所制备的化合物的氢谱谱图，氢谱数 据如如下表1中数据所示。

表1：兰索拉唑样品的氢谱数据及文献数据

由表1中数据可以有如下结构式表征。

如图3所示，图3中给出了由实施例1所制备的化合物的碳谱谱图，氢谱数 据如如下表2中数据所示。

表2：兰索拉唑的碳谱数据

样品吸收峰序号 化学位移δ/ppm 结构归属 1 10.62 14 2 60.07 8 3 64.49 15 4 107.12 12 5 112.46 6 6 119.84 3 7 122.14 16 8 122.60 4 9 123.94 5 10 125.68 10 11 134.73 7 12 143.13 2 13 148.19 13 14 151.01 9 15 154.24 11 16 161.37 1

由表2中数据可以有如下结构式表征。

如图4所示，图4中给出了由实施例1所制备的化合物的红外谱图，氢谱数 据如如下表3中数据所示。

表3：兰索拉唑的红外数据

样品λ(cm^-1) 吸收强度 振动类型和基团 3236.0 m νNH＝NH 2983.4 s νasCH-CH₃1580.7 s νC＝C C＝N芳杂环骨架 1477.0 m δCH-CH₂- 1456.4 m δasCH)-CH₃1401.6 s δsCH-CH₃1283.2，1267.1 v νCF 1174.0，1117.3 v νC-O C-O-C 1038.7，971.3 v νS＝O＝S＝O 857.6，813.9，749.8 s δCH芳杂环结构

结合上述内容可见，样品经质谱、核磁氢谱、核磁碳谱以及红外证实样品的 结构与兰索拉唑的结构相符，符合兰索拉唑的结构特征。

实施例2

具有结构式(1)的化合物的合成方法：于反应瓶中，加入无水乙醇1000ml， 开启搅拌，加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2.2.2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐110g(0.40mol)， 2-巯基苯并咪唑90g(0.60mol)和氢氧化钠60g(1.50mol)溶于乙醇800ml中， 升温回流反应2h，冷却到室温25℃，过滤，滤液蒸掉乙醇总量的2/3，析出固体， 冷却到0℃，过滤，用水、甲醇洗涤，45℃减压干燥到恒重，得类白色固体120.5g， 收率：88.5％，熔点：147.5-150.3℃。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入于2000ml乙酸乙酯，开启搅拌， 加入具有结构式(1)的化合物106g，(0.3mol)，冷却到5℃以下，滴加间氯过氧 苯甲酸69.2g(0.4mol)和乙酸乙酯(800ml)的混合溶液，滴毕，升温到20℃反 应30min，饱和碳酸钠(1000ml)洗涤，水(1500ml×2)洗涤，无水硫酸钠(30g) 干燥。蒸出乙酸乙酯至为总量的2/3，残留物4℃结晶12h，过滤，用乙酸乙酯(500ml) 洗涤，45℃真空干燥至恒重，得粗品88.7g，收率：80.1％，熔点168.5～170.5℃(分 解)。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中，加入兰索拉唑粗品80g，加1000ml 丙酮∶无水乙醇＝2∶1混合溶剂，40℃加热，搅拌，使完全溶解，溶解后，加入 0.8g活性炭脱色，搅拌60分钟后，趁热抽滤，得滤液先缓慢降温4小时，后在10℃ 环境下静置析晶6h，抽滤，滤饼无水乙醇洗两次，40℃干燥6小时，得白色结晶 性粉末68.0g，收率85.0％。

分析方法：同实施例1中方法，所制备的白色结晶性粉末为兰索拉唑。

实施例3：

具有结构式(1)的化合物的合成方法：于反应瓶中，加入无水甲醇800ml， 搅拌下缓慢加入甲醇钠86.4g(1.60mol)，开动搅拌，依次向反应瓶中加入2-氯甲 基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐110g(0.40mol)、2-巯基苯并咪唑60g (0.40mol)，40℃加热，搅拌，反应3小时。反应毕，稍冷，抽滤，得滤液，滤液 减压蒸出溶剂，残留物中加入水600mL，升温至50℃，搅拌使固体全部溶解，室 温冷却至。抽滤，滤饼用水洗三次，50℃减压干燥白色固体121.2g，收率85.3％， 熔点：148-151℃。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入甲醇1000ml，加入具有结构式 (1)的化合物280g(0.78mol)，搅拌使分散均匀，控温-5℃～0℃，滴加溶有间氯 过氧苯甲酸134g(0.78mol)的甲醇溶液，缓慢滴加，滴毕后温度控制在-5℃继续 搅拌8小时(TLC监测)。反应毕，加入碳酸钠饱和溶液600mL，剧烈搅拌1小时 后，抽滤，蒸出甲醇，抽滤，得棕色固体200.5g，收率71.2％。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中加，加入兰索拉唑粗品80g，加2000ml 乙酸乙酯，加热至回流，使完全溶解，溶解后，加入0.8g活性炭脱色，搅拌30分 钟后，趁热抽滤，滤液在-10℃环境下静置析晶12h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤 两次，30℃干燥12h，得白色结晶性粉末56.9g，收率71.1％。

分析方法：同实施例1中方法，所制备的白色结晶性粉末为兰索拉唑。

实施例4

具有结构式(1)的化合物的合成方法：于反应瓶中，加入无水甲醇1000ml， 搅拌下缓慢加入甲醇钠43.2g(0.80mol)，开动搅拌，依次向反应瓶中加入110g (0.40mol)2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐、2-巯基苯并咪唑 60g(0.40mol)，40℃加热，搅拌，反应5小时。反应毕，稍冷，抽滤，得滤液， 滤液减压蒸出溶剂，残留物中加入水600ml，升温至50℃，搅拌使固体全部溶解， 室温冷却至室温。抽滤，滤饼用水洗三次，产品50℃减压干燥得白色固体101.6g， 收率71.5％。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入氯仿2000ml，加入具有结构式 (1)的化合物280g(0.78mol)，搅拌使分散均匀，控温0℃～-5℃，滴加间氯过氧 苯甲酸140g(0.81mol)的氯仿溶液缓慢滴加，滴毕后温度控制在0℃～-5℃继续搅 拌5小时。反应毕，加入碳酸钠饱和溶液600mL，剧烈搅拌1小试后抽滤，滤饼 弃去。得滤液用氯仿萃取三次，合并有机层，水洗3次，得有机层，加入适量无 水硫酸钠干燥过夜，滤去硫酸钠，减压蒸出溶剂，50℃减压干燥固体260.1g，收 率90.3％。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中加入兰索拉唑粗品80g，加 300～1000ml95％乙醇，50℃加热，使完全溶解，溶解后，加入0.8g活性炭脱色， 搅拌50分钟后，趁热抽滤，得滤液在0℃环境下静置析晶8h，抽滤，滤饼95％乙 醇洗涤两次，30℃干燥8～12h，得白色结晶性粉末71.6g，收率89.5％。

分析方法：同实施例1中方法，所制备的白色结晶性粉末为兰索拉唑。

实施例5

具有结构式(1)的化合物的合成方法：于反应瓶中，加入无水甲醇800ml， 搅拌下缓慢加入甲醇钠21.6g(0.4mol)，开动搅拌，依次向反应瓶中加入110g (0.40mol)2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐、2-巯基苯并咪唑 60g(0.40mol)，加热至回流，搅拌，反应3小时。反应毕，稍冷，抽滤，得滤液， 滤液减压蒸出溶剂，残留物中加入水600mL，升温至50℃，搅拌使固体全部溶解， 室温冷却至室温。抽滤，滤饼用水洗三次，50℃减压干燥得白色固体94.4g，收 率66.5％。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入二氯甲烷2000ml，加入具有结 构式(1)的化合物280g(0.78mol)，搅拌使分散均匀，控温-5℃～10℃，滴加间氯 过氧苯甲酸268g(1.56mol)的二氯甲烷溶液，缓慢滴加，滴毕后温度控制在-3℃ 继续搅拌4～8小时(TLC监测)。反应毕，加入碳酸钠饱和溶液600mL，剧烈搅拌1 小时后抽滤，滤饼弃去。得滤液用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，水洗3次， 得有机层，加入适量无水硫酸钠干燥过夜，滤去硫酸钠，减压蒸出溶剂，得固体 250.2g，收率87.5％。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中，加入兰索拉唑粗品200g，加 3000ml95％乙醇，40℃加热，搅拌，使完全溶解，溶解后，加入5g活性炭脱色， 用0.45μm滤膜过滤，得滤液搅拌40分钟后，自然冷却，放置在-10℃环境下静置 析晶10h，抽滤，滤饼无水乙醇洗两次，40℃干燥10小时，得白色结晶性粉末183.4g， 收率91.7％。

分析方法：同实施例1中方法，所制备的白色结晶性粉末为兰索拉唑。

实施例6

具有结构式(1)的化合物的合成方法：于反应瓶中，加入无水甲醇800ml， 搅拌下缓慢加入甲醇钠129.6g(2.4mol)，搅拌，使分散均匀，依次向反应瓶中加 入110g(0.40mol)2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐、2-巯基苯 并咪唑60g(0.40mol)，加热至回流，搅拌，反应3小时。反应毕，稍冷，抽滤， 得滤液，滤液减压蒸出溶剂，残留物中加入水400mL，升温至50℃，搅拌使固体 全部溶解，室温冷却4小时。抽滤，滤饼用水洗三次，40℃减压干燥得白色固体 138.1g，收率97.2％，熔点147-149℃

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入于2000ml乙酸乙酯，开启搅拌， 加入具有结构式(1)的化合物106g，(0.3mol)，冷却到5℃以下，滴加间氯过氧 苯甲酸69.2g(0.4mol)和乙酸乙酯(800ml)的混合溶液，滴毕，升温到20℃反 应30min，饱和碳酸钠(1000ml)洗涤，水(1500ml×2)洗涤，无水硫酸钠(30g) 干燥。蒸出乙酸乙酯至为总量的2/3，残留物4℃结晶12h，过滤，用乙酸乙酯(500ml) 洗涤，45℃真空干燥至恒重，得粗品88.7g，收率：80.1％，熔点168.7～171.5℃(分 解)。

兰索拉唑粗品的提纯方法：于反应瓶中，加入兰索拉唑粗品80g，加1000ml 丙酮∶无水乙醇＝2∶1混合溶剂，40℃加热，搅拌，使完全溶解，溶解后，加入 0.8g活性炭脱色，搅拌60分钟后，趁热抽滤，得滤液先缓慢降温4小时，后在10℃ 环境下静置析晶6h，抽滤，滤饼无水乙醇洗两次，40℃干燥6小时，得白色结晶 性粉末68.0g，收率85.0％。

分析方法：同实施例1中方法，所制备的白色结晶性粉末为兰索拉唑。

对比例1

将40g(0.108mol)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]-甲基]硫基]-1H-苯 并咪唑水合物在室温下溶于120ml1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，然后加入 0.263g(1.077mmol)三异丙基氧化钒(V)，然后将反应冷却至0-5℃。悬浮 12.96g(0.138mol)过氧化氢的尿素加合物(任选分次地)并将反应在0-10℃的温度进 行半小时，然后在10-15℃的温度进行直到反应完成。反应结束后，加入5ml三乙 胺和5.68g五水合硫代硫酸钠在6ml水中的溶液。使用水(280ml，20±5℃)沉淀并 过滤产物，得到48.3g湿兰索拉唑。

将48.3g湿兰索拉唑溶于80ml1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和5ml三乙胺中，冷 却到15℃并将产物用240ml水沉淀。将悬浮液搅拌4-10小时并过滤以得到34.9g 湿兰索拉唑。将湿结晶产物悬浮在用三乙胺处理的200ml水中而将pH调节至9-10。 将悬浮液冷却至15℃，在集所得晶体并在40℃减压干燥而得到26.6g兰索拉唑。 收率66.7％。

对比例2：

于反应瓶中，加入1200ml无水甲醇，开启搅拌，加入106g(1.00mol)碳酸 钠，10分钟后，加入124.3g(0.45mol)2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基) 吡啶盐酸盐及66.75g(0.44mol)2-巯基-苯并咪唑，加完后加热至63℃反应，反应 3h后停止加热冷却至室温25℃，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至约200g，滤过， 滤饼用少量无水甲醇洗涤，滤液减压浓缩至无液体滴出，向剩余黄色粘稠物中加 入200ml甲苯，室温25℃下搅拌至浑浊，将溶液减压浓缩至251.2g，继续室温25℃ 搅拌析晶，6h后过滤，滤饼用70ml甲苯洗涤，得132.5g类白色固体，收率为84.7％， 熔点为147.3～151.0℃。

兰索拉唑粗品的合成方法：于反应瓶中，加入于2000ml乙酸乙酯，开启搅拌， 加入具有结构式(1)的化合物106g，(0.3mol)，冷却到5℃以下，滴加间氯过氧 苯甲酸69.2g(0.4mol)和乙酸乙酯(800ml)的混合溶液，滴毕，升温到20℃反 应30min，饱和碳酸钠(1000ml)洗涤，水(1500ml×2)洗涤，无水硫酸钠(30g) 干燥。蒸出乙酸乙酯至为总量的2/3，残留物-10～10℃结晶8～12h，过滤，用乙酸 乙酯(500ml)洗涤，45℃真空干燥至恒重，得兰索拉唑粗品86.7g。收率：78.2％。

兰索拉唑粗品的提纯方法：取兰索拉唑样品85g，在45℃条件下，加入10g 活性炭，搅拌5分钟，趁热抽滤，然后将溶液放置在-10℃的冷冻室，冷冻2小时， 抽滤至干，滤饼用10℃的无水乙醇100g淋洗至干，得到79.5g湿重的白色固体， 将得到的白色固体在烘箱中40℃下干燥4小时，干燥中间断的翻动固体，至恒重， 得到72.2g白色固体，收率为84.9％。

测试：

将实施例1-6所合成得到的兰索拉唑和对比例1和2所合成的兰索拉唑进行检 验，所用方法如下：

含量测定方法：避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录 VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺 -磷酸(700∶300∶5∶15)用磷酸溶液(1→10)调节pH值为7.3为流动相；检测 波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000。

测定法：取原料药，精密称定50mg，置25mL棕色中，用流动相稀释至刻度， 摇匀，精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量 (对品购自中国药品生物制品检定所)。同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

有关物质测定方法：避光操作。取原料，精密称取兰索拉唑50mg，置25mL 棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用0.5μm 的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加流 动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μL， 注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的 20％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，计 算有关物质含量。

本发明实施例与对比例结果如表4所示：

表4实施例和对比例兰索拉唑的含量和有关物质

  含量(％) 有关物质(％) 实施例1 99.33 0.31 实施例2 99.43 0.38 实施例3 99.56 0.30 实施例4 99.38 0.46 实施例5 99.82 0.21

实施例6 99.79 0.26 对比例1 98.91 0.83 对比例2 99.14 0.67 对照品 99.45 0.42

本发明合成的样品与对比实例作比较，按照该方法合成的兰索拉唑操作简单， 收率较高，纯度较好，产品纯度优于对比例及对照品，是一种经济适用的合成方 法。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技 术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所 作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。