用于鼻内施用的具有橄榄提取物(羟基酪醇)和啤酒花提取物(黄腐酚)的药物组合物

摘要

本发明涉及用于鼻内施用的含有羟基酪醇（橄榄提取物）和黄腐酚（啤酒花提取物）作为活性物质的药物组合物，特别是处于用于感冒的预防性和/或治愈性治疗的鼻用喷雾剂的形式。

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗氧化剂的药物组合物，特别是在病毒性、过敏性和血管运动性鼻炎的 情况下用于局部治疗症状。由于粘膜的肿胀和分泌物产生的减少，该组合物导致鼻呼吸的自 由。

背景技术

鼻炎是鼻腔粘膜的急性或慢性炎症，它可以有各种诱因。

在病毒性鼻炎的情况下，鼻腔粘膜与在粘膜的表面上的病毒反应并触发免疫反应。痰和 液体的产生增加试图冲掉入侵者。同时，增加血液循环-伴随着粘膜的肿胀–意味着召唤 免疫细胞以旨在使入侵的病毒无害。病毒性鼻炎可以对免疫系统造成严重压力，严重削弱身 体。通常病毒损害粘膜的表面，导致炎症，持续数天。已知氧自由基（oxygen radicals）（ROS “活性氧（reactive oxygen species）”）在炎症过程中发挥了显著的作用。

如果不断刺激或损害鼻腔粘膜很长一段时间，它不再正常工作，而不断产生过多的液体 和痰。在已知为血管舒缩性鼻炎（血管运动性鼻炎）或鼻高反应性的情况下，鼻子持续流鼻 涕。往往没有明显的理由，但有轻微的刺激，如寒冷或干燥的空气，鼻子开始流很多鼻涕， 有时甚至开始肿胀。鼻腔冲洗和滋润可以有帮助，但潜在的炎症常常必须用可的松喷雾剂治 疗。如在病毒性鼻炎的情况下提到的，已知氧自由基在炎症过程中发挥作用。

如哮喘、鼻炎、湿疹等过敏性疾病在工业化国家和发展中国家中正在以流行的形式发生。 季节性过敏性鼻炎患者的数量每年都在增加。在工业化社会，过敏性鼻炎（花粉热）是最常 见的免疫功能紊乱，影响到大约30％的成年人和高达40％的儿童。季节性过敏性鼻炎在春天 或夏天由树、草和杂草的花粉引起，而慢性过敏往往是源于国内的过敏原，如尘螨、霉菌、 动物毛、以及环境因素，如粉尘和臭氧。过敏性疾病通常用抗组胺药、皮质类固醇激素和其 它化学物质治疗。然而，这些药物有副作用，主要是如果它们在相对长的时间内必须服用， 这是过敏性疾病的情况。

关于病理生理学，应该指出环境过敏原通过表面蛋白刺激鼻腔粘膜的T-细胞淋巴细胞， 反过来，这些通过白介素作为信号分子激活嗜碱性细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞和肥大细胞。 过敏患者具有抗过敏原的免疫球蛋白E（IgE）抗体的遗传诱导的增加的产率。IgE对鼻腔粘 膜中的肥大细胞的特异性受体有很强的亲和力。该接触是用于一些调节子和细胞因子的表达 的信号，它们-单独可区分-立刻或延迟触发局部的临床明显的炎症迹象并继而导致鼻腔粘 膜的白细胞浸润。传统的治疗方法也是基于这些免疫学方面的知识：调节子抑制剂（抗组胺 药）、肥大细胞稳定剂（色甘酸盐）、过敏原特异性免疫治疗（脱敏疗法）、抗IgE治疗、肾上 腺皮质激素。

近年来，过量的自由的氧自由基（ROS）视为过敏性鼻炎的发病机制的各个步骤的驱动 电机的迹象已变得越来越普遍。花粉粒早在第一次接触鼻腔粘膜时在几分钟之内酶法产生大 量的活性氧。已知主要的嗜酸性白细胞，过敏性鼻炎的最频繁的效应细胞，由肥大细胞表达 的信号分子嗜酸细胞活化趋化因子刺激，以过度释放ROS。由于ROS和身体自身的信号提示 NO（一氧化二氮，氧化一氮）的侵害性的反应产物过氧亚硝酸盐（peroxynitrite）（RNS“活 性氮（reactive nitrogen species）”）的二次形成，该二次ROS的产生进一步刺激粘膜的过敏性 炎症反应，显着降低纤毛运动频率和促进慢性痛苦。

因此，作为过敏症患者对过敏原的免疫反应的侵害性的ROS的过度释放导致替代治疗方 法的发展。目的是通过使用抗氧化剂抑制过敏性反应，而与过敏原的类型无关，即非特异性 地。

已知植物提取物含有不同的抗氧化剂。这些表现出广谱的生物活性。据文献报道，这些 提取物可用于与氧化应激相关的各种疾病的支持疗法。引用的疾病是例如癌症、糖尿病、皮 肤疾病、炎症性疾病、病毒和细菌感染或哮喘。植物提取物的使用主要以口服剂的形式出现。 因此需要相对高的剂量，治疗必须在相对长的时期内进行，以实现相应的效果。事实上，抗 氧化的活性植物提取物，其在许多情况下从传统亚洲医学了解到，已证明是可靠的抗过敏原。 然而，这些植物药物只在口服后相当长的时间后是有活性的。以这种方式，季节性的、急性 的过敏性攻击几乎不受影响。

在鼻腔粘膜的炎症的情况下，ROS或RNS可以作为各种各样的作用机制的一部分发挥 作用。因此，本发明的目的在于提供一种药物组合物，其与病理生理机制的最佳大部分具有 拮抗作用。进一步的目的和优点从以下的说明产生。

发明内容

由于涉及鼻腔粘膜炎症发展的ROS或RNS参与的机制不能全部由单一的植物来源的分 子结构所拮抗，方法是采用组合特别选择的分子。

已经发现，含有羟基酪醇（hydroxytyrosol）和黄腐酚（xanthohumol）作为活性成分的药 物组合物在粘膜的炎症的情况下产生令人惊讶的强烈的、积极的影响。“活性成分”在这方面 优选用于指以药物活性浓度存在并优选用于药物作用目的而加入的物质。

因此，所述组合物特别适用于鼻炎的预防性和/或治愈性治疗以及特别适用于使用在病毒 性、过敏性或血管运动性鼻炎中。

如在本文中描述的组合物用于使用作为药物，特别是用于治疗鼻炎，优选病毒性、过敏 性或血管运动性鼻炎，是有利的。如在本文中描述的组合物的用途还优选用于制备药物，特 别是用于所描述的鼻炎的治疗。

组合物还应该有利地适用于使用在儿童和/或婴儿中。为此，它优选不含或基本不含可吸 收的、作用于血管的物质。

期望采用根据本发明的组合物实现最佳长活性持续时间和短治疗时间。已经发现，这可 以通过局部特别是在鼻子中施用带来。因此，组合物特别优选处于局部施用的形式，更精确 地，有利地的处于液体制剂的形式和/或处于用于鼻内施用的制剂（例如滴剂、溶液、喷雾剂， 计量喷雾剂）的形式。鼻喷雾剂、滴鼻剂或鼻膏是特别优选的，因为已经发现，抗氧化剂局 部施用到鼻子中对特别是过敏性鼻炎以及已经描述的其它类型的鼻炎的症状具有快速、高度 减轻的效果。

当选择合适的分子时，应该注意鼻腔粘膜的炎症由大量各种各样的ROS/RNS行为触发， 它们无法由单一分子结构全部拮抗。因此，选择性选择的活性成分的组合的目的在于在发炎 粘膜中拮抗病理生理的ROS/RNS行为的整个范围-或它们的至少一个主要部分。这通过羟基 酪醇和黄腐酚的组合实现。

羟基酪醇

羟基酪醇是例如冷榨橄榄油的一个组分。这个邻苯二酚结构是用于抵抗ROS组分过氧化 氢自由基、羟基自由基和主要抵抗过氧亚硝酸盐（RNS）的强抗氧化活性的先决条件。羟基 酪醇以这种方式防止鼻腔粘膜炎症的慢性。羟基酪醇具有最高的描述分子的抗氧化能力的 ORAC值。

黄腐酚

黄腐酚是高度抗氧化的多酚，可以在例如啤酒花提取物中找到。如在文献中描述的，它 阻断ROS诱导的包括组胺的调节子从嗜碱性细胞和肥大细胞释放。与此相反，治疗的抗组胺 药作为“常规的”调节子抑制剂结合鼻腔粘膜的组胺特异性受体。

因此黄腐酚防止调节子的ROS诱导的表达，而羟基酪醇捕获已经释放的ROS自由基。 因此，根据本发明，具有不同作用原理的两个特定的抗氧化剂组合。它们的组合导致显著超 过任何两种抗氧化剂组合的预期效果的协同效果。实际上，病毒性、血管伸缩性和过敏性鼻 炎可以用包括所述活性成分的药物组合物进行治疗。

还已经发现，根据本发明的组合物，如果它还包含反转醇（reservatol）和/或番茄红素 （lycopene）作为活性成分，是特别有利的，反转醇是特别优选的。

反转醇

反转醇在红葡萄的果皮和果核中作为植物抗毒素发现，因此在红酒本身中发现。它可靠 地拮抗ROS的超氧自由基成分，如已知的，以通常抑制炎症的方式通过抑制前列腺素的产生 和环氧合酶-2的活性起作用。

番茄红素也是自由基清除剂，特别是过氧自由基和过氧亚硝酸盐的自由基清除剂。它也 被描述为用于单重态氧的淬灭剂。这是例如光吸收过程中由于光化学反应形成的，并且是高 活性的。它可以氧化蛋白质中不同的氨基酸、核酸以及不饱和脂肪酸。在此淬火反应期间， 番茄红素是没有化学转化的，可用于进一步的淬火工艺。番茄红素的猝灭速率大约是α-生育 酚的100倍。

反转醇和番茄红素的存在的特别优点是基于以下事实，即甚至更加广泛范围的涉及ROS 和RNS的病理生理机制在发炎的鼻腔粘膜中被拮抗。

综上，应该说，羟基酪醇、黄腐酚和优选地还有反转醇和/或番茄红素的组合，通过大量 作用机制的影响，导致在ROS和RNS依赖的对鼻腔粘膜的损害中令人惊讶地强烈检少，并 且，更准确地，在病毒性、血管运动性或过敏性鼻炎（特别是I型过敏）的情况下。这特别 适用于活性成分组合的局部施用。

相应的活性成分（黄腐酚、羟基酪醇、反转醇、番茄红素）的名称应优选也用于包括在 体内转化成各自的活性成分和/或转化成其生物活性形式的物质。

根据一个优选的具体实施例，在根据本发明的组合物中的一个或多个所述活性成分是完 全或部分源于生物的。药物组合物中的所有所述活性成分是有利地源于生物的，以及，更精 确地，优选完全或基本上完全源于生物的。

根据一个进一步地优选的具体实施例，选择和组合的抗氧化的活性分子或活性成分应该 是有用的植物的组分或从它们得到。其良好的耐受性由成千上万年的使用所证明。以这种方 式，可以保持低的副作用的风险。此外，良好的耐受性也可以以这种方式来实现，而无需活 性成分必须以高纯度提供。

根据本发明的组合物有利地其特征在于一个或多个，优选所有的，所述活性成分作为植 物提取物的一部分存在于或者以植物提取物的形式添加到组合物（如果有的话）中。

基于各自的植物提取物的重量，各自的活性成分在各自的植物提取物中的浓度优选至少 5％，特别优选至少10％，特别是至少20％。优选的最高浓度是50％，优选40％，特别是 30％。

细节以百分比给出的地方，暗指重量作为参考值，是指重量百分比（％）。

基于组合物的重量，各自的植物提取物在组合物中的浓度有利地分别是0.05-5％，特别 优选0.08-2％，特别是0.1-0.5％。

优选的浓度可以依赖于所用的提取物，可以使用植物提取物和富集的植物提取物。因此， 上面给出的有关活性成分在植物提取物中或植物提取物在组合物中的浓度的细节应该适用于 单独的活性成分或植物提取物，以及它们的任何期望的组合。

植物提取物优选地是下列提取物的一个或多个：啤酒花提取物、橄榄提取物、葡萄提取 物（特别是葡萄籽提取物）、和番茄提取物。

植物提取物可以以不同的形式存在于组合物中和/或在组合物的生产过程中以不同的形 式使用或添加。优选的是：水或油的植物提取物，以及标准化的植物提取物的溶液（例如标 准化的啤酒花、橄榄油、葡萄和/或番茄提取物）。橄榄提取物因为高羟基酪醇含量和良好的 水溶解性优选以液体形式使用。

而且，用上述提取物制成的脂质体制剂或用上述提取物制成的乳液，特别是纳米乳液， 是特别感兴趣的。因此，根据一个优选的变体（添加提取物后），组合物是处于脂质体制剂或 乳液的形式。

“脂质体制剂”优选用于指采用从脂膜形成的大小在约20和几百纳米之间的球形颗粒 的制剂。一个或多个所述活性成分有利地完全或部分位于颗粒中。存在于组合物中的大多数 所述活性成分优选地位于颗粒中。

“纳米乳液”优选地用于指胶体分散体系，它包括与脂质体的那些颗粒可比的在20-300 纳米范围内的颗粒大小。如在脂质体的情况下，纳米乳液的边界可以包括磷脂。一个或多个 所述活性成分有利地完全或部分位于颗粒中。在这种情况下，存在于组合物中的大多数所述 活性成分优选地位于颗粒中。

优选使用下列提取物（重量％）：

-啤酒花提取物，例如，来自SAAZ啤酒花颗粒。理想使用富含黄腐酚的啤酒花提取物 （至少15％，优选至少20％的黄腐酚）。

-橄榄提取物，具有至少15％，优选至少40％的羟基酪醇。

-葡萄提取物，具有至少5％，优选至少10％的反转醇。

-番茄提取物，具有至少5％，优选至少10％的番茄红素。

一个或多个不同的所述类型的提取物（例如两个不同的葡萄籽提取物）可以分别存在于 组合物中。此外具有抗氧化剂及其富集形式的其它植物提取物可以存在组合物中。

提取物可以根据本领域技术人员已知的制备方法，在具有溶剂例如水、醇（乙醇、2-丙 醇）、丙酮等和其混合物的变化的组合物中，在环境温度至100℃的温度，采用温和至剧烈的 混合或通过过滤，在常压或高压下从10分钟内至48小时来获得。可以进行另外的浓缩步骤， 以富集与疗效有关的组分。

提取物优选通过专门开发的方法制备。例如啤酒花提取物有利地通过用压缩CO₂两段式 提取得到，橄榄提取物通过热水提取获得。这些是本领域技术人员已知的方法并描述在专利 中。但是，根据本发明的一个特别优选的具体实施例，使用液体的橄榄提取物。

如上所述，组合物可以处于脂质体制剂或乳液的形式。除了所述植物提取物外，纳米乳 液或脂质体制剂优选包含成膜分子和助乳化剂。

能够形成两层系统（称为双层，特别是脂质双层）的物质有利地使用作为成膜分子。磷 脂优选使用作为成膜分子，其成为水合或部分水合的磷脂，是可能的。优选使用天然得到的 或合成生产的卵磷脂。这可以通过例如从大豆或鸡蛋获得。

优选的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂 酰丝氨酸和鞘磷脂。酰基侧链可以是饱和的或不饱和的，优选具有12至22个，特别优选14 至18个碳原子。

进一步地形成脂质体的膜脂如糖脂、神经酰胺、神经节苷脂和/或脑苷脂可以用来代替或 部分代替磷脂。

脂质可以源自或从天然来源，如植物、动物或微生物获得或合成生产。这些也包括单酰 磷脂，其可以从聚乙二醇（PEG）获得，例如PEG化的单酰磷脂酰乙醇胺（即通过连接PEG 链产生）。

根据一个特别优选的具体实施例，具有下列结构式的磷脂使用作为成膜化合物

其中

R1=C₁₀-C₂₀的酰基，

R2=氢或C₁₀-C₂₀的酰基，

R3=氢或2-三甲氨基-1-乙基或2-氨基-1-乙基或未取代的C₁-C₅的烷基、或一个或多个羧 基取代的烷基、羟基或C₁-C₅的氨基、或肌醇基或甘油基或所述化合物的盐。

C₁₀-C₂₀的酰基优选是具有偶数的碳原子的C₁₀-C₂₀的直链烷酰基或包括一个或多个双键 和偶数的碳原子的C₁₀-C₂₀的直链烷酰基。具有偶数个碳原子的直链烷酰基是例如正十二烷酰 基，正十四烷酰基，正十六烷酰基或正十八烷酰基。具有一个双键和偶数的碳原子的C₁₀-C₂₀的直链烷酰基是例如6-顺式-或6-反式-、9-顺式-或9-反式-十二烷酰基，-十四烷酰基，十六 烷酰基、十八烷酰基或-icosenoyl，特别是9-顺式-十八烷酰基（油酰基）和9,12-顺式-十八碳 二烯酰基或9,12,15-顺式-十八碳三烯酰基。

具有上述结构式的磷脂，其中R3是2-三甲氨基-1-乙基，称为卵磷脂，具有上述结构式 的磷脂，其中R3是2-氨基-1-乙基，也称为脑磷脂。天然存在的具有不同的或相同的酰基的 脑磷脂或卵磷脂或其混合物是特别合适的。

基于整个组合物的重量，成膜组分优选以0.1-30％优选5-10％的浓度存在。

因此，组合物优选包含成膜分子和助乳化剂。但是，组合物还可以包含多个不同类型的 成膜分子和/或多个不同类型的助乳化剂。

下面的助乳化剂之一或两个或更多的助乳化剂的混合物之一，如下面列出的，可以有利 地使用用作乳化剂：脂肪酸的碱金属、铵或铵盐，例如锂、钠、钾、铵、三乙胺、乙醇胺、 二乙醇胺或三乙醇胺盐。钠、钾或铵（NR₁R₂R₃）盐是优选的，其中R1，R2和R3有利地彼 此独立地表示下列取代基：氢；C₁-C₄的烷基或C₁-C₄的羟烷基；异山梨醇二甲醚；烷基硫 酸盐如十二烷基硫酸钠；胆汁酸的盐，例如胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠；脱水山梨糖醇 的部分脂肪酸酯，如山梨糖醇酐单月桂酸酯；蔗糖酯，如蔗糖单月桂酸酯；仅用脂肪酸部分 酯化的甘油酯，例如月桂酸单甘油酯；肪酸酯的聚甘油脂；肪酸酯的丙二醇脂；脂肪酸的乳 酸酯，例如硬脂酰-乳酰基-2-乳酸钠；蛋白，如酪蛋白。

聚氧乙烯型的乳化剂是特别优选的。这类乳化剂的例子是：聚乙氧基（即，具有乙烯结 合单位）脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如聚山梨酯80；聚乙氧基维生素E衍生物，如维生素E聚 乙二醇-1000-琥珀酸酯；用脂肪酸部分酯化的聚乙氧基甘油酯，如二甘醇单硬脂酸酯；聚乙 氧基烃；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，如泊洛沙姆188。

基于整个组合物的重量（总重量），乳化剂有利地以0.5-30％，优选0.75-10％，特别是 1-5％的浓度存在组合物中。

根据本发明的组合物可以使用在局部施用中，以辅助治疗病毒性、血管运动性或过敏性 鼻炎或用于病毒性、血管运动性或过敏性鼻炎的预防。优选在第一症状出现前或紧接其后施 用。但是，在现有的鼻炎的情况下，也显示组合物的用途。药剂优选以鼻用喷雾剂的形式施 用。但是，药剂也可以使用用于支持其它治疗。

综上，公开了下列内容：

1）药物组合物，含有羟基酪醇和黄腐酚作为活性成分。

2）根据第1）点所述的组合物用于预防和/或治愈性治疗鼻炎的症状，特别是病毒性、过 敏性和/或血管运动性鼻炎的症状。

3）根据第1）点或第2）点所述的组合物处于用于鼻内施用的制剂的形式，优选处于喷 雾剂的形式。

4）根据第1）点至第3）点任一所述的组合物，其中它还包含反转醇和/或番茄红素作为 活性成分。

5）根据第1）点至第4）点任一所述的组合物，其中一个或多个活性成分是源于生物的。

6）根据第1）点至第5）点任一所述的组合物，其中组合物中的一个或多个活性成分处 于植物提取物的组分的形式，

-其中，基于各自的植物提取物的重量，各自的活性成分在各自的植物提取物中的浓度 优选至少5％，特别优选至少10％，特别是至少20％，和

-其中，基于组合物的重量，各自的植物提取物在组合物中的浓度优选地分别是0.05-5％， 特别优选0.08-2％，特别是0.1-0.5％。

7）根据第6）点所述的组合物，其中植物提取物是下列提取物的一个或多个：啤酒花提 取物、橄榄提取物、葡萄提取物、番茄提取物。

8）根据第1）点至第7）点任一所述的组合物，其中它包含成膜分子和助乳化剂。

9）根据第1）点至第4）点任一所述的组合物，其中它包含作为橄榄提取物的组分的活 性成分羟基酪醇和作为啤酒花提取物的组分的活性成分黄腐酚。

10）根据第9）点所述的组合物，其中橄榄提取物以液体形式使用。

11）根据第1）点至第10）点任一所述的组合物，其中它适于使用在儿童和/或婴儿中， 其中为此，优选不含可吸收的、作用于血管的物质。

具体实施方式

下面借助实施例对本发明进行描述，这些是优选的具体实施例。

例1（组合物）

水 87% 丙二醇 10% 乳化剂 2.5% 啤酒花提取物 0.3% 橄榄提取物 0.2%

例2（组合物）

水 86.5% 丙二醇 10% 乳化剂 3% 啤酒花提取物 0.2% 橄榄提取物 0.3%

例3（组合物）

水 94% 泛醇 4.5% 天然防腐剂 0.5% 橄榄提取物 0.5% 啤酒花提取物 0.5%

例4（组合物）

水 86.5% 丙二醇 10% 乳化剂 2.5% 啤酒花提取物 0.2% 橄榄提取物 0.3% 番茄提取物 0.5%

例5（组合物）

水 86% 丙二醇 10% 乳化剂 3% 啤酒花提取物 0.3% 橄榄提取物 0.3% 番茄提取物 0.4%

在例1至5中，例如聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯、乙氧基脂肪醇、脂肪醇烷氧化物、蓖 麻油或乙氧基异山梨醇二甲醚使用用作乳化剂。

例6（用于鼻膏的制剂）

水、丙二醇、氢化花生、鲸蜡醇、聚山梨酯60、植物提取物（例如，0.2％橄榄提取物+0.2％ 啤酒花提取物或0.2％橄榄提取物+0.5％葡萄籽提取物+0.2％啤酒花提取物）。

其它软膏基也可以使用用于用所述植物提取物制备鼻膏。

例7（纳米乳液和脂质体制剂的制备）

制备以这样的方式发生，以便乳化剂和植物提取物混合以形成均匀的液相。这可以在环 境温度下通过加热发生。磷脂可能在增溶剂例如乙醇的帮助下溶解在这个液相中。形成均匀 溶液，用水稀释，以便植物提取物的所需浓度在溶液中实现。