一种用于神经退行性疾病领域的PET显像剂THK523前体的合成方法

摘要

本发明公开了一种用于神经退行性疾病领域的PET显像剂THK523前体的合成方法，步骤为：惰性气体保护下，4-硝基肉桂醛和对甲氧基苯乙胺及浓盐酸，于100-180℃反应，得到化合物1；将化合物1和HBr水溶液于100-180℃反应，得化合物2；惰性气体保护下，将化合物2、ROCH

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及的是一种用于神经退行性疾病领域的新型PET药物 前体化合物4-(6-(2-对甲苯磺酸乙酯基)氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基苯胺的合成。

背景技术

神经分子影像是当前核医学领域的前沿与热点，尤其是以正电子发射计算机断层摄影 (positron emission tomography，PET)为代表的核医学分子影像技术为药物的快速研发提供了 一个崭新的、强有力的高技术平台。应用放射性示踪剂进行中枢神经系统的显像研究，可以 研究神经系统疾病的发生、发展机理，选择、确立治疗方案，还可以为治疗药物的研制提供 指导。目前对神经退行性疾病的诊断主要根据临床症状并排除其他疾病，由于症状的非特异 性、程度评价的主观性及心理学、脑电图、CT、MRI没有特异性，使诊断缺乏准确性，最 主要还有不能早期诊断^[1]。

Tau是一种微管相关蛋白，由位于17号染色体上的MAPT基因编码,主要分布于轴突中 ^[2]，在某些情况下，当Tau蛋白由于自身突变或转录后修饰异常，会引起异常Tau聚集而导致 神经元凋亡，从而直接参与许多神经退行性疾病的发生发展过程，如人类的AD、伴有帕金森 病的额颞叶痴呆（FTDP-17）病、进行性核上性麻痹、皮克氏病（Pick’s disease，PD）、牛 的海绵状脑病（Bovine spongiform encephalopathy，BSE）等^[3].正电子药物[¹⁸F]-THK523(其 前体和标准品的结构见图1)作为一种目前唯一报道的tau蛋白显像剂，靶向tau蛋白的¹⁸F标记 的分子显像探针^[4],通过神经影像显像可以活体、定量、客观分析tau蛋白体内变化，从而为tau 病变引起的神经退行性疾病进行早期诊断和治疗,并提供一些基础理论依据及新的思路。

发明内容

本发明提供用于神经退行性疾病领域的PET显像剂THK523前体的制备方法，即4-(6-(2- 对甲苯磺酸乙酯基)氧基-2-喹啉基)-N-叔丁氧羰基苯胺的制备方法，本方法的制备方法是一种 全新的合成路线，步骤简单，反应温和。

对于PET显像剂THK523的前体的合成鲜有报道,本专利涉及该前体的合成方法，合成路线 如下

R=TMS（三甲基硅烷基）、TBS（叔丁基二甲基硅基）、TBDPS（叔丁基二苯基硅基）、MOM （甲氧甲基）、MEM（甲氧基乙氧基甲基）、THP（四氢吡喃基）、Ac（乙酰基）、Bz（苯 甲酰基）、Bn（苄基）

上述反应中所述的碱类物质或者调碱试剂或者无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种。

所述非质子溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙 醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺或者它 们的混合物。

所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。所 述的良溶剂是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；不良溶剂为低碳链烷烃类。

有益效果：

本发明步骤简单，反应条件温和。

附图说明：

图1化合物7THK的核磁谱图

具体实施方式

以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，有助于理解本发明，但并不限制 本发明内。

实施例1

（1）氮气保护下，将4-硝基肉桂醛（20g）、对甲氧基苯乙胺（25g）及浓HCl（70mL）混合 投入反应瓶中，于140℃回流反应3h，反应完全，将反应液倒入冰水中加入氨水调PH至8， 加入乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，干燥，抽滤，旋干，以正己烷：二氯甲烷=1:1柱层 析得8.8g化合物1，产率28%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.30-8.40(m,4H),8.18(d,1H,J=9.3Hz),8.08 (d,1H,J=9.3Hz),7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.43(dd,1H,J=8.3,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz);¹H NMR(300MHz, CDCl₃)δ8.30-8.40(m,4H),8.18(d,1H,J=9.3Hz),8.08(d,1H,J=9.3Hz),7.89(d,1H,J=8.6Hz),7.43(dd,1H,J =8.3,2.8Hz),7.12(d,1H,J=2.8Hz);LC-MS:calculated for C₁₆H₁₂N₂O₃，280.08；found[M+H]281.0.

（2）将3g化合1及260mL48%HBr水溶液置于反应瓶中于130℃回流反应3h，用NaHCO₃调节PH至8左右,用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析 分离二氯甲烷：乙酸乙酯=10:1，得黄色固体2.35g化合物2，产率82.5%。¹H NMR(300MHz, d-DMSO)δ10.2(s,1H),8.51(d,2H,J=9.2Hz),8.37(d,2H,J=9.0Hz),8.33(d,1H,J=8.5Hz),8.16(d,1H,J =8.6Hz),7.98(d,1H,J=9.1Hz),7.39(dd,1H,J=9.1,2.7Hz),7.21(d,1H,J=2.7Hz);LC-MS:calculated for  C₁₅H₁₀N₂O₃，266.07；found[M+H]267.0.

（3）氮气保护下，将2.35g化合物2、14.6g K₂CO₃、4.8g TBDPSOCH₂CH₂Br及干燥的乙腈 80mL置于90℃回流反应16h，抽滤，滤饼用CH₂Cl₂洗涤，旋干，柱层析分离（二氯甲烷： 正己烷=1：1），得黄色固体4.1g化合物3，产率84.7%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.31-8.59(m, 4H),8.14(d,1H,J=8.4Hz),8.07(d,2H,J=8.3Hz),7.88(d,1H,J=8.5Hz),7.71-7.74(m,4H),7.35-7.45(m,7H), 7.09(d,1H,J=2.7Hz),4.25(t,2H,J=5.1Hz),4.09(t,2H,J=5.0Hz),1.08(s,9H);

（4）氮气保护下，将3g化合物3溶于300mL干燥的乙醇中，冰浴降温至0℃左右，加入无 水醋酸铜1.31g，然后分批加入10.5g NaBH₄，加毕保温反应10min,撤去冰浴自然升至室温反 应3.5h，TLC分析反应结束，向反应液中倒入50mL水，旋去乙醇，用乙酸乙酯萃取，干燥 旋干得2.4g化合物4，产率83%。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.97-8.01(m,4H),7.71-7.76(m,5H), 7.30-7.43(m,7H),7.02(d,1H,J=2.8Hz),6.80(d,2H,J=8.6Hz),4.21(t,2H,J=5.1Hz),4.07(t,2H,J=5.1Hz),3.80 (brs,2H),1.07(s,9H);LC-MS:calculated for C₃₃H₃₄N₂O₂Si，518.24；found[M+H]519.2.

（5）氮气保护下，将2.4g化合物4、3g Boc₂O、1.8g三乙胺及30mL THF于反应瓶中回流反 应16h，旋干，柱层析分离二氯甲烷：乙酸乙酯=8:1→4:1，得2.4g化合物5，产率84%。¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ8.09(d,2H,J=8.8Hz),8.03(d,1H,J=8.6Hz),8.02(d,1H,J=9.1Hz),7.79(d,1H,J=8.6 Hz),7.70-7.75(m,4H),7.51(d,2H,J=8.7Hz),7.32-7.45(m,7H),7.04(d,1H,J=2.8Hz),6.59(s,1H),4.22(t,2H, J=5.1Hz),4.07(t,2H,J=5.1Hz),1.55(s,9H),1.07(s,9H);

（6）氮气保护下，将1g化合物5溶于60mL纯化THF中，加入Bu₄NF·3H₂O（2g）的5mL THF溶液，于室温搅拌反应10～15min后，旋去溶剂，柱层析分离（CH₂Cl₂： EtOAc=8:1→4:1→2:1）得微黄色固体500mg化合物6（产率80.6%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃) δ9.55(s,1H),8.27(d,1H,J=8.5Hz),8.13(d,2H,J=8.8Hz),8.02(d,1H,J=8.7Hz),7.93(d,1H,J=8.9Hz),7.61 (d,2H,J=8.8Hz),7.35-7.42(m,2H),4.93(t,1H,J=5.5Hz),4.13(t,2H,J=4.8Hz),3.80(dd,2H,J=4.8,5.4Hz), 1.50(s,9H);

（7）氮气保护下，480mg化合物6溶于27mL纯化CH₂Cl₂中，降温至-5℃，加入840mg三 乙胺和150mg DMAP，于该温度分批加入1.1g对甲基苯磺酰氯，加完撤去冰浴自然升至室温 反应1h，原料反应完全，旋去溶剂柱层析分离（纯CH₂Cl₂→CH₂Cl₂：EtOAc=40:1→20:1）得 到淡黄色固体600mg，以乙酸乙酯和正己烷重结晶得化合物7类白色晶体590mg（产率 87.5%）。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.56(s,1H),8.23(d,1H,J=8.7Hz),8.14(d,2H,J=8.8Hz),8.03(d,1H,J =8.8Hz),7.91(d,1H,J=9.0Hz),7.82(d,2H,J=8.3Hz),7.62(d,2H,J=8.8Hz),7.46(d,2H,J=8.0Hz),7.24-7.30 (m,2H),4.42-4.45(m,2H),4.30-4.33(m,2H),2.39(s,3H),1.50(s,9H);LC-MS:calculated for  C₂₉H₃₀N₂O₆S，534.18；found[M+H]535.0.

实施例2至实施例4

（1）氩气保护下，将4-硝基肉桂醛，对甲氧基苯乙胺及浓盐酸混合投入反应瓶中，三者 之间的比例按照如下表格投料，并于下列表格的温度反应，反应完全，将反应液倒入冰水中 加入氢氧化钠调PH至8，加入乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，干燥，抽滤，旋干，以正 己烷：二氯甲烷=1:1柱层析得化合物1。

（2）将化合物1及48%HBr水溶液按照下列表格的条件反应，或者将化合物1及三溴化 硼按照下列表格的条件回流反应，将反应液倒入水中，用弱碱NaHCO₃调PH至7-8，然后用 良溶剂乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干，柱层析分离二氯甲 烷：乙酸乙酯=10:1，得黄色固体2.35g化合物2。

化合物1 48%HBr 温度 反应时间 产率 化合物2 3g 20ml 100℃ 1h 82% 2.30g 3g 300ml 150℃ 12h 83% 2.40g 3g 600ml 180℃ 24h 82% 2.30g

化合物1 三溴化硼 温度 反应时间 产率 化合物2 3g 2.7g -15℃ 1h 82% 2.30g 3g 13.5g 5℃ 12h 84% 2.50g 3g 27g 25℃ 24h 82% 2.30g

（3）氮气保护下，将化合物2、K₂CO₃、ROCH₂CH₂Br及干燥的乙腈80mL按照如下表格 的反应条件置于90℃回流反应，抽滤，滤饼用良溶剂CH₂Cl₂洗涤，旋干，柱层析分离（二氯 甲烷：正己烷=1：1），得黄色固体4.1g化合物3。

化合物2 官能化组分 温度 反应时间 产率 化合物3 2.35g 2.7g TBDPSOCH2CH2Br 50℃ 1h 85% 4.20g 2.35g 2.5g TBSOCH2CH2Br 85℃ 12h 84% 4.15g 2.35g 2.2g MEMOCH2CH2Br 120℃ 24h 85% 4.20g

（4）氮气保护下，将化合物3溶于300mL干燥的乙醇中，冰浴降温至0℃左右，加入无 水醋酸铜1.31g，然后分批加入NaBH₄，加毕保温反应10min,撤去冰浴自然升至室温反应，TLC 分析反应结束，向反应液中倒入50mL水，旋去乙醇，用乙酸乙酯萃取，干燥旋干得2.4g化 合物4。

化合物3 无水醋酸 硼氢化钠 温度 反应时间 产率 化合物4

铜 3g 0.5g 3g 20℃ 1h 82% 2.30g 3g 2.5g 30g 35℃ 8h 84% 2.45g 3g 5g 60g 50℃ 16h 83% 2.4g

或者将化合物3溶于300mL干燥的乙醇中，加入二氯化锡反应，得到化合物4

化合物3 二氯化锡 温度 反应时间 产率 化合物4 3g 4.5g 60℃ 1h 82% 2.30g 3g 22.5g 100℃ 8h 84% 2.45g 3g 45g 130℃ 16h 83% 2.4g

（5）N₂或氩气保护下，将化合物4、Boc₂O、以及三乙胺按照下列表格中的反应条件在 非质子性溶剂中反应，旋去溶剂，柱层析分离二氯甲烷：乙酸乙酯=8:1→4:1，得化合物5。

（6）氮气保护下，将1g化合物5溶于60mL非质子性溶剂中，加入四丁基氟化铵，于 室温搅拌反应n后，旋去溶剂，柱层析分离（CH₂Cl₂：EtOAc=8:1→4:1→2:1）得微黄色固体化 合物6。

1)R=MOM、MEM、THP时，将化合物5溶于酸溶液如盐酸、氢溴酸或者醋酸中于20-100 度反应0.5-10h,用碱调PH至8-10，然后用良溶剂萃取，用饱和氯化钠洗涤，干燥， 抽滤，旋干，柱层析得化合物6。

化合物5 酸溶液 温度 反应时间 产率 化合物6 1g 盐酸 20℃ 30min 88% 600mg 1g 氢溴酸 60℃ 5h 89% 625mg 1g 醋酸 100℃ 10h 89% 625mg

2)R=Ac、Bz时，将化合物5加入到NH₃的醇溶液中，与下列表格中的反应条件进行反 应，旋干，柱层析得化合物6。

化合物5 溶剂 温度 产率 化合物6 1g NH₃的醇溶液 20℃ 88% 600mg 1g NH₃的醇溶液 60℃ 89% 625mg 1g NH₃的醇溶液 100℃ 89% 625mg

3)R=Bn时，将化合物5加入到醚类溶剂中溶解，加入氢化试剂，0-40度下通氢气反应， 1～10h停止反应，过滤旋干，柱层析得化合物6。其中化合物5与氢化试剂的摩尔比为 1:0.01～1，所述的氢化试剂是Pd/C(5%或者10%)、Pd/BaSO₄、Pd(OH)₂/C(5%或者10%)。

化合物5 氢化试剂 温度 反应时间 产率 化合物6 1g 5%Pd/C0.5g 0℃ 1h 88% 600mg 1g Pd/BaSO₄3g 20℃ 5h 89% 630mg 1g 5%Pd(OH)₂/C4g 40℃ 10h 89% 630mg

（7）N₂保护下，化合物6溶于正己烷中，降温至-10℃，加入三乙胺和催化剂DMAP， 于该温度分批加入对甲基苯磺酰氯，加完撤去冷浴升至室温反应，旋去溶剂柱层析分离（纯 CH₂Cl₂→CH₂Cl₂：EtOAc=40:1→20:1）得到淡黄色固体600mg，以乙酸乙酯和正己烷重结晶得化 合物7类白色晶体。