具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物及其合成方法

摘要

本发明公开了一种具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物及合成方法，其合成方法为：在有机溶剂中，在惰性气体保护下，以氧化吲哚环己二烯酮和芳基硫酚为原料，以多氢键硫脲为催化剂，在-20～25℃温度下反应，蒸去溶剂，经柱层析得到目标化合物。所得目标化合物具有杀菌活性。

说明书

技术领域

本发明属于手性多环化合物合成技术领域，尤其涉及一种具有手性螺环氧化 吲哚结构片段的多环衍生物及其合成方法。

背景技术

近年来由于越来越多具有生物功能活性多环化合物的发现，使得对具有特殊 结构的多环化合物的需求随之增加，所以合成各种各样的非天然多环化合物意义 重要，并引起了广泛的关注((a)J.I.Halliday,M.Chebib,M.D.Mcleod,Aust.J. Chem.2010,63,808.(b)J.F.Huang,C.M.Orac,S.McKay,D.B.McKay,S.C. Bergmeier,Bioorg.Med.Chem.2008,16,3816.(c)D.Barker,D.H.-S.Lin,J.E. Carland,C.P.-Y.Chu,M.Chebib,M.A.Brimble,G.P.Savage,M.D.McLeod, Bioorg.Med.Chem.2005,13,4565.)。

具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物是一类重要的化合物，主要 应用于药物和生物活性化合物((a)L.Hong and R.Wang,Adv.Synth.Catal.,2013, doi:10.1002/adsc.201200808;(b)R.Dalpozzo,G.Bartoli and G.Bencivenni,Chem. Soc.Rev.,2012,41,7247;(c)F.Zhou,Y.L.Liu and J.Zhou,Adv.Synth.Catal., 2010,352,1381;(d)Quaternary Stereocenters:Challenges and Solutions for Organic  Synthesis,J.Christoffers,A.Baro,Eds.Wiley-VCH:Weinheim,2005)。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物。

本发明的另一目的是提供一种高效的合成具有手性螺环氧化吲哚结构片段 的多环衍生物的方法。

本发明的再一目的是提供具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物的 应用。

本发明提供的具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物，其结构式为：

其中：

R₁为对卤苯基、邻卤苯基、间卤苯基、苯基、对烷基苯基、邻烷基苯基、 间烷基苯基、2-萘基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基；

R₂为甲基或苄基；

R₃为卤素、烷氧基、烷基或氢。

上述R₁优选为邻氟苯基、对氟苯基、间氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、 邻甲基苯基、间甲基苯基、苯基、2-萘基、1-萘基或2-噻吩基。

上述R₂优选为甲基或苄基。

上述R₃优选为氢、甲氧基、氯或甲基。

上述R₄优选为对氯苯基或2-奈基。

本发明还提供了上述具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物的合成 方法，包括步骤：

在有机溶剂中，在惰性气体保护下，以氧化吲哚环己二烯酮和芳基硫酚为原 料，以多氢键硫脲为催化剂，在-20～25℃温度下反应，蒸去溶剂，经柱层析得 到目标化合物

针对上述合成方法，可进行以下优选：

1）上述有机溶剂为三氯甲烷。

2）上述氧化吲哚环己二烯酮和芳基硫酚的摩尔比为1：1.1。

3）上述柱层析以硅胶为填充料，以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为淋洗剂， 并且：石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。

4）上述多氢键硫脲催化剂的结构式为或 所述的多氢键硫脲催化剂在公开号为 CN101225065、发明名称为具有多氢键双功能手性化合物及其合成方法和用途的 中国专利中已被公开。

将上述合成的目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）置于甲醇溶剂中，以NaBH₄为催化剂，经氢化得到的第一类衍生物（Ⅱ-2），其中，R₁、R₂、R₃的定义同目标化合物（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）。

将上述合成的目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）置于甲醇溶剂中，以Pd(OH)₂/C 为催化剂，经氢化得到的第二类衍生物（Ⅲ-2），其中，R₁、R₂、R₃的定义同目标化合物（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）。

将上述合成的目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）置于二氯甲烷溶剂中，以K₂CO₃为催化剂，再加入苯基硫酚反应得到的第三类衍生物（Ⅳ-1）或 （Ⅳ-2），所采用的目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）和所采用的苯 基硫酚的摩尔比为1：1.2，其中，R₁、R₂、R₃的定义同目标化合物（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）； R₄为对卤苯基、邻卤苯基、间卤苯基、苯基、对烷基苯基、邻烷基苯基、间烷 基苯基、2-萘基、1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基，R₁和R₄相同或不相同。

将上述合成的目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）置于乙醇溶剂中，加入盐酸羟 胺和Na₂CO₃反应得到的第四类衍生物（V-2），其中，R₂、R₃的定义同目标化合物（Ⅰ-1）和（Ⅰ-2）；R₄为对卤苯基、 邻卤苯基、间卤苯基、苯基、对烷基苯基、邻烷基苯基、间烷基苯基、2-萘基、 1-萘基、2-噻吩基或3-噻吩基。

对目标化合物的第一～四类衍生物及目标化合物进行杀菌活性检测，发现上 述系列具有手性螺环氧化吲哚结构片段的多环衍生物均具杀菌活性，可作为杀菌 剂的有效成分。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：

1）本发明方法合成简单，成本低，产率高，所得目标化合物对应选择性好， 产率77-95%，对应选择性过量82-95%。

2）采用本发明方法合成的一系列新型的具有手性螺环氧化吲哚结构片段的 多环衍生物具有杀菌活性，可作为杀菌剂的有效成分；

3）本发明方法采用的多氢键硫脲催化剂，在反应中表现出催化反应速度快 和催化剂用量低的优点。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。

下列实施例中采用的手性多氢键硫脲催化剂的结构式为

合成本发明所述的目标化合物的一种具体实施步骤如下：

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol芳基硫酚，搅拌18-60h后，蒸去溶剂，经硅胶 柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到目标化合物（Ⅰ-1）或（Ⅰ-2）。

实施例1～15中均采用结构式为的多氢键硫 脲催化剂。

实施例1

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol苯硫酚，搅拌18h，蒸去溶剂，产物经硅胶柱层 析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到黄色固体。

产率90%，熔点47°C，[α]²⁵_D=+86(c0.23,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.29-7.21(m,6H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.98 (d,J=7.5Hz,1H),6.58(d,J=10.2Hz,1H),6.25(d,J=10.2Hz,1H),4.22-4.15(m, 1H),3.28(s,3H),3.02-2.98(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.6, 176.1,146.3,144.3,133.3,132.3,130.1,129.0,128.1,125.3,125.0,123.0,108.9, 54.8,49.9,42.0,26.7;IR(KBr)ν3068,3017,1675,1568,1315,1128,819765,696; HRMS Calcd.计算值C₂₀H₁₇NO₂S+H⁺:336.1061,测量值:336.1053.产物的对映 选择性过量84%ee(Chiralpak AS-H,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0 mL/min,λ=230nm);t_r=9.97and13.20min.

实施例2

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol邻甲基苯硫酚，搅拌60h后，蒸去溶剂，产物 经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到淡黄色固体。

产率75%，熔点53°C;[α]²⁵_D=+105.7(c0.49,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H), 7.16-7.11(m,4H),6.96(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=9.9Hz,1H),6.23(d,J=9.9 Hz,1H),4.11(dd,J₁=4.8Hz and J₂=13.2Hz,1H),3.23(s,3H),3.10-2.90(m,2H), 2.30(s,3H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.5,175.9,146.4,144.1,141.1, 130.4,130.0,128.5,126.4,125.3,125.0,123.0,108.9,54.6,48.9,41.8,26.5,20.8;IR (KBr)ν3030,2945,1608,1473,1428,1337,1129,818,756,699;HRMS Calcd.计算 值C₂₁H₁₉NO₂S+H⁺:350.1218,测量值:350.1209.产物的对映选择性过量83%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 9.48and14.13min.

实施例3

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol对甲基苯硫酚，搅拌36h后，蒸去溶剂，产物 经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到淡黄色固体。

产率85%，熔点72°C;[α]²⁵_D=+113.4(c0.52,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.22-7.16(m,3H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),7.04 (d,J=7.8Hz,2H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.56(d,J=10.2Hz,1H),6.23(d,J= 10.2Hz,1H),4.14-4.10(m,1H),3.28(s,3H),2.99-2.95(m,2H),2.29(s,3H);¹³C  NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.5,176.0,146.2,144.1,138.2,133.7,130.0, 129.9,129.6,128.4,125.2,124.9,122.8,108.8,54.7,50.0,41.7,26.5,21.0;IR(KBr) ν3068,3013,1702,1601,1319,1120,825,778,712;HRMS Calcd.计算值 C₂₁H₁₉NO₂S+H⁺:350.1218,测量值:350.1209.产物的对映选择性过量82%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 10.81and17.16min.

实施例4

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol间甲基苯硫酚，搅拌36h后，蒸去溶剂，产物 经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率79%，熔点126°C;[α]²⁵_D=+109.7(c0.55,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.21-7.10(m,6H),6.97(d,J=7.8Hz,1H),6.56 (d,J=9.9Hz,1H),6.23(d,J=9.9Hz,1H),4.17(t,J=8.1Hz,1H),3.27(s,3H), 2.99-2.96(m,2H),2.27(s,3H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.6,176.0, 146.2,144.2,138.7,133.8,131.6,130.0,129.9,128.9,128.7,125.2,125.0,122.9, 108.8,107.1,54.7,49.5,41.8,26.6,21.1;IR(KBr)ν3072,3031,1698,1574,1332, 1173,809,747,687;HRMS Calcd.计算值C₂₁H₁₉NO₂S+H⁺:350.1219,测量值: 350.1209.产物的对映选择性过量:82%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane= 50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=10.17and14.56min.

实施例5

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol邻氟苯硫酚，搅拌60h后，蒸去溶剂，产物经 硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率60%，熔点51°C;[α]²⁵_D=+132.4(c0.54,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.27-7.21(m,3H),7.14-6.96(m,4H),6.56(d,J =9.9Hz,1H),6.24(d,J=9.9Hz,1H),4.21(t,J=9.3Hz,1H),3.25(s,3H),3.03(d, J=9.6Hz,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.3,175.7,162.3(d,J=24.6 Hz),146.3,144.2,135.8,132.4,130.6(d,J=8.0Hz),127.8,125.0,124.5(d,J=3.9 Hz),123.2,123.0,119.4,119.2,160.0(d,J=22.9Hz),108.9,54.8,49.1,41.8,26.6; IR(KBr)ν3032,3013,1701,1568,1437,1255,1214,1108,818,754,699;HRMS  Calcd.计算值C₂₀H₁₆NO₂FS+H⁺:354.0970,测量值:354.0958.产物的对映选择性 过量:88%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ= 254nm);t_r=10.54and21.55min.

实施例6

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol对氟苯硫酚，搅拌40h后，蒸去溶剂，产物经 硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率85%，熔点42°C;[α]²⁵_D=+115.5(c0.54,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.13-7.08(m,1H),7.00-6.91 (m,3H),6.57(d,J=9.9Hz,1H),6.24(d,J=9.9Hz,1H),4.09(dd,J₁=6.9Hz and  J₂=11.7Hz,1H),3.30(m,3H),3.00-2.95(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,125 MHz)δ196.3,176.1,162.8(d,J=247.6Hz),146.2,144.2,136.0(d,J=8.5Hz), 130.1,127.2(d,J=2.6Hz),125.2,125.0,116.1(d,J=21.9Hz),109.0,54.8,50.4, 41.8,26.6;IR(KBr)ν3057,3007,1687,1591,1487,1136,1074,827,765,694; HRMS Calcd.计算值C₂₀H₁₆NO₂FS+H⁺:354.0968,测量值:354.0958.产物的对映 选择性过量:88%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min, λ=254nm);t_r=9.04and12.45min.

实施例7

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol间氟苯硫酚，搅拌40h后，蒸去溶剂，产物经 硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到黄色固体。

产率80%，熔点46°C;[α]²⁵_D=+112(c0.21,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.23-7.20(m,2H),7.14-7.09(m,2H),7.00-6.92 (m,3H),6.59(d,J=9.9Hz,1H),6.26(d,J=10.2Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),3.28 (s,3H),3.03-2.99(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,125MHz)δ196.2,176.0,162.4 (d,J=248.1Hz),146.2,144.3,134.5,134.4,130.2,128.5,125.1,125.0,123.1,119.7 (d,J=21.9Hz),115.2(d,J=20.6Hz),109.0,54.7,49.7,41.9,26.7;IR(KBr)ν3046, 2981,1693,1582,1502,1227,1216,1113,830,767,685;HRMS Calcd.计算值 C₂₀H₁₆NO₂FS+H⁺:354.0966,测量值:354.0958.产物的对映选择性过量:85%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 9.82and11.53min.

实施例8

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol对氯苯硫酚，搅拌20h后，蒸去溶剂，产物经 硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率84%，熔点51°C;[α]²⁵_D=+140.3(c0.80,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.22(m,5H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J =8.7Hz,1H),6.58(d,J=9.9Hz,1H),6.25(d,J=9.9Hz,1H),4.14(dd,J₁=6.6Hz  and J₂=12.3Hz,1H),3.28(s,3H),3.00-2.96(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75 MHz)δ196.2,176.0,146.2,144.2,134.7,134.4,130.7,130.1,129.2,125.2,125.1, 123.1,109.0,54.8,50.0,41.8,26.7;IR(KBr)ν3048,2940,1617,1484,1472,1254, 1103,1054,823,751,695;HRMS Calcd.计算值C₂₀H₁₆NO₂SCl+H⁺:370.0670,测量 值:370.0670.产物的对映选择性过量:89%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane= 50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=10.78and14.50min.

实施例9

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol1-萘硫酚，搅拌18h后，蒸去溶剂，产物经硅胶 柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率85%，熔点70°C;[α]²⁵_D=+87.1(c0.77,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ8.23(d,J=8.1Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.63(d,J=6.9Hz,1H), 7.55-7.25(m,6H),7.18-7.13(m,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=9.9Hz, 1H),6.21(d,J=9.9Hz,1H),4.26(dd,J₁=4.8Hz and J₂=13.5Hz,1H),3.16(s, 3H),3.06-2.85(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.3,175.8,146.4, 144.1,134.2134.1,133.9,129.9,129.6,129.0,128.4,126.8,126.2,125.5,125.4, 125.3,125.0,122.9,109.0,54.6,49.5,41.6,26.4;IR(KBr)ν3057,3016,1698,1591, 1482,1351,1137,817,750,685;HRMS Calcd.计算值C₂₄H₁₉NO₂S+H⁺:386.1218, 测量值:386.1209.产物的对映选择性过量:93%ee(Chiralpak IC, i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=11.73and17.38 min.

实施例10

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol2-萘硫酚，搅拌18h后，蒸去溶剂，产物经硅胶 柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率85%，熔点61°C;[α]²⁵_D=+152.9(c0.77,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.79-7.72(m,4H),7.49-7.47(m,3H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.26-7.22 (m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.99(d,J=6.9Hz,1H),6.59(d,J=9.9Hz,1H),6.25(d, J=9.9Hz,1H),4.32(t,J=9.6Hz,1H)3.25(s,3H),3.04-3.01(m,2H);¹³C NMR (CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.4,176.1,146.3,144.2,133.2,132.6,130.2,130.1, 130.0,129.2,128.7,127.6,127.5,126.6,125.3,125.1,123.0,109.0,54.8,49.3,41.8, 26.6;IR(KBr)ν3054,3018,1710,1580,1472,1352,1140,823,756,691;HRMS  Calcd.计算值C₂₄H₁₉NO₂S+H⁺:386.1217,测量值:386.1209.产物的对映选择性过 量:91%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254 nm);t_r=13.66and18.92min.

实施例11

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-甲 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol2-噻硫酚，搅拌48h后，蒸去溶剂，产物经硅胶 柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到黄色固体。

产率52%，熔点53°C;[α]²⁵_D=+99(c0.18,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=4.5Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),6.99 (d,J=7.8Hz,1H),6.90-6.86(m,2H),6.56(d,J=9.9Hz,1H),6.24(d,J=9.9Hz, 1H),4.02(dd,J₁=5.7Hz and J₂=12.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.10-2.92(m,2H);¹³C  NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.4,175.9,146.1,144.3,136.1,131.1,130.1, 129.6,127.6,125.2,124.9,123.0,109.0,54.6,51.6,41.3,26.7;IR(KBr)ν3034, 3087,1614,1527,1432,1325,1134,864,826,743,690;HRMS Calcd.计算值 C₁₈H₁₅NO₂S₂+H⁺:342.0624,测量值:342.0617.产物的对映选择性过量:95%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 12.98and18.15min.

实施例12

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的5'-甲 氧基-1'-甲基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL 三氯甲烷，然后在-20℃下，加入0.22mmol2-萘硫酚，搅拌24h后，蒸去溶剂， 产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率82%，熔点86°C;[α]²⁵_D=+201.9(c0.84,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.79-7.72(m,4H),7.49-7.46(m,2H),7.39-7.36(m,1H),6.97-6.88(m, 2H),6.79(s,1H),6.59(d,J=9.6Hz,1H),6.25(d,J=9.9Hz,1H),4.30(t,J=9.3 Hz,1H),3.75(s,3H),3.22(s,3H),3.01(d,J=10.2Hz,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS, 75MHz)δ196.3,175.5,155.9,146.3,137.5,133.1,132.5,130.2,129.9,129.1,128.5, 127.5,127.4,126.4,113.8,112.6,109.1,55.6,55.1,49.0,41.6,26.6;IR(KBr)ν3064, 3012,1702,1611,1452,1375,1127,1070,820,743,690;HRMS Calcd.计算值 C₂₅H₂₁NO₃S+H⁺:416.1325,测量值:416.1315.产物的对映选择性过量:84%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 17.12and25.34min.

实施例13

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的5'-氯 -1'-甲基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯 甲烷，然后在-20℃下，加入0.22mmol2-萘硫酚，搅拌15h后，蒸去溶剂，产物 经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

.产率70%，熔点98°C;[α]²⁵_D=+223.7(c0.66,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.81-7.71(m,4H),7.50-7.47(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.38-7.35(m, 1H),7.19-7.18(m,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.55(d,J=9.9Hz,1H),6.27(d,J= 9.9Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),3.21(s,3H),3.02-2.98(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃, TMS,75MHz)δ195.9,175.6,145.3,142.8,133.2,132.6,130.5,130.1,129.9,128.7, 128.3,127.6,127.4,127.0,126.6,125.5,109.8,54.9,49.0,41.6,26.7;IR(KBr)ν 3030,3014,1698,1589,1491,1472,1324,1132,1084,817,745,696;HRMSCalcd. 计算值C₂₄H₁₈NO₂SCl+Na⁺:442.0647,测量值:442.0639.产物的对映选择性过量: 84%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm); t_r =12.54and17.21min.

实施例14

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的5'-甲 基-1'-甲基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三 氯甲烷，然后在-20℃下，加入0.22mmol2-萘硫酚，搅拌24h后，蒸去溶剂，产 物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

白色固体，产率72%，熔点72°C;[α]²⁵_D=+191.6(c0.43,CHCl₃);¹H NMR (CDCl₃,TMS,300MHz)δ7.79-7.71(m,4H),7.48-7.47(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz, 1H),7.26-7.23(m,1H),6.99(s,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.58(d,J=9.9Hz, 1H),6.24(d,J=9.9Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),3.24(s,3H),3.05-3.01(m,2H), 2.30(s,3H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.6,176.0,146.6,141.8,133.2, 132.6,130.3,130.0,129.1,128.5,127.5,127.4,126.5,125.8,125.1,108.7,54.9,49.1, 41.7,26.6,21.0;IR(KBr)ν3043,1702,1596,1483,1459,1231,1145,821,752, 689；HRMS Calcd.计算值C₂₅H₂₁NO₂S+H⁺:400.1373,测量值:400.1366.产物的 对映选择性过量:82%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flowrate1.0 mL/min,λ=254nm);t_r =14.25and21.62min.

实施例15

的制备

在25mL反应管中加入0.02mmol的多氢键硫脲催化剂与0.2mmol的1'-苄 基螺环[[2,5]环己二烯-1,3'-吲哚]-2',4-二酮，在氮气保护下，加入1mL三氯甲烷， 然后在-20℃下，加入0.22mmol2-萘硫酚，搅拌17h后，蒸去溶剂，产物经硅胶 柱层析（石油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率82%，熔点75°C;[α]²⁵_D=+177.2(c0.89,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.79-7.72(m,4H),7.49-7.38(m,5H),7.30-7.23(m,3H),7.06(t,J=7.2 Hz,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.64(d,J=9.9Hz,1H),6.27(d,J=10.2Hz,1H), 5.15(d,J=15.9Hz,1H),4.85(d,J=15.9Hz,1H),4.36(dd,J₁=5.4Hz,J₂=12.6 Hz1H),3.16-3.07(m,2H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ196.4,176.4,146.2, 143.3,135.0,133.3,132.5,130.1,130.0,129.3,128.7,127.7,127.6,127.5,127.3, 126.5,125.3,125.1,123.0,110.1,54.8,49.3,44.3,42.1;IR(KBr)ν3074,3021,1715, 1587,1485,1457,1252,1234,814,748,685；HRMS Calcd.计算值C₃₀H₂₃NO₂S+ H⁺:462.1527,测量值:462.1522.产物的对映选择性过量:93%ee(Chiralpak IC, i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=11.16and14.19 min.

实施例16

在25mL反应杯中，加入0.2mmol的化合物3aj，5mol%的Pd(OH)₂/C，用 1mL甲醇溶解，然后在高压釜内反应24h，减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析（石 油醚/乙酸乙酯=5/1），得到白色固体。

产率92%;熔点61°C;[α]²⁵_D=+43.7(c0.35,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.79-7.69(m,4H),7.49-7.43(m,4H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.13(t,J =7.8Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),3.97(dd,J₁=6.9Hz,J₂=11.4Hz1H),3.27 (s,3H),3.01-2.97(m,2H),2.85-2.74(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.43-2.32(m,1H), 2.01-1.95(m,1H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ206.9,177.7,144.0,133.3, 132.6,130.3,129.6,129.2,128.9,128.6,127.6,127.5,126.5,124.6,122.5,108.9, 51.5,51.3,45.7,36.8,32.8,26.6;IR(KBr)ν3057,1721,1603,1583,1317,1115, 819,736,678；HRMS Calcd.计算值C₂₄H₂₁NO₂S+H⁺:388.1379,测量值:388.1366. 产物的对映选择性过量:88%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate 1.0mL/min,λ=254nm);t_r=13.93and21.18min.

实施例17

在25mL反应管中，加入0.2mmol的化合物3aj，加入1mL甲醇溶解，再加 入0.24mmol的NaBH₄，反应1h后，减压蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析（石油 醚/乙酸乙酯=2/1），得到白色固体。

产率99%，熔点78°C;[α]²⁵_D=+95.1(c0.84,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.74-7.71(m,4H),7.48-7.39(m,5H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),6.90(d,J =7.2Hz,1H),6.05(d,J=9.9Hz,1H),5.37(d,J=9.9Hz,1H),4.49(s,1H),3.93(d, J=12.6Hz,1H),3.17(s,3H),2.58-2.53(m,1H),2.16(q,J=13.2Hz,1H),1.93(s, 1H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ177.9,143.5,134.4,133.1,132.2,131.4, 130.6,129.9,128.9,128.8,128.3,127.4,127.2,126.3,126.1,125.9,125.3,122.6, 108.2,66.2,54.3,48.8,36.3,26.3;IR(KBr)ν3407,3052,2930,1695,1609,1491, 1469,1351,1132,816,747,695;HRMS Calcd.计算值C₂₄H₂₁NO₂S+Na⁺:410.1192, 测量值:410.11852.产物的对映选择性过量:88%ee(Chiralpak IC, i-propanol/hexane=10/90,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=32.63and42.00 min.

实施例18

在25mL反应管中，加入0.2mmol的化合物3aj，将10mol%的K₂CO₃用二 氯甲烷溶解后再加入反应管，再加入0.24mmol的2-萘硫酚，反应过夜后，减压 蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯5/1），得到白色固体。

产率70%，熔点79°C;[α]²⁵_D=+10(c0.27,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.76-7.64(m,6H),7.46-7.27(m,9H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J =6.6Hz,1H),6.80(t,J=7.2Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.89(m,1H),3.61-3.44(m, 2H),3.32(s,3H),2.97-2.92(m,1H),2.67-2.61(m,1H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75 MHz)δ206.3,175.5,144.0,133.1,132.7,132.5,130.3,130.0,129.3,129.1,128.8, 128.5,127.6,126.6,126.4,122.1,108.2,54.8,51.1,50.0,44.6,42.1,26.4;IR(KBr)ν 3057,1696,1607,1484,1312,1023,857,762,662；HRMS Calcd.计算值 C₃₄H₂₇NO₂S₂+Na⁺:568.1370,测量值:568.1375.产物的对映选择性过量:87%ee (Chiralpak IC,i-propanol/hexane=30/70,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r= 22.00and38.87min.

实施例19

在25mL反应管中，加入0.2mmol的化合物3aj，将10mol%的K₂CO₃用二 氯甲烷溶解后加入反应管，再加入0.24mmol的对氯苯硫酚，反应过夜后，减压 蒸去溶剂，产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯5/1），得到白色固体。

产率81%，熔点83°C;[α]²⁵_D=+10.5(c0.44,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS,300 MHz)δ7.76-7.69(m,4H),7.48-7.34(m,4H),7.26-7.24(m,1H),7.11(d,J=8.4Hz, 2H),6.96-6.91(m,4H),4.02(dd,J₁=5.1Hz and J₂=12.6Hz,1H),3.85(t,J=5.1 Hz,1H),3.57(dd,J₁=4.2Hz and J₂=15.6Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.28(s,3H), 2.88(dd,J₁=4.5Hz and J₂=15.9Hz,1H),2.63(dd,J₁=5.1Hz and J₂=15.9Hz, 1H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ205.9,175.3,143.9,134.8,134.3,133.4, 132.8,132.6,131.7,130.0,129.2,129.0,128.9,128.5,127.6,127.5,126.7,126.5, 122.2,108.2,54.8,51.1,50.5,44.3,42.1,26.4;IR(KBr)ν3046,1711,1618,1482, 1347,1123,827,745,697；HRMS Calcd.计算值C₃₀H₂₄NO₂S₂Cl+Na⁺:552.0842, 测量值:552.0829.产物的对映选择性过量:86%ee(Chiralpak IC, i-propanol/hexane=30/70,flow rate1.0mL/min,λ=254nm);t_r=17.50and25.10 min.

实施例20

在25mL反应管中，加入0.2mmol的化合物3ah，将10mol%的K₂CO₃用二 氯甲烷溶解后加入反应管，再加入0.24mmol的2-萘硫酚，反应过夜后，减压蒸 去溶剂，产物经硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯5/1），得到白色固体。

产率85%，熔点81°C;[α]²⁵_D=+11.2(c0.37,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.77-7.75(m,1H),7.65-7.62(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.32-7.26(m, 2H),7.20-7.14(m,5H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),6.79-6.75(m,1H),4.08-4.04(m, 1H),3.74(m,1H),3.59-3.40(m,2H),3.34(s,3H),2.95-2.90(m,1H),2.60-2.54(m, 1H);¹³C NMR(CDCl₃,TMS,75MHz)δ206.1,134.8,133.2,132.6,130.3,129.4, 128.6,127.6,126.6,126.4,122.1,108.3,51.5,50.0,44.5,42.1,26.5,14.2;IR(KBr)ν 3061,2935,1715,1514,1472,1341,1126,817,750,691；产物的对映选择性过量: -86%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=30/70,flow rate1.0mL/min,λ=254 nm);t_r=19.78and32.49min.

实施例21

在25mL反应管中，将0.2mmol的化合物3aj用1mL乙醇溶解后加入反应管， 再加入0.24mmol的盐酸羟胺和0.24mmol碳酸钠，反应回流0.5h后，减压蒸去 溶剂，产物经甲醇和二氯甲烷重结晶后，得到白色固体。

产率37%，熔点193°C;[α]²⁵_D=+103.1(c0.37,CHCl₃);¹H NMR(CDCl₃,TMS, 300MHz)δ7.78-7.72(m,4H),7.45-7.42(m,4H),7.18-7.10(m,2H),6.97-6.94(m, 1H),6.41(d,J=9.6Hz,1H),5.92(d,J=9.Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.68-3.62 (m,1H),3.24(s,3H),2.79(t,J=16.5Hz,1H);¹³C NMR(DMSO-d₆,TMS,75MHz) δ176.4,151.6,144.0,133.1,131.9,131.7,130.7,130.0,129.3,129.0,128.6,127.6, 127.5,127.3,126.8,126.4,126.1,124.7,122.6,109.0,54.1,48.2,27.1,26.4;IR(KBr) ν3407,3034,2935,1701,1684,1611,1482,1452,1341,1129,813,742,685;产物 的对映选择性过量:85%ee(Chiralpak IC,i-propanol/hexane=50/50,flow rate1.0 mL/min,λ=254nm);t_r=17.50and25.10min.

实施例1-21所得化合物的产率和对应选择性过量见表1所示。

表1实施例所得化合物的产率和对映体过量

实施例22

杀菌活性检测

药液浓度50ppm，用5mm打空器取所制的琼脂片，分挑入各培养皿，设空 白对照，将其在恒温培养箱27℃培养48-72小时，检查菌斑直径，抑制率=(对照 菌斑直径－样品菌斑直径)/对照菌斑直径×100%，同时做一重复。测定结果见表 2。

助溶剂：二甲基甲酞胺；乳化剂：吐温-80；配制溶液：无菌水。其中，二 甲基甲酞胺/H₂O=1/1000；乳化剂/H₂O=5/1000(重量百分比)。

表2本发明化合物的抑菌率